第一三共启动SIPRα单抗联合Enhertu的I期临床，看全球竞争格局

2023-03-15

临床1期免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物

近日，据clinicaltrial.gov官网显示，第一三共和阿斯利康登记了DS-1103a DS-1103a联合Enhertu治疗实体瘤的I期临床。主要终点为剂量递增的DLT数量和剂量扩展阶段下治疗相关的AE和SAE数量，及ORR。目前，以PD-1和CTLA4为主的T细胞免疫疗法已取得巨大成功，但仍有部分人群对此类T细胞疗法无反应，而巨噬细胞是体内最丰富的先天免疫细胞，在消除肿瘤细胞和传染性微生物方面发挥着重要作用。SIRPα是一种跨膜糖蛋白，表达于所有骨髓细胞，包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，尤其在巨噬细胞上富集，其配体是CD47，CD47 是一种免疫球蛋白，在许多类型的癌细胞表面过度表达，CD47与SIRPα结合，促使癌细胞能够从巨噬细胞介导的吞噬作用中逃逸。[1]目前可通过吞噬作用、抗原呈递和细胞凋亡三种机制来阻断CD47-SIPRα的通路。[2]目前全球SIRPα靶向药多以单抗为主，还有小分子和融合蛋白等。其中进展最快的是ALX，Evorpacept针对实体瘤和血液瘤而开发。Evorpacept分子量为典型抗体的二分之一，结合了高亲和力的SIRPα变体1域1（V1D1）和失活的人lgG1-Fc，其中Fc不提供促进吞噬细胞的信号，同时仍保持类似抗体的药代动力学半衰期。Evorpacept（CV1）是从突变体库中选出的，包括9个突变（V6I, A271, I31F, E47V, K53R, E54S, H56P, L66T, V92I），与野生型SIRPα相比，其亲和力增加了5万倍。目前进展较快的是与K药和化疗联用治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。治疗HNSCC的疗效如下（ASPEN-01）：最新公布的联合Azacitidine和Venetoclax治疗AML的I期剂量递增试验中，ORR为54%。耐受性良好，未达最大耐受剂量，最大给药剂量为60mg/kg Q4W。Evorpacept（10或15mg/kg，QW）联合TRP治疗二线HER2阳性GC的ORR为72.2%。TT1-621和TT1-622分别由野生型SIRPα变体2结构域1（V2D1）与IgG1和IgG4人IgG-Fc融合构建。TTI-622在18mg/kg时耐受性良好，治疗R/R淋巴瘤的ORR为33%。DS-1103a DS-1103a联合DS-8201 DS-8201的试验中，根据其发表的一项体外研究显示，当联用时，与T-DXd单药治疗（ADCP 9.267%±1.249%）相比，DS-1103a DS-1103a明显增强了ADCP（40.860%±8.319%）（P=0.0025）。在HER2表达的CT26.WT细胞的合成小鼠模型中，T-DXd与MACK-8260a(抗小鼠 SIRPα 抗体)的组合与单药治疗相比，延长了动物的总生存期。在治疗开始后的第35天，联合治疗组、T-DXd组和MACK-8260a单药组分别有7/15、13/15和15/15的小鼠达到人道终点，而曲妥珠单抗无此联用效果。石药集团的JMT601于2022年1月获得FDA授予的快速通道资格，JMT601是全球首个已进入临床研发阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性SIRPα融合蛋白，可有效结合淋巴瘤细胞表面的CD20，诱发ADCC及CDC。礼新医药的LM-101于去年8月和11月分别获得FDA和NMPA批准开展临床。此外，国内博奥信，信达生物、博锐生物均有相关管线在研。扫码查询现货细胞系往期推荐患者死亡，Mersana的HER2 ADC HER2 ADC暂停临床基因泰克 LY6G6D/CD3双抗剑指结直肠癌从新码生物ADC看国内ADC竞争格局点击下方“药研网”，关注更多精彩内容参考：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3389/fimmu.2020.00018https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s40364-022-00373-5https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/10/Suppl_2/A844

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