FDA拒绝了omburtamab的BLA，B7-H3靶向疗法何去何从？

2023-03-18

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物AACR会议临床结果

前言B7-H3在很多肿瘤细胞中表达水平比正常组织高，尤其由于其在肿瘤免疫逃避中的作用，B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。但到目前为止，还没有FDA批准的靶向B7-H3的治疗或药物。缺乏已知的B7-H3受体使得这种分子难以在药理学上靶向。可以预见，B7-H3受体的发现将大大加速有效的B7-H3靶向药物的开发。然而，由于其在癌症病理生物学中的重要性，已经探索了不同的抗B7-H3方法，包括单克隆抗体（mAb）、FC增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、CAR-T疗法和抗体药物偶联物（ADC）。B7-H3中目前进展最快的是单抗omburtamab的开发，然而近期FDA竟拒绝了它的BLA，那么B7-H3其它靶向疗法进展如何？本文带你认识B7-H3分子及其家族，并总结了目前靶向B7-H3的药物治疗进展。 01 并不陌生的B7家族B7-H3（也称为CD276），属于免疫检查点蛋白的B7家族，在癌细胞中表达和激活的肿瘤浸润免疫细胞中高度表达，并帮助癌细胞逃避细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的监视。B7家族蛋白是一种在活化的抗原递呈细胞上发现的整体膜蛋白，目前已经发现10余种B7蛋白分子，其中研究较多的包括B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）和B7-H2等（表1）1。越来越多的证据表明B7-H3 参与到肿瘤增殖，转移，耐药性中，导致患者预后不佳，因此B7-H3已成为抗癌治疗的有希望的治疗靶点。表1. B7家族蛋白及其结合伴侣 02 B7-H3的结构B7-H3的基本结构（2Ig形式）包含一对IgV样和IgC样免疫球蛋白结构域，跨膜区域和短的高度多样化的细胞质尾巴。人类4IgB7-H3 主要表达形式包含具有四个 Ig 样结构域的串联重复 VC 结构域（图2）2。虽然人类B7-H3有两种亚型（2IgB7-H3和4IgB7-H3），但小鼠B7-H3只有一种亚型（2IgB7-H3）。B7-H3结晶为由伙伴分子IgV结构域中的G链交换产生的不寻常二聚体，这表明免疫球蛋白折叠的动态性质和可塑性。图1. B7-H3的结构 03 B7-H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达研究表明，B7-H3在很多肿瘤细胞中表达水平比正常细胞高，比如结肠癌，乳腺癌，肝癌，肺癌等，最近也有研究表明B7-H3在前列腺癌中高表达（图2）3。图2. B7-H3在不同癌症中的表达水平 04 靶向B7-H3的治疗手段仍待开发尽管存在压倒性的证据支持B7-H3的致瘤作用，但到目前为止，还没有FDA批准的靶向B7-H3的治疗或药物。缺乏已知的B7-H3受体使得这种分子难以在药理学上靶向。可以预见，B7-H3受体的发现将大大加速有效的B7-H3靶向药物的开发。然而，由于其在癌症病理生物学中的重要性，已经探索了不同的抗B7-H3方法，包括单克隆抗体（mAb）、FC增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、CAR-T疗法和抗体药物偶联物（ADC）（图3）4。靶向表达B7-H3的肿瘤细胞的另一种方法是靶向放射免疫疗法（RIT）。这是一种有吸引力的方法，可以选择性地递送和靶向治疗性放射性核素以定位和转移性肿瘤，同时使正常组织免受辐射的影响，从而最大限度地减少毒性。图3. 靶向B7-H3的癌症免疫治疗方法几项使用单克隆抗体和人-小鼠嵌合体的研究显示出有希望的结果，此外，目前一些临床试验正在评估B7-H3靶向治疗的效果，单独或与其他检查点抑制剂结合使用（表2）。表2. B7-H3靶向治疗药物4.1 单抗4.1.1 放射性同位素单抗：131I-omburtamab131I-omburtamab是由Y-mAbs Therapeutics公司研发，omburtamab是一种靶向B7-H3的单克隆抗体，在脑室内中枢神经系统（CNS）给药前已被放射性标记。图4. Omburtamab的结构2022年5月31日，Y-Mabs公司宣布美国FDA已接受Omburtamab的生物制品许可证申请（BLA），适应症为儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤，有望成为第一个针对CNS/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者的靶向治疗。2022年10月，FDA已经发布了关于 omburtamab 用于治疗神经母细胞瘤中枢神经系统/软脑膜转移的生物制品许可证申请（BLA）的完整回复函（CRL）。根据CRL的说法，FDA无法批准目前形式的申请，因为需要额外的数据来证实产品的有效性和安全性。图5. FDA拒绝omburtamab的BLA申请4.1.2 单抗：EnoblituzumabEnoblituzumab（MGA271）是一种与癌症相关的B7-H3反应的单克隆抗体，通过针对多种肿瘤细胞类型的强效抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）显示出增强的抗肿瘤功能。2019年7月，天境生物科技与美国肿瘤免疫领域领先的创新抗体生物医药公司MacroGenics联合宣布，双方已签署一项独家合作及许可协议，开发和商业化enoblituzumab。临床II期试验中，Enoblituzumab在根治性前列腺切除术前前列腺癌患者的新辅助治疗显示有效（图6）4。图6. Enoblituzumab在前列腺癌中治疗效果4.2 ADCC：B7-H3 TriKE（GTB-5550）B7-H3 TriKE（GTB-5550）GTB-5550是由GT Biopharma公司开发，用于治疗B7H3阳性实体瘤癌症。GTB-5550 TriKE是一种三特异性分子，由结合NK细胞上的CD16受体的骆驼纳米抗体，抗B7H3抗体的单链可变片段（scFv）和人IL-15组成（图7）。图7. GTB-5550的结构4.3 CAR-T：TAA06注射液TAA06注射液是由博生吉医药科技(苏州)有限公司研发，是一款靶向B7-H3的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞注射液，2022年3月18日被FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗神经母细胞瘤。4.4 ADC药物4.4.1 MGC018沃布拉米单抗（MGC018）是一种研究性抗体-药物偶联物（ADC），由人源化B7-H3单克隆抗体（mAb）组成，通过可裂解接头偶联到前药seco-DUocarmycin hydroxy苯甲酰胺Azaindale（DUBA;从Byondis，B.V.获得许可），平均药物抗体比（DAR）为~2.7。DUBA是一种烷化剂，可以破坏分裂和非分裂细胞中的DNA，导致细胞死亡。MGC018设计用于靶向表达B7-H3的实体瘤。MGC018目前正在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），非小细胞肺癌（NSCLC），头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和黑色素瘤患者的1/2期剂量扩展研究中进行评估。4.4.1.1MGC018晚期实体瘤的1期研究（NCT03729596）4.4.1.2MGC018联合Lorigerlimab（MGD019）晚期实体瘤的1期研究（NCT05293496）4.4.1.3MGC018与雄激素受体轴靶向治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（TAMARACK）患者的比较（NCT05551117）图8. MGC018结构与活性4.4.2 DS-7300aDS-7300a，一种新型B7-H3靶向抗体药物偶联物，具有有效的DNA拓扑异构酶I抑制剂及其体外特征、药代动力学特征、安全性特征和非临床物种的体内抗肿瘤活性。DS-7300a DS-7300a特异性结合B7-H3，在体外抑制表达B7-H3的癌细胞的生长，但不抑制B7-H3阴性癌细胞的生长5。图9. DS-7300a DS-7300a的结构与活性4.4.3 Mirzotamab clezutoclax (ABBV-155)ABBV-155是艾伯维开发的一款B7-H3 ADC药物，由单克隆抗体、连接子、BCL-XL抑制剂偶联而成，拟用于治疗晚期实体瘤。一项单独使用 ABBV-155 和与紫杉烷类药物治疗成人复发和/或难治性实体瘤的临床I期研究正在进行（NCT03595059）。4.4.4 BAT8009 百奥泰开发的BAT8009由重组人源化抗B7H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。2022年4月，注射用BAT8009临床试验进入CDE临床默示许可（受理号：CXSL2200074）。4.4.5HS-20093HS-20093是一种人源化 IgG1 抗体-药物偶联物 (ADC)，可特异性结合 B7-H3，在实体瘤细胞上广泛表达的靶标。2021年9月，翰森生物治疗用生物制品1类注射液HS-20093 HS-20093获批临床（受理号：CXSL2101192），用于治疗晚期恶性实体瘤，这是许多B7－H3双抗策略目前正在临床前研究中开发。包括B7－H3靶向T细胞接合器以及与检查点阻断的结合。4.5 双特异性抗体4.5.1 obrindatamab（MGD009）MacroGenics公司开发的Obrindatamab是一种人源化CD3xB7-H3双亲和性蛋白，已在B7-H3表达的晚期肿瘤(NCT02628535) 中进行了人体测试，遗憾的是2019年因其他给药原因终止临床试验。目前完成了MGD009/MGA012联合治疗复发/难治性癌症临床I期试验（NCT03406949），耐受性良好。4.5.2 XmAb808XmAb808是一种肿瘤选择性共刺激性XmAb 2+1双特异性抗体，设计用于与广泛表达的肿瘤抗原B7-H3结合，并且仅在与肿瘤细胞结合时才选择性地与CD28 T细胞共受体（信号2）结合，这在体外研究中得到了证实。Xencor的XmAb双特异性Fc结构域可作为B7-H3和CD28结合结构域的支架，提供较长的循环半衰期、稳定性和易于制造，Xencor的Xtend™ Fc技术进一步增强了其半衰期。Xencor的Xtend™ Fc结构域增加了与受体FcRn的结合亲和力。Xencor正在进行XmAb808与pembrolizumab联合用于晚期实体瘤患者的1期研究（NCT05585034）。总结B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，属于B7蛋白家族。B7-H3在癌细胞中过表达，主要局限于在细胞膜上。B7-H3在活化T细胞上具有抑制作用并具有非免疫性功能。尽管B7-H3在正常组织中的表达较低，但有证据表明B7-H3以及患肥胖和代谢紊乱（如糖尿病）的风险。因为在其肿瘤促进功能和特殊表达方面，学术界和工业界正在开发许多抗B7-H3治疗药物。不幸的是，B7-H3研究和药物开发因缺乏对详细的作用机制和未知的受体/功能结合伴侣的了解而缓慢。探索B7-H3的受体和结合伴侣，其在细胞中的定位，以及转录和翻译后修饰对其在癌症发病机制中的功能、参与其他疾病及其功能的影响在正常生理学中需要进一步研究，以扩大人们对B7-H3的理解并开发有效的治疗方法。References1.Ayechew Adera Getu, Abiye Tigabu, Ming Zhou, Jianrong Lu, Øystein Fodstad and Ming Tan, New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development, Molecular Cancer (2023) 22:43.2.Filippos Kontos, Theodoros Michelakos, Tomohiro Kurokawa, Ananthan Sadagopan, Joseph H. Schwab, Cristina R. Ferrone, Soldano Ferrone, B7-H3: An Attractive Target for Antibody-based Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2021 March 01; 27(5): 1227–1235.3.Ayechew Adera Getu, Abiye Tigabu, Ming Zhou, Jianrong Lu, Øystein Fodstad, Ming Tan, New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development, Mol Cancer. 2023 Mar 2;22(1):434.Tang X, Zhao S, Zhang Y, Wang Y, Zhang Z, Yang M, et al. B7–H3 as a novel CAR-T therapeutic target for glioblastoma. Mol Ther-Oncol. 2019;14:279–875.Eugene Shenderov et al. Targeting B7-H3 in prostate cancer: Phase 2 trial in localized prostate cancer using the anti-B7-H3 antibody enoblituzumab, with biomarker correlatives. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5015).6.Michiko Yamato, Jun Hasegawa, Takanori Maejima, Chiharu Hattori, Kazuyoshi Kumagai, Akiko Watanabe, Yumi Nishiya, Tomoko Shibutani, Tetsuo Aida, Ichiro Hayakawa, Takashi Nakada, Yuki Abe, and Toshinori Agatsuma, DS-7300a, a DNA Topoisomerase I Inhibitor, DXd-Based Antibody–Drug Conjugate Targeting B7-H3, Exerts Potent Antitumor Activities in Preclinical Models, Mol Cancer Ther 2022;21:635–46

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