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药研视角JMC速览丨2025.5.01近日，中国药科大学徐晓莉、郭小可、尤启冬教授团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“吡唑类化合物的结构优化作为Hsp90调节剂以增强抗肿瘤活性”的研究论文。该研究聚焦于热休克蛋白90（Hsp90）这一重要的癌症治疗靶点，通过系统的构效关系（SAR）优化，开发出了一种新型的吡唑类化合物DDO-6691（化合物39），其作为Hsp90的共价抑制剂，能够显著增强抗肿瘤活性，并展现出良好的药物代谢动力学（ADME）特性。一分钟速览研究背景热休克蛋白90（Hsp90）是一种在真核细胞中高度保守的分子伴侣，对细胞功能和蛋白质稳态起着关键作用。在正常细胞中，Hsp90参与基因表达、细胞增殖和细胞周期调控，但在肿瘤细胞中，其过表达会导致多种癌基因蛋白的失调，进而促进肿瘤的发展。因此，靶向Hsp90的分子伴侣系统已成为一种极具潜力的癌症治疗策略。近年来，研究发现Hsp90与细胞分裂周期蛋白37（Cdc37）之间的相互作用在肿瘤发生中起着重要作用，通过破坏这一相互作用，可以特异性地抑制癌基因激酶客户蛋白的成熟，从而为癌症治疗提供了一种新的途径。重点内容本研究的核心目标是通过系统的构效关系（SAR）优化，开发出具有更强抗肿瘤活性和更好药物代谢动力学（ADME）特性的Hsp90共价抑制剂。研究人员基于前期发现的吡唑类化合物DDO-6600，对其结构进行了深入优化。通过在吡唑环的3位引入不同的取代基，研究人员发现，当引入吡啶环时，化合物的活性显著提升。最终，通过将丙烯酰胺基团替换为乙烯砜基团，研究人员成功开发出了化合物DDO-6691（化合物39），其对HCT-116细胞的IC50值仅为1.08 ± 0.23 μM，且与Cdc37基因敲除的HCT-116细胞相比，野生型细胞对DDO-6691更为敏感，表明其活性与Cdc37密切相关。在体外实验中，DDO-6691能够显著促进依赖Cdc37的激酶客户蛋白（如AKT和CDK4）的降解，而不触发Hsp90和Hsp70的上调，避免了热休克反应的发生。此外，DDO-6691在细胞膜渗透性和肝脏微粒体稳定性方面表现出良好的特性，其在模拟胃肠道液中的稳定性也得到了验证。在体内实验中，DDO-6691能够显著抑制HCT-116异种移植瘤小鼠模型中的肿瘤生长，且未观察到明显的体重下降或其他毒性反应，显示出良好的安全性和耐受性。研究总结本研究通过系统的结构优化，成功开发出了一种新型的吡唑类化合物DDO-6691，其作为一种Hsp90的共价抑制剂，能够显著增强抗肿瘤活性，并展现出良好的药物代谢动力学特性。DDO-6691通过共价修饰Hsp90的Cys598位点，破坏Hsp90与Cdc37之间的相互作用，从而抑制依赖Cdc37的激酶客户蛋白的成熟与稳定，最终实现抗肿瘤效果。在体外和体内实验中，DDO-6691均表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，为靶向Hsp90-Cdc37相互作用的癌症治疗提供了新的策略和潜在的药物候选物。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景热休克蛋白90（Hsp90）是一种在真核细胞中高度保守的分子伴侣，对细胞功能和蛋白质稳态起着关键作用。在正常细胞中，Hsp90参与基因表达、细胞增殖和细胞周期调控，但其过表达会导致多种癌基因蛋白失调，从而促进肿瘤的发展。因此，靶向Hsp90的分子伴侣系统已成为一种极具潜力的癌症治疗策略。文献提到，TAS-116于2022年获批用于治疗胃肠道间质瘤，这进一步证明了Hsp90作为癌症治疗靶点的有效性。Hsp90通过与多种辅助分子伴侣的相互作用来发挥其功能。在Hsp90的分子伴侣循环中，客户蛋白首先由Hsp70/Hsp40携带并通过Hop蛋白与Hsp90结合。随后，在Cdc37和免疫亲和素等辅助分子伴侣的作用下，客户蛋白被高效地转移到Hsp90上，同时Hsp70/Hsp40从复合物中解离。Aha1通过增加Hsp90的ATP酶活性促进其N端结构域的闭合，而p23与Hsp90二聚体的结合则稳定了其构象，促进了客户蛋白的构象成熟，并诱导Aha1从复合物中解离。最后，Hsp90二聚体中的ATP水解释放客户蛋白和p23。值得注意的是，200多个激酶的折叠和成熟依赖于Hsp90-Cdc37的相互作用，包括Akt、CDK4/6、c-Raf和EGFR等，这些激酶在肿瘤细胞中起着关键作用。这些癌基因激酶的异常活性显著增强了细胞代谢，导致癌症特征如无限增殖、畸形、细胞侵袭和免疫逃逸的出现。因此，破坏Hsp90-Cdc37的相互作用以特异性抑制癌基因激酶客户蛋白的成熟，为癌症治疗提供了另一种途径。文献还回顾了之前的研究，包括本研究团队之前鉴定的肽基Hsp90-Cdc37抑制剂Pep-1及其衍生物Pep-5，以及通过虚拟筛选鉴定的VS-8及其衍生物VS-10。此外，研究团队还发现了DDO-5936，它能够结合到Hsp90的N端并导致Hsp90-Cdc37解离。基于这些研究，团队进一步开发了具有良好的稳定性和口服生物利用度的18h。其他研究团队也取得了进展，例如Bergan的研究团队开发了KBU2046，它通过干扰Hsp90-Cdc37相互作用来抑制肿瘤细胞的运动性，而不会引起细胞毒性。此外，DCZ3112作为一种小分子抑制剂，通过靶向Hsp90-Cdc37相互作用有效抑制了HER2阳性乳腺癌细胞的增殖。SOMCL-16-171被鉴定为Hsp90α中间域的非共价别构调节剂。Celastrol被证明能够结合到Hsp90的N端并干扰Hsp90-Cdc37的蛋白-蛋白相互作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，Zhang的研究团队证明Celastrol能够共价修饰Hsp90 C端的半胱氨酸残基，从而别构调节Hsp90-Cdc37的相互作用。类似地，Withaferin A和Sulforaphane通过共价修饰Hsp90 C端的半胱氨酸残基破坏了Hsp90-Cdc37的相互作用。然而，这些天然产物修饰的氨基酸残基仍然未知。2015年，Kongensin A被发现能够共价结合到Hsp90并破坏Hsp90-Cdc37的相互作用。令人惊讶的是，LC-MS/MS证实Kongensin A的共价修饰位点是Hsp90α M端结构域的Cys420。在本研究团队之前的研究中，通过计算算法框架结合生物学分析方法，鉴定出了DDO-6600，它能够共价修饰Hsp90上的半胱氨酸残基598（图1）。机制研究表明，DDO-6600通过共价靶向Hsp90上的Cys598，别构破坏Hsp90-Cdc37的相互作用，诱导依赖Cdc37的激酶客户蛋白的降解，并促进多种肿瘤细胞的凋亡。然而，DDO-6600对肿瘤细胞的活性和药物样特性仍然不足，需要进一步的结构优化。通过深入分析结合位点的结构特征，采用基于结构的药物优化方法，探索非共价结合部分和共价弹头的优化（图2）。这种结构优化导致了化合物39（DDO-6691）的产生，它是一种强效的Hsp90共价抑制剂。如预期所示，39的抗增殖活性与Cdc37密切相关（Cdc37-KO HCT116，IC50 > 50 μM），并且在抗增殖活性方面优于先导化合物DDO-6600（HCT-116细胞，IC50 = 1.08 ± 0.23 μM）。同时，39在不触发Hsp90和Hsp70上调的情况下，促进了激酶客户蛋白的降解，避免了热休克反应的发生。39在体外和体内均表现出强大的抗增殖活性，并且具有良好的膜渗透性和肝脏微粒体稳定性。因此，39作为一种依赖于Hsp90上的半胱氨酸598的非典型Hsp90-Cdc37小分子调节剂脱颖而出。本研究丰富了针对Hsp90的共价抑制剂的多样性，并别构破坏了Hsp90-Cdc37的相互作用。图片来源：ACS02Drug Design药物设计①引入氢键来优化吡唑类化合物的结构图片来源：ACS研究人员详细描述了通过引入氢键来优化吡唑类化合物的结构，从而提高其与Hsp90的结合亲和力和抗增殖活性的过程。他们首先利用Glide共价模块分析了先导化合物DDO-6600与Hsp90 C末端结构域的共价结合模式，发现DDO-6600的“三联”结构与周围氨基酸残基存在非共价相互作用，其吡唑环的苯基部分插入到一个疏水口袋中，与Arg591和Val593形成π-烷基相互作用。此外，吡唑环3,4-二甲基取代的苯基部分面向口袋外部，与Arg591形成π-烷基和π-阳离子相互作用，而哌啶环上的酰胺基团则与Ser674和Ser673形成氢键。这些疏水和极性相互作用有助于DDO-6600进入Hsp90 C末端结合口袋，并形成有利于与Cys598共价结合的构象。基于这些发现，研究人员对DDO-6600的结构进行了双重优化策略。首先，他们通过在吡唑环的3位苯基上进行单取代，合成了化合物2−7，发现3位苯基环上取代的化合物4和6表现出更好的活性。接着，他们设计并合成了带有不同电子性质取代基的化合物8−11、12−13和14−15，以探索不同功能团对活性的影响。结果显示，带有电子供体基团（如甲氧基和氨基）的化合物14和15表现出较高的活性，而带有电子吸引基团的化合物8−11则失去了活性。这表明苯环的极化性对提高对Hsp90-Cdc37的破坏活性是有益的。图片来源：ACS为了进一步提高活性，研究人员继续分析了DDO-6600与Hsp90的相互作用，发现吡唑环3,4-二甲基取代的苯基部分面对的是一个相对温和且较浅的槽，并与Arg591相互作用。因此，他们合成了带有柔性苄基的化合物20，但其活性并未显著提高，可能是因为烷基连接链增加了柔性，使苯环偏向溶剂区域。随后，他们合成了带有萘基的化合物21，但其活性较低，可能是由于萘环的体积大且刚性结构破坏了有利的结合构象。考虑到Arg591槽的极性，研究人员合成了一系列带有杂环取代基的化合物22−26。结果显示，吡啶基取代比噻吩基和呋喃基取代更有效，其中22、25和26的活性比DDO-6600提高了10倍以上。特别是化合物22，在100 μM浓度下表现出最高的抑制率（74.42%），因此被选为后续进一步修饰的化合物。在对22的吡啶环进行进一步修饰的过程中，研究人员合成了化合物27−31，其中27和28保持了对Hsp90-Cdc37相互作用的破坏活性。最终，化合物22因其优越的抑制活性被保留用于后续的修饰。这一部分的研究结果表明，通过在吡唑环的3位引入吡啶基团，可以显著提高化合物与Hsp90的结合亲和力和抗增殖活性，为后续的结构优化提供了重要的基础。图片来源：ACS②共价弹头的优化过程首先指出，丙烯酰胺的亲电性弹头的反应性受到相邻氨基取代基的电子和立体效应的精细调控。基于这一原理，研究人员设计了一系列带有不同二取代和环状胺基团的化合物32−38，这些化合物的氨基部分具有不同的环大小。活性测试结果显示，化合物38由于其显著的立体位阻，表现出对细胞Hsp90-Cdc37更高的选择性，其抗增殖活性比DDO-6600提高了20倍，且在100 μM浓度下的抑制率与22相当。这表明氨基取代的立体位阻有利于提高对Hsp90-Cdc37的选择性。图片来源：ACS为了进一步提高活性，研究人员引入了体积较大的磺酰基团，以增强立体位阻，并将柔性脂肪族杂环替换为更刚性的苯环，从而提高膜渗透性。通过这些改变，研究人员合成了带有不同乙烯砜基团的化合物39−43。这些化合物的IC50比率均超过了10倍，其中39和43的IC50比率超过了50倍。与22相比，目标选择性显著提高，同时对野生型HCT-116细胞的抗增殖活性也有所改善。在这些化合物中，DDO-6691（化合物39）表现出最强的抗增殖活性，其IC50值为1.08 ± 0.34 μM，比先导化合物DDO-6600提高了约8倍。此外，DDO-6691的非共价形式（39b）在72小时内的IC50值大于50 μM，表明DDO-6691的细胞毒性可能与Hsp90的抑制有关。图片来源：ACS为了进一步验证DDO-6691的共价结合机制，研究人员利用热移位实验（Thermal Shift Assay）和细胞热移位实验（CETSA）等技术，证实DDO-6691能够与Hsp90共价结合，并且结合位点与DDO-6600一致，均为Hsp90的Cys598位点。通过等温滴定量热法（ITC）和表面等离子体共振（SPR）分析，研究人员还测定了DDO-6691与Hsp90的结合常数（KD），分别为3.96 μM和1.37 μM。此外，利用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS），研究人员进一步确认了DDO-6691能够共价结合到Hsp90的Cys598位点。图片来源：ACS综上所述，通过对共价弹头的优化，研究人员成功开发出了DDO-6691这一具有更强抗增殖活性和更好药物特性的Hsp90共价抑制剂。DDO-6691通过共价结合Hsp90的Cys598位点，破坏Hsp90-Cdc37的相互作用，从而抑制依赖Cdc37的激酶客户蛋白的成熟与稳定，最终实现抗肿瘤效果。这一部分的研究为开发新型Hsp90共价抑制剂提供了重要的结构基础和实验依据。03In vitro In Vivo体内外评价①DDO-6691的体外渗透性和代谢稳定性评估首先，利用平行人工膜渗透性实验（PAMPA）模拟生物膜模型，对DDO-6691和先导化合物DDO-6600的渗透性进行了比较。结果显示，DDO-6691的渗透性（Pe值为42.63 ± 1.33 × 10⁻⁶ cm/s）显著优于DDO-6600（Pe值为22.96 ± 2.40 × 10⁻⁶ cm/s），表明DDO-6691在细胞膜穿透能力上有了显著提升。随后，研究人员进一步评估了DDO-6691在模拟胃肠道液中的稳定性。通过高效液相色谱（HPLC）方法检测，发现在模拟胃液（SGF）和肠液（SIF）中，DDO-6691均能保持良好的稳定性，12小时后仍能保持较高浓度，这表明其在胃肠道环境中具有良好的耐受性，有助于药物的吸收和利用。图片来源：ACS此外，研究人员还考察了DDO-6691在人和大鼠肝微粒体中的稳定性。结果显示，DDO-6691在人肝微粒体中的终末消除半衰期（T1/2）为0.89小时，清除率（CL）为26 μL/min/mg；在大鼠肝微粒体中，T1/2为0.42小时，CL为55 μL/min/mg。这表明DDO-6691在肝微粒体中具有中等程度的稳定性，虽然在大鼠肝微粒体中的代谢速度稍快，但在人肝微粒体中的稳定性表现较好，为后续的体内药代动力学研究提供了有力支持。图片来源：ACS综上所述，DDO-6691在体外实验中展现出良好的渗透性和代谢稳定性，这些特性对于药物的有效吸收和体内分布至关重要，也为DDO-6691作为潜在的抗肿瘤药物的进一步开发提供了重要的基础。②药代动力学特性在静脉注射（1 mg/kg）后，DDO-6691在大鼠体内的终末消除半衰期（T1/2）为0.84 ± 0.13小时，表明药物在体内的清除速度相对较快。在腹腔注射（5 mg/kg）后，DDO-6691的T1/2为1.37 ± 0.21小时，显示出比静脉注射稍长的半衰期，同时生物利用度达到了92.46%，这表明DDO-6691在腹腔注射后能够较好地被吸收进入血液循环。在口服给药（10 mg/kg）后，DDO-6691的T1/2为2.02 ± 0.24小时，进一步延长了药物在体内的作用时间，其生物利用度为67.19%，虽然略低于腹腔注射，但仍显示出较好的口服吸收特性。这些结果表明，DDO-6691在大鼠体内具有可接受的药代动力学特性，包括适中的半衰期和较高的生物利用度，这为其作为潜在的抗肿瘤药物的进一步开发提供了有力的支持。图片来源：ACS③验证DDO-6691与Hsp90的共价结合机制首先，他们利用热移位实验（Thermal Shift Assay）检测DDO-6691与Hsp90C（Hsp90的C末端结构域）的结合情况。结果显示，DDO-6691与Hsp90C孵育后产生了双相熔解曲线，这是共价结合的典型特征，而非共价相互作用则不会产生这种曲线。进一步地，研究人员构建了Hsp90C（C598A）突变体，并在相同的热移位实验条件下进行测试。结果表明，与野生型Hsp90C不同，Hsp90C（C598A）突变体与DDO-6691孵育后没有出现双相曲线，这证实了DDO-6691与Hsp90的Cys598位点发生共价结合。为了更精确地测定DDO-6691与Hsp90的结合亲和力，研究人员采用了等温滴定量热法（ITC）和表面等离子共振（SPR）技术。通过这些实验，他们得到了DDO-6691与Hsp90结合的解离常数（KD）分别为3.96 μM和1.37 μM，这表明DDO-6691与Hsp90具有较强的结合能力。此外，研究人员还利用细胞热移位实验（CETSA）评估了DDO-6691对细胞中Hsp90热稳定性的效应。实验结果显示，DDO-6691处理后的HCT-116细胞中，Hsp90的热稳定性显著增强，其降解阈值从空白组的49−51°C提高到53−55°C，而DDO-6691的非共价形式（39b）对Hsp90的热稳定性没有显著影响。这进一步证实了DDO-6691通过共价结合进入细胞并作用于Hsp90。最后，研究人员通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，对DDO-6691与Hsp90的结合位点进行了鉴定。他们将重组全长Hsp90α蛋白与DDO-6691在4°C下孵育12小时后进行消化处理，并通过LC-MS/MS分析。结果明确显示，DDO-6691修饰的肽段包含Hsp90α的592−598位氨基酸残基，这直接证实了DDO-6691与Hsp90的Cys598位点发生共价结合。综上所述，通过一系列的实验验证，研究人员确认DDO-6691能够与Hsp90的Cys598位点发生共价结合，这种结合方式是DDO-6691发挥抗肿瘤活性的关键机制。图片来源：ACS④DDO-6691对Hsp90下游激酶客户蛋白的影响以及其对Hsp90-Cdc37相互作用的破坏作用首先，研究人员通过在HCT-116细胞中检测DDO-6691对Hsp90下游客户蛋白（如AKT和CDK4）的影响，发现DDO-6691能够显著促进这些蛋白的降解，并且这种降解作用呈浓度依赖性。重要的是，DDO-6691在降解这些蛋白的过程中，并没有引起Hsp90水平的升高，这表明DDO-6691的作用机制不涉及热休克反应的激活。接着，研究人员利用共免疫沉淀（Co-IP）实验进一步验证了DDO-6691对Hsp90与下游客户蛋白相互作用的影响。实验结果显示，DDO-6691能够剂量依赖性地干扰Hsp90与AKT和CDK4的相互作用。此外，研究人员还构建了Hsp90（C598A）突变体，并在HCT-116细胞中进行相同的实验。结果表明，Hsp90（C598A）突变体对DDO-6691不敏感，这进一步证实了DDO-6691通过与Hsp90的Cys598位点共价结合来破坏Hsp90与客户蛋白的相互作用。最后，研究人员还评估了DDO-6691对Hsp90-Cdc37相互作用的直接影响。通过在HCT-116细胞中进行Co-IP实验，他们发现DDO-6691能够浓度依赖性地破坏Hsp90与Cdc37之间的相互作用。同样地，Hsp90（C598A）突变体的实验结果表明，DDO-6691对Hsp90-Cdc37相互作用的破坏作用依赖于Hsp90的Cys598位点。综上所述，DDO-6691通过与Hsp90的Cys598位点共价结合，破坏了Hsp90与Cdc37之间的相互作用，进而导致依赖Cdc37的激酶客户蛋白（如AKT和CDK4）的降解。这一机制为DDO-6691的抗肿瘤活性提供了分子基础，并进一步证实了其作为一种新型Hsp90共价抑制剂的潜力。图片来源：ACS⑤DDO-6691在体外和体内实验中的抗肿瘤活性和安全性在体外实验中，研究人员使用MTT实验检测了DDO-6691对多种肿瘤细胞系（包括HCT-116、HT-29、SKBR-3、MCF-7、HT-1080和CT-26）的抗增殖活性。结果显示，DDO-6691在这些细胞系中均表现出显著的抗增殖效果，且其活性显著优于先导化合物DDO-6600。特别是对HCT-116细胞，DDO-6691的IC50值仅为1.08 ± 0.23 μM。此外，DDO-6691的抑制活性还表现出时间依赖性，随着孵育时间的延长（24小时、48小时和72小时），其IC50值逐渐降低，表明其作为共价小分子调节剂的活性随时间增强。在体内实验中，研究人员建立了HCT-116裸鼠异种移植瘤模型，并通过腹腔注射不同剂量（5、10和30 mg/kg）的DDO-6691进行治疗。实验结果显示，DDO-6691能够显著抑制肿瘤的生长，且在治疗期间小鼠的体重没有显著变化，表明DDO-6691具有良好的安全性。此外，对肿瘤组织的Western blot分析显示，DDO-6691能够下调Hsp90下游客户蛋白CDK4的表达，且未引起Hsp90和Hsp70的上调，这与体外实验结果一致。在治疗结束后，研究人员还对小鼠的心、肝、脾、肺和肾进行了称重和苏木精-伊红（H&E）染色，结果表明DDO-6691对这些器官没有显著的毒性作用。图片来源：ACS综上所述，DDO-6691在体外和体内实验中均表现出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性，这为其作为潜在的抗肿瘤药物的进一步开发提供了有力的支持。图片来源：ACS总结分子伴侣在癌细胞的功能中扮演着重要角色，而特异性调节分子伴侣是实现精准癌症治疗的有前景的策略。Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用（PPI）在与癌症密切相关的激酶成熟过程中起着关键作用。与Hsp90 ATPase抑制剂相比，Hsp90-Cdc37 PPI抑制剂具有更高的特异性，可以避免像热休克反应（HSR）这样的副作用。研究人员在之前的研究中发现了DDO-6600，这是一种能够共价结合Hsp90并破坏Hsp90-Cdc37相互作用的小分子抑制剂。在此基础上，为了进一步提高活性和药物特性，他们对DDO-6600的结构进行了优化。通过在吡唑环的3位引入吡啶环取代二取代苯基，研究人员获得了衍生物22，其对Hsp90-Cdc37的选择性有所提高。在共价弹头的优化中，研究人员将丙烯酰胺基团替换为乙烯砜基团，最终得到了具有更好目标选择性和抗增殖活性的化合物DDO-6691（化合物39）。DDO-6691还具有良好的药物特性，包括膜渗透性、稳定性和药代动力学特性。此外，通过LC-MS/MS实验、阴性对照、结合实验（体外/体内）、Hsp90 C598A过表达以及体外ABPP（先导化合物DDO-6600）等综合证据，研究人员证实DDO-6691能够共价靶向Hsp90的Cys598位点，从而发挥抗肿瘤细胞增殖活性。在HCT-116裸鼠异种移植瘤模型中，DDO-6691能够有效抑制肿瘤生长，并且具有可接受的安全性。尽管如此，研究人员也指出，目前仍需要更多的实验证据来明确证实化合物的抗肿瘤活性是通过共价抑制Hsp90介导的，因为目前仍可能存在潜在的脱靶效应。对于未来的Hsp90共价抑制剂研究，他们计划利用CRISPR-Cas9基因编辑技术精确引入C598A突变，以验证化合物的靶向特异性和机制研究。总的来说，这些结果突出了通过共价靶向Hsp90来破坏Hsp90-Cdc37复合物的治疗潜力，并为基于机制的癌症治疗策略提供了新的方向。参考来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c02182声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2025年4月28日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布多项最新临床前数据，包括公司旗下一系列双抗、三抗及双抗体偶联药物（ADC）肿瘤管线。本届 AACR 年会于当地时间2025年4月25日-30日在美国芝加哥举办。信达生物制药集团肿瘤生物学与ADC药物研究副总裁何开杰博士表示：“随着国清院技术平台的拓展升级，信达生物的全球研发能力已达到新高度，进一步增强了我们在国际生物制药领域的竞争地位，也提升了我们设计和开发具有全球影响力的创新候选药物的能力。很高兴在本次AACR年会上国清院展示多项临床前研究成果，包括多个全球首创的双抗、多抗及ADC的首次亮相，这不仅展现了我们的研发实力，也进一步坚定了我们在全球范围内为患者提供突破性治疗选择的信心。我们将持续聚焦创新，探索精准靶点的优化与新机制，为难治性疾病提供突破性解决方案，确保全球更多患者能够获得前沿治疗技术带来的益处。”摘要亮点节选如下：重磅研究（Late-Breaking Research）标题： IAR037，一种新型CD40/PD-L1双特异性抗体用于治疗免疫检查点抑制剂耐药晚期实体瘤的临床前数据摘要号：LB139展示形式：壁报时间：2025年4月28日（星期一） 9：00 AM – 12：00 PM （当地时间）地点：Poster Section 52IAR037是一种新型CD40/PD-L1双特异性抗体，可同时激活CD40通路并阻断PD-1/L1相互作用，在PD-1耐药的同源小鼠模型中显示出强效抗肿瘤活性，并与PD-1/IL-2α-bias融合蛋白IBI363产生协同效应。临床前研究显示其具有肿瘤特异性免疫激活作用，系统副作用极小，并在食蟹猴中展现出良好的安全性。IAR037为免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的晚期实体瘤提供了创新治疗方案，目前IND正在推进中。标题： IBI3010，一种靶向FRα的双表位ADC，用于治疗FRα表达肿瘤的临床前特性研究摘要号：LB222展示形式：壁报时间：2025年4月28日（星期一） 2：00 PM – 5：00 PM （当地时间）地点：Poster Section 53IBI3010是一款靶向FRα的双表位ADC，payload为新型拓扑异构酶I抑制剂NT1（DAR8）。其双表位设计显著增强了肿瘤结合与内吞。体外实验显示，IBI3010较Mirvetuximab Soravtansine（IMGN853）具有更优的细胞杀伤毒性及旁观者效应。在FRα表达的CDX模型中，IBI3010展现出更优异的抗肿瘤活性，尤其在低FRα表达的模型中优势更为显著。食蟹猴GLP毒理研究显示，其最高非严重毒性剂量（HNSTD）为60mg/kg。上述数据支持IBI3010推进临床研究，评估其作为ADC疗法治疗FRα阳性实体瘤（特别是低表达亚型）的潜力。壁报会议类别：实验与分子治疗学 - 癌症生化调节剂/分化治疗策略标题：IBI3014，一种在单一分子中整合ADC杀伤作用与检查点阻断功能的TROP2×PD-L1双抗ADC，在临床前模型中展现出良好的疗效与安全性摘要号：344展示形式：壁报时间：2025年4月27日（星期日）2:00 PM - 5:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 16IBI3014 是一款靶向TROP2和PD-L1的双特异性ADC，整合了TROP2介导的肿瘤杀伤与PD-L1免疫检查点阻断，增强了免疫原性细胞死亡（ICD）和T细胞浸润。在具有不同TROP2/PD-L1表达水平的CDX模型中，IBI3014相较于benchmark ADC展现出更优的细胞杀伤毒性，且可覆盖更广泛的肿瘤类型。在小鼠和食蟹猴体内均保持良好的稳定性，食蟹猴安全性研究显示其最高非严重毒性剂量（HNSTD）为50 mg/kg，耐受性良好。IBI3014不仅显著提高了治疗效果，同时维持了良好的安全性特征，为实体瘤治疗提供了突破性策略。会议类别：实验与分子治疗学 - 针对肿瘤微环境的治疗策略标题：Trop2×B7H4双抗ADC在妇科肿瘤治疗中展现出更好的疗效和安全性摘要号：345展示形式：壁报时间：2025年4月27日（星期日）2:00 PM - 5:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 16IBI3022 是一款靶向Trop2/B7H4的双特异性ADC，通过结合单臂Trop2抗体和低毒性NT3 linker payload来降低与Trop2相关的脱靶毒性。体外研究表明，IBI3022在过表达Trop2和B7H4的HT29细胞中表现出优于Trop2或B7H4  benchmark ADC的细胞杀伤毒性。体内研究中，IBI3022在不同表达水平的Trop2和B7H4肿瘤模型中展示了较单抗benchmark ADC更强的肿瘤抑制效果。IBI3022作为一种有潜力的用于治疗妇科肿瘤的双特异性ADC，具有更好的疗效和安全性。会议类别：实验与分子治疗学 - 针对肿瘤微环境的治疗策略标题：IBI3026，一种全球首创（First-in-Class）的抗PD-1/IL-12融合蛋白，通过解除免疫反应的抑制并强效激活肿瘤微环境中的T细胞和NK细胞，展现出成为新型肿瘤免疫疗法的潜力摘要号：3118展示形式：壁报时间：2025年4月28日（星期一）2:00 PM - 5:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 24IBI3026 是一款全球首创的靶向PD-1和IL-12受体的双特异性免疫激动剂，通过降低IL-12活性来提高安全性，同时通过PD-1阳性T细胞富集实现肿瘤靶向激活。在经预处理的人外周血单个核细胞（PBMCs）中，IBI3026展现出显著的免疫激活效应（STAT4/IFN-γ信号通路激活），并在多种肿瘤模型（EMT6、CT26、A375、BxPC-3）中实现完全肿瘤抑制。食蟹猴安全性研究显示其最高非严重毒性剂量（HNSTD）为150 mg/kg，治疗指数达63。IBI3026将PD-1阻断与局部IL-12激活相结合，为当前免疫疗法耐药性肿瘤提供了创新治疗策略。会议类别：免疫学 - T细胞衔接器标题：一种2+1形式的MUC16靶向T细胞衔接器诱导MUC16依赖性T细胞活性并表现出卓越的抗肿瘤活性摘要号：3510展示形式：壁报时间：2025年4月28日（星期一）2:00 PM - 5:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 38此次报告分子是一种2+1形式的MUC16 靶向T细胞衔接器（TCE），具有改善的肿瘤细胞结合亲和力，增强的肿瘤细胞杀伤活性以及MUC16依赖性T细胞结合和激活。临床前研究显示，相较于benchmark TCE，该分子在没有 MUC16 的情况下显示出有限的 T 细胞结合和激活，从而最大限度地减少了脱靶毒性。在xenograft模型中也显示出良好的药代动力学特征，且脱靶毒性显著降低。该分子在治疗MUC16阳性肿瘤（尤其是化疗耐药性卵巢癌）方面展现出重大潜力，与现有治疗方案联用时可产生协同效果，可能使不同MUC16表达水平的患者群体获益。会议类别：实验与分子治疗学 - 新兴癌症药物靶点标题：IBI3019，一种全球首创（First-in-Class）的EGFR/CDH17/CD16A三特异性抗体，在临床前研究中对结直肠癌（CRC）展现出强效疗效和优异的安全性特征摘要号：4249展示形式：壁报时间：2025年4月29日（星期二）9:00 AM - 12:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 17IBI3019 是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特异性抗体，用于结直肠癌治疗。该分子通过靶向肿瘤高表达的CDH17增强肿瘤特异性EGFR抑制作用，同时减少在EGFR疗法中常见的皮肤毒性。此外，IBI3019整合了高亲和力的CDH16A纳米抗体，比低岩藻糖Fc有 更优越的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。更重要的是，IBI3019不但在体内外实验都显示出比Cetuximab (EGFR单抗) 和Amivantamab（EGFR/c-Met双抗）更强的抗肿瘤效果, 而且在食蟹猴里非常耐受，其最高非严重毒性剂量（HNSTD）为150 mg/kg。这些令人鼓舞的临床前发现值得进一步展开临床研究。会议类别：免疫学 - 肿瘤微环境调控：淋巴细胞浸润的调节标题：一种PD1-IFNα融合蛋白，由减毒IFNα与临床验证的PD1单抗融合而成，可诱导PD1依赖性IFNα信号通路激活并展现出卓越的抗肿瘤活性摘要号：4881展示形式：壁报时间：2024年4月29日（星期二）9:00 AM - 12:00 PM（当地时间）地点：Poster Section 40此次报告分子是一种新型PD1/IFNα融合蛋白，该分子将减活性干扰素α（IFNα）与信迪利单抗（Sintilimab）结合，既能有效阻断PD1/PDL1信号通路，又能引发高度PD1依赖性的IFNα信号传导，从而选择性地激活PD1高表达细胞。临床前研究表明，在多种小鼠同源肿瘤模型中，该分子的抗肿瘤活性显著优于单独使用PD1单抗，且未检测到明显毒性，并展现出良好的药代动力学特征。这种双功能分子通过整合两种已验证的抗癌机制，克服了当前免疫检查点抑制剂（ICB）疗法的局限性，有望为胰腺癌、卵巢癌及微卫星稳定（MSS）结直肠癌等ICB难治性肿瘤患者提供新的治疗选择。关于信达生物- 滑动查看更多介绍 -“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有15个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®）和替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号：Innovent Biologics。声明：1.信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发.前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2025年3月7日【蛋白质对接】J. Chem. Theory Comput. | 基于 ESMFold 语言模型的蛋白质 - 肽对接2025年3月7日【深度学习】Mol. Pharmaceutics | 结合工业吸收、分布、代谢和排泄数据集的多任务深度学习模型以提高泛化2025年3月7日【机器学习】J. Phys. Chem. B | 针对EGFR T790M/L858R/C797S和T790M/L858R突变失活状态的新型第四代变构抑制剂的鉴定：结合机器学习和分子动力学方法2025年3月5日【蛋白质模拟】J. Chem. Inf. Model. | 从无序蛋白质模拟中的能量阱中解缠折叠2025年3月5日【药效团】J. Med. Chem. | 基于药效团的结构简化策略发现和优化新型无辅酶 IDO1 抑制剂2025年3月4日【药物设计】J. Chem. Inf. Model. | iScore：一种基于机器学习的从头药物设计评分函数 具体信息，请滑动下方文字 1.【蛋白质对接】 设计肽疗法需要精确的肽对接，这仍然是一个挑战。我们评估了最初设计用于蛋白质结构预测的ESMFold语言模型在蛋白质-肽对接中的有效性。探讨了各种对接策略，包括聚甘氨酸连接器和采样增强修饰。在排名最高的结果中，可接受质量模型的数量与传统方法相当，通常低于Alphafold - multitimer或Alphafold 3，尽管ESMFold在某些情况下超过了它。结果质量和计算效率的结合强调了ESMFold作为高通量肽设计共识方法组成部分的潜在价值。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jctc.4c01585 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jctc.4c01585 2.【深度学习】 化合物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）谱的优化对药物发现过程至关重要。因此，ADME的机器学习（ML）模型被广泛用于优先设计和合成化合物。ADME的ML模型的有效性取决于药物发现团队正在探索的与新兴化学空间相关的各种化合物的高质量实验数据的可用性。为此，将来自Genentech和Roche的ADME数据集结合起来，评估扩展化学空间对ML模型性能的影响，这是此类大规模历史ADME数据集的首次实验。合并后的ADME数据集由分布在11个分析终点的超过100万个个体测量数据组成。我们利用多任务（MT）神经网络架构，可以同时对多个端点进行建模，从而利用相互连接的ADME端点之间的信息传输。对单站点和跨站点的MT模型进行训练，并与单站点、单任务基线模型进行比较。考虑到两个位点测定方案的差异，不同位点对应终点的数据被建模为单独的任务。模型根据代表不同程度外推难度的测试集进行评估，包括基于聚类的、时间的和外部的测试集。我们发现，与单站点模型相比，跨站点的MT模型似乎提供了更大的泛化能力。对于相对“遥远”的外部和时间测试集，跨站点机器翻译模型的性能改进更为明显，表明其适用范围扩大。这里描述的数据交换练习展示了从多个来源的ADME数据中扩展学习的价值，而不需要在实验方法不同时聚合这些数据。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.4c01086 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.molpharmaceut.4c01086 3.【机器学习】 变构抑制剂（AIs）靶向治疗是表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的一个重要研究领域。目前使用正位抑制剂治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者面临着抗性和停止磷酸化等挑战。值得注意的是，已经引入了ai来克服这种抗性，并增加了与atp结合位点（正位位点）以外的口袋结合的抑制效力。最近，第四代AIs EAI045被发现可以有效和选择性地抑制各种EGFR突变，但在没有西妥昔单抗的情况下，其抗增殖作用有限。本工作的目的是通过各种筛选管道鉴定无毒、有效的小AIs，并探索其分子机制。在人工智能的发现、结构相似性搜索、高通量虚拟筛选和机器学习引导的QSAR建模中，确定了几个候选对象。此外，通过多秒（ns）和微秒（μs）的经典分子动力学（MD）模拟，验证了T790M/L858R/C797S和T790M/L858R突变与IC50较低、对接分数较高的化合物结合动力学的稳定性。分子力学广义玻尔兹曼表面积（MM/GBSA）计算表明，T790M/C797S/L858R突变的5个命中变弹性分子和T790M/L858R突变的2个命中变弹性分子具有较高的结合亲和力。MM/GBSA采用正态分析熵法进行额外筛选，进一步证实了结果。此外，通过路径依赖的配体解结合自由能技术（如Jarzynski平均自由能谱）、相对停留时间和保护伞采样模拟，证实了化合物的有效性，并将其与参考抑制剂进行了比较。然而，路径无关的炼金术方法，如流线型炼金术自由能摄动和结合自由能估计器2 （BFEE2）被用来验证结果和识别有效的化合物。这些发现为鉴定新的潜在的第四代人工智能铺平了道路，这需要进一步的实验验证。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpcb.4c07651 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpcb.4c07651 4.【蛋白质模拟】 蛋白质构象异质性在无数不同的生物过程中起着至关重要的作用。广泛的构象异质性是内在无序蛋白质和蛋白质区域（统称idr）的特别特征，它们缺乏明确的三维结构，而是在多种构型之间快速交换。一种新兴的范式认识到编码在IDR集成中的构象偏差可以在其生物学功能中发挥核心作用，因此有必要了解这些序列-集成关系。全原子模拟为我们对idr溶液行为的现代理解提供了关键的见解。然而，有效地探索与大型异质系相关的可达构象空间是具有挑战性的。特别是，在模拟中识别低采样或能量捕获的无序蛋白质区域通常依赖于基于模拟和/或分析数据的目视检查的定性评估。这些方法虽然方便，但却有掩盖低采样模拟的风险。在这项工作中，我们提出了一种在蛋白质模拟中量化每残基局部构象异质性的算法。我们的工作建立在先前工作的基础上，并比较了在限制聚合物模型中的分子模拟和在独立的全原子模拟中产生的主二面角分布之间的相似性。在这种情况下，聚合物模型可以作为实际链中广泛的构象非均质性的统计参考模型。从这些模拟中产生的概率向量的定量比较揭示了模拟中构象采样的程度，使我们能够区分蛋白质区域采样良好，采样不良或折叠的情况。为了证明这种方法的有效性，我们将算法应用于几个玩具、合成和生物系统。准确评估idr模拟中的局部构象采样将有助于更好地量化新的增强采样方法，确保力场比较是等效的，并为模拟得出的结论是稳健的提供信心。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c02005 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c02005 5.【药效团】 吲哚胺2,3-双加氧酶-1 （IDO1）在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。然而，传统的IDO1抑制剂临床疗效有限，阻碍了其进一步发展。最近，apo-IDO1抑制剂取代血红素靶向IDO1已被发现，其解离速度慢，令人想起不可逆抑制剂。这一特点表明持续的目标接触，提供药效学优势。因此，开发载脂蛋白ido1抑制剂是ido1相关研究领域的一个有前景的策略。在这里，我们通过基于结构的虚拟筛选来鉴定噻吩嘧啶衍生物XW-001，然后通过迭代优化过程来开发XW-032。通过药物团引导的结构简化方法，XW-032对载脂蛋白ido1表现出显著的体外抑制活性（IC50 = 21±5 nM）。值得注意的是，XW-032 （TGI = 63%）在CT26同基因小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤功效，突出了载脂蛋白ido1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的益处。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00034 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00034 6.【药物设计】 在寻求加速新药物发现的过程中，开发高效准确的评分功能是一项基本挑战。本研究引入了一种新的基于机器学习（ML）的评分函数iScore，旨在以惊人的速度和精度预测蛋白质-配体复合物的结合亲和力。独特的是，iScore绕过了传统上对蛋白质-配体相互作用的明确知识和原子接触的全图的依赖，而是利用一组配体和结合口袋描述符来直接评估结合亲和力。这种方法可以跳过低效和缓慢的构象采样阶段，从而能够快速筛选超大分子文库，这是考虑到化学空间几乎无限维度的关键进步。iScore使用PDBbind 2020精细化集、CASF 2016、CSAR NRC-HiQ Set1/2、ddu - e和目标捕捞数据集进行严格训练和验证，采用三种不同的ML方法：深度神经网络（iScore- dnn）、随机森林（iScore- rf）和极端梯度增强（iScore- xgb）。随后开发了一个混合模型，iScore-Hybrid，以结合这些个体基础学习者的优势。交叉验证表明，混合模型的Pearson相关系数(R)为0.78，均方根误差（RMSE）为1.23，优于单个基础学习器，并建立了评分能力（R = 0.814, RMSE = 1.34）、排名能力（ρ = 0.705）和筛选能力（前10%成功率= 73.7%）的新基准。此外，iScore-Hybrid在目标捕捞基准研究中表现出色。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c02192 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c02192 上下滚动查看更多 药企动态2025年3月8日【百时美施贵宝】延长肝癌患者生命！百时美施贵宝一线免疫组合疗法获欧盟批准2025年3月7日【阿斯利康】首个！阿斯利康胃癌围手术期PD-L1联合疗法优于标准治疗2025年3月7日【圣因生物】圣因生物宣布靶向C3 siRNA药物SGB-9768启动Ⅱ期临床试验2025年3月6日【乐普生物】再次递交！乐普生物EGFR ADC新药上市申请已获受理2025年3月6日【基石药业】基石药业在澳大利亚递交CS5001（ROR1 ADC）联合标准治疗一线DLBCL临床试验申请2025年3月5日【安进】每月1针！安进AMG 133启动减重III期临床各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【百时美施贵宝】 百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）今日宣布，欧盟委员会（EC）已批准其重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）联用，一线治疗不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者。 链接网址请戳我 2.【阿斯利康】 3月7日，阿斯利康宣布III期MATTERHORN研究结果显示，Imfinzi（度伐利尤单抗）联合标准治疗FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）化疗作为可切除的早期和局部晚期（II期、III期、IVA期）的胃癌和胃食管交界处癌（GEJ）患者围手术期治疗方案，主要终点无事件生存期（EFS）具有统计学意义和临床意义的改善。MATTERHORN是首个证明免疫疗法联合治疗优于标准治疗的全球随机III期临床研究。 链接网址请戳我 3.【圣因生物】 2025年3月7日，专注创新RNAi药物研发的圣因生物（SanegeneBio）宣布，公司自主研发的靶向补体C3的小核酸（siRNA）药物SGB-9768注射液在中国正式启动Ⅱ期临床试验，此项研究由北京大学第一医院牵头，并在全国多个中心进行。这一重要进展标志着SGB-9768在公司发展进程中迈出了关键一步，有望为全球免疫疾病相关患者提供新的治疗选择。 链接网址请戳我 4.【乐普生物】 3月6日，乐普生物全球首创EGFR ADC新药MRG003重新递交的上市申请获得NMPA受理。维贝柯妥塔单抗（MRG003）是乐普生物研发的靶向EGFR的ADC，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成。 链接网址请戳我 5.【基石药业】 3月6日，基石药业宣布公司管线2.0重磅产品CS5001（ROR1 ADC）联合标准治疗用于一线弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ib期临床试验申请已在澳大利亚成功递交。此外，CS5001单药及联合PD-L1单抗治疗晚期实体瘤的全球多中心临床试验也在同步开展中。 链接网址请戳我 6.【安进】 3月5日，全球临床试验收录网站clinicaltrials显示，安进启动了AMG 133（Maridebart Cafraglutide，MariTide）的两项III期临床试验（MARITIME-1和MARITIME-2），标志着AMG 133进入III期开发阶段。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 22025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会 会议时间：2025年6月27-28日 会议地点：苏州 会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓