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FDA 2023年上半年批准的多肽药物
2023-07-15
·
药智网
2023年上半年已经过去,FDA的CDER(药物评价与研究中心)在过去的六个月内一共监管批准了26款NME(新分子实体)药物。值得注意的是,获批的这26款药物中包括4个多肽拟肽类药物,占据了15%的比例。而在过去的2022年里,FDA一共只批准了3款多肽药物:
Tirzepatide
,
Lutetium 177Lu Vipivotide Tetraxetan
和
Terlipressin
。其中
terlipressin
之前已经作为
Glypressin
®在美国以外上市。也有文献将2022年获批的
Gadopiclenol
归类于多肽类药物,但这种划分并不严谨。
Gadopiclenol
分子中只有酰胺键,但却并不是由两个氨基酸缩合构成的,因此不应被视为多肽分子。01FDA 2023年上半年批准的多肽拟肽药物2023年上半年FDA批准的四款多肽拟肽药物是:
Trofinetide
、
Rezafungin
、
flotufolastat F 18
、
nirmatrelvir
/
ritonavir
。1.
Trofinetide
化学结构
Trofinetide
是
glypromate
的新型合成类似物,也称为
甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸(GPE)
。
GPE
是大脑中天然存在的蛋白质和
胰岛素样生长因子1(IGF-1)
的N末端三肽。而
trofinetide
相对于GPE的脯氨酸Cα上多出了一个甲基。
雷特综合征
Trofinetide(DaybueTM)由
Acadia
开发,是2023年3月10日被FDA批准用于治疗
Rett综合征
(
雷特综合征
)的多肽药物,它也因此成为了历史上第一款被FDA批准的
雷特综合征
药物。
雷特综合征
是一种罕见病,伴有一系列认知、运动和自主神经症状。它是一种复杂、罕见的
神经发育障碍
,通常由
MECP2
基因的基因突变引起。其特征是婴儿在6至18个月大之前有一段正常发育期,随后出现显著的发育倒退,伴有获得性的沟通技巧和双手使用功能的丧失。
雷特综合症
的症状还可能包括出现手部刻板,例如拧手和拍手,以及步态异常。在美国,
雷特综合症
影响了6000至9000名患者,其中已确诊患者为4500名左右。
Trofinetide
的获批对于人类与
雷特综合征
抗争的历史来说,无疑是具有里程碑意义的事件。
Trofinetide
作用机理大多数
Rett综合征
病例与编码甲基CpG结合
蛋白2(MECP2)
的基因发生功能丧失突变有关。
MECP2
是一种DNA结合蛋白,在基因表达的表观遗传调控中发挥作用。这些突变会导致突触大脑皮层的突触不成熟、导致神经元发育异常的大脑胆固醇异常代谢,以及神经元信号异常。
Rett综合征
在女孩中比男孩更常见。
Trofinetide
在
雷特综合征
中的确切作用机制尚未完全阐明。在小鼠研究中,GPE多肽改善了运动和心肺功能,增加了脑重量,并延长了
MECP2
缺陷小鼠的寿命。作为GPE的合成类似物,
trofinetide
在缺氧损伤大鼠模型中,以剂量依赖性方式类似地减弱细胞凋亡并减少梗塞面积。
Trofinetide
发挥多方面的作用来减少
炎症
、兴奋性毒性诱导的组织损伤和细胞凋亡,从而保护神经元及其周围的基础组织。2.
Rezafungin
新的棘白菌素多肽药物2023年3月22日,FDA批准了
Cidara
和
Melinta
的
Rezzayo
™(
注射用rezafungin
)用于治疗18岁或以上患者的
念珠菌血症
和
侵袭性念珠菌病
。
Rezafungin
是新一代广谱长效的
棘白菌素(echinocandin)
。
Rezafungin
对念珠菌属、曲霉属和肺孢子菌显示出有效的抗真菌活性。
Rezafungin
也成为十多年来首个获得FDA批准的
新棘白菌素(echinocandin)
。与
卡泊芬净(caspofungin)
和
米卡芬净(micafungin)
等其他棘白菌素类药物不同,
rezafungin
具有长效药代动力学和高稳定性的特征,使其可以长时间间隔给药,并保持高血浆暴露。
Rezafungin
的半衰期超过130小时,可以每周给药一次而无需每天给药。
念珠菌血症
和
侵袭性念珠菌病念珠菌血症
和
侵袭性念珠菌病
是罕见、严重且危及生命的
感染
。根据美国国家疾病控制与预防中心的数据,美国平均新
感染
率约为每10万人中有9人
感染
,每年约有2万5千例。这些感染易发生在已经患有其他疾病的患者身上,并且可导致高发病率和死亡率。有
侵袭性真菌感染
风险的患者包括重症患者、免疫抑制患者、手术后患者和使用中心静脉导管的患者。在这个已经很脆弱的患者群体中,念珠菌的侵入性感染通常会导致严重的疾病和死亡。患有这些
侵袭性感染
的患者可能会在其基础疾病之上患上一系列合并症,包括
发烧
和
感染性休克
。
念珠菌血症
和
侵袭性念珠菌病
诊断后估计需要额外住院3至13天。此外,这些
感染
患者的死亡率超过40%。
棘白菌素(Echinocandins)
被作为
念珠菌血症
和
侵袭性念珠菌病
的实践指南中的一线抗真菌剂,因为它们具有公认的疗效和安全性以及强大的杀真菌活性。又一款环肽Rezafugin是在开发一种口服给药的
棘白菌素
的过程中被发现的。它的突出结构特征在于其化学修饰,主要是在环状六肽环上添加胆碱部分,这显著提高了分子稳定性和生物学特性。相对于其他
棘白菌素
,
rezafungin
降低的新陈代谢和降解增强的了它的稳定性并延长了药物的半衰期。这使得每周一次静脉内给药成为了可能。这样的给药方案可以产生前负荷暴露,使
rezafungin
的潜在治疗益处最大化。这些益处包括改进的杀灭性和更大的组织分布。
Rezafungin
作用机制
Rezafungin
是一种棘白菌素类抗真菌药物。它抑制真菌细胞壁中的1,3-β-D-葡聚糖合酶复合物,后者负责形成1,3-β-D-葡聚糖。由于1,3-β-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分,
rezafungin
可破坏包括念珠菌属在内的真菌物种的细胞壁,并作为浓度依赖性体外杀真菌剂发挥作用。哺乳动物细胞不表达β-1-3-葡聚糖合酶,因此,
rezafungin
的作用是针对真菌的(杀真菌剂)。3.Posluma(flotufolastat F 18)
Posluma
是一种18F标记的配体,也是一种成像剂,用于在PET(正电子发射断层扫描)检测和定位
前列腺癌
。
Posluma
含有一种成像剂(18F),其活性成分是结合非放射性镓的flotufolastat F 18 gallium。Flotufolastat
F-18
与细胞(包括
前列腺癌
细胞)上表达的前列腺特异性膜抗原(PSMA)(IC50=4.4 nM)结合。在需要局部治疗的
复发性前列腺癌
患者中,使用18F标记的配体进行正电子发射断层扫描(PET),可提供准确的诊断成像。Flotufolastat中的18F基团是一种β+发射放射性核素,可以使用正电子发射断层扫描(PET)进行检测。由于
前列腺癌
细胞过表达
PSMA
,并且flotufolastat
F-18
被细胞内化,因此这种放射性试剂可用于
前列腺癌
患者的诊断成像。
Posluma
于2023年5月25日,得到FDA监管批准,用于疑似转移的
前列腺癌
男性的PSMA阳性病变的PET。它是第一个获得FDA批准的采用专有放射性杂交技术开发的PSMA靶向成像剂。负责与
PSMA
结合的部分中,拟肽承担了重要角色。Flotufolastat F 18分子中的拟肽结构,包含Glu,γ-Glu,Orn,1,4-丁二酸,Lys,Dap(Diaminopripionic acid)等氨基酸结构。4.
Paxlovid
(
nirmatrelvir,ritonavir
)虽然
Paxlovid
早在2021年12月a就已经获得FDA批准,用于中度至重度成人及儿童
SARS-CoV-2病毒感染
,但其全面获得FDA批准,则是2023年5月25日的事情,它与
Posluma
在同一天得到了FDA的批准。
Paxlovid
中的两个活性物质
nirmatrelvir
和
ritonavir
都是拟肽类物质。Nirmatrelvir以蛋白酶抑制剂的身份阻断病毒繁殖所需的蛋白酶活性。它是3C样蛋白酶(3C-like protease,
3CLPRO
,亦称Mpro)的抑制剂,后者在SARS-CoV-2病毒的复制过程中起到关键作用。
Paxlovid
中的第二种拟肽活性物质
ritonavir
被用作
nirmatrelvir
的药代动力学增强剂,通过抑制
CYP3A4
对于
nirmatrelvir
的降解作用,提升后者的半衰期和生物利用度。两种拟肽的相得益彰,造就了Paxlovid“沧海横流,方显英雄本色”的医药史地位。022023年上半年获批多肽拟肽特征1.重要性Rezafugin对于
侵袭性念珠菌病
的治疗非常重要。后者是一种
获得性感染
,相关死亡率高。用于管理
侵袭性念珠菌感染
患者的抗真菌药物武器库非常小,仅限于三个药物家族:多烯类、唑类和棘白菌素类。美国传染病学会和欧洲临床微生物学疾病学会国际指南都支持使用
棘白菌素
作为治疗
侵袭性念珠菌感染
的一线药物。
Paxlovid
的重要性更无需赘述,在
Covid-19
肆虐全球的背景下,是这款拟肽药物,在疫苗接种的基础之上,挽救了成千上万重症患者的生命。2022年,
Paxlovid
为
辉瑞
带来了220亿美元的全球销售额。
Posluma
的批准,为整个
前列腺癌
患者的管理和治疗提供了非常重要的支持,它代表了一类基于新型放射性杂交技术的高亲和力
PSMA
靶向的放射性诊断试剂。诊断
前列腺癌
,确定其存在以及转移情况,对于建立最优化的临床管理策略至关重要,因为高达25%的
原发性前列腺癌
患者可能经历区域盆腔淋巴结转移,及时有效的检测与复发风险和相关的总生存率息息相关。
Trofinetide(DaybueTM)
的重要性同样不言而喻,它是FDA批准的首款
雷特综合征
药物。服用
Trofinetide
的受试者在几个关键领域都有所改善,包括社交沟通,精细运动技能和呼吸方面。2.创新型Rezafugin是一种创新性、一周一次的新一代
棘球白素(echinocandin)
药物。为10多年来首款新
棘白菌素(echinocandin)
抗真菌药物。与其他
棘白菌素
相比,在C5鸟氨酸位置具有胆碱部分,导致体外和体内稳定性增加。微生物学数据显示,
雷扎芬净
和其他
棘白菌素
类药物具有相似的敏感性和耐药性。
Rezafungin
具有较长的半衰期(80小时)和良好的安全性。
Flotufolastat
的创新性在于使用18F作为成像剂,使用18F放射性同位素进行放射性标记,可提高正电子发射断层扫描(PET)扫描分辨率,改善病变描绘。
Posluma
的分子结构采用放射性杂化™技术,DOTAGA复合物与非放射性镓和放射性18F共价结合于硅。这种模式的诊断试剂大大提高了
前列腺癌
的诊断准确性和及时性。
Paxlovid
的问世同样包含了很多看点。它的起效成分nirmatrelivir是一款可逆共价抑制剂,其分子结构中的活性弹头氰基,可以与受体蛋白SARS-CoV-2病毒的Mpro蛋白上的Cys145巯基之间发生共价结合,从而抑制了这个关键蛋白在宿主细胞中复制与
感染
。除此之外,另一个有效成分ritonativir起到了关键的“药代动力学增强剂“(pharmacokinetics enhancer)的作用。
Ritonavir
可以通过抑制CYP3A4酶对于
nirmatrelvir
的酶促降解,改善
nirmatrelvir
的药代动力学特性,从而保护
nirmatrelvir
充分发挥口服蛋白酶抑制剂的药理学功效。这两款多肽活性成分相得益彰,保障了
paxlovid
的抗病毒复制功能,并且实现了口服制剂的递送方式。
Paxlovid
的药物设计可谓充满艺术气息。来源 | 同写意Biotech(药智网获取授权转载)撰稿 | 杨翼责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Acadia Inc.
Cidara Therapeutics, Inc.
Melinta Subsidiary Corp.
[+1]
适应症
卡尔曼综合征
Rett综合征
神经发育障碍
[+12]
靶点
GYPE
IGF-1
MECP2
[+4]
药物
替尔泊肽
Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan
醋酸特利加压素
[+12]
标准版
¥
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