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行业洞见丨打破“不可成药”魔咒,国内
KRAS
抑制剂进展几何?
2023-05-26
·
BioBAY
突破性疗法
临床1期
ASH会议
临床2期
临床结果
近日,据
CDE
官网显示,BioBAY园内上市企业
信达生物
的
KRAS G12C
抑制剂GFH925片拟纳入突破性治疗品种,用于治疗至少接受过两种系统性治疗的
KRAS G12C突变型晚期结直肠癌
KRAS
G12C突变型晚期结直肠癌患者。除
信达生物
外,
BioBAY
园内也有多家企业布局
KRAS
抑制剂赛道,包括
勤浩医药
、
亚盛医药
、
桥济生物
等。今天我们为大家分享一篇来自《药渡》的行研文章,一起探究国内
KRAS
抑制剂进展几何?
GFH925
是由
劲方医药
自主研发的、拥有自主知识产权的高效口服新分子实体化合物,通过共价不可逆修饰
KRAS G12C
蛋白突变体半胱氨酸残基,来抑制
KRAS
蛋白活化,进而阻遏下游信号传导通路,有效诱导
肿瘤
细胞凋亡及细胞周期阻滞,达到抗
肿瘤
效果。2021年9月,
信达生物
与
劲方医药
达成合作,以总额3.12亿美元的金额获得了
GFH925
的大中华区权益和全球权益的选择权。去年12月,
GFH925
被
CDE
纳入突破性治疗品种,用于治疗至少接受过一种系统性治疗的
KRAS G12C
突变型的晚期NSCLC患者。在I期临床研究中,初步数据显示,在标准治疗不耐受的
KRAS G12C突变晚期实体瘤
KRAS
G12C突变晚期实体瘤患者中,
NSCLC
分组的61例患者中,客观缓解率(ORR)为50.9%,疾病控制率(DCR)为92.7%;
结直肠癌
组(N=5)和
胰腺癌
组(N=1)则分别有3例和1例患者缓解。1打破“不可成药”魔咒
KRAS
靶点成为药企角逐对象
KRAS
是被发现的首批癌基因中的一种,属于
RAS
基因家族,编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白,在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。研究发现,
KRAS
基因作为细胞内信号通路下游区的信号传导蛋白,能结合GDP/GTP。当
KRAS
传递信号时,即与GTP分子结合进入激活状态;当GTP转化为GDP时,
KRAS蛋白
便会进入失活状态,停止信号传递。如果
KRAS
基因发生突变,那么其编码的
KRAS蛋白
将会处在“开启”状态,使细胞不受控制地增殖生长,并激活下游信号通路,如
MAPK
、
PI3K
、
Ral
-GEFs等多条与细胞生存、增殖及细胞因子释放相关的重要通路,促进
肿瘤
细胞的增殖和迁移。
KRAS
相关信号通路(来源:Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552)自从四十年前发现
KRAS
肿瘤基因以来,研究者们投入了大量精力来寻找作用于这个有价值的靶点的药物。不过遗憾的是,
KRAS
一直被认为是难以成药靶标,一方面在于
KRAS
与底物GTP的结合力非常强,亲和系数达到皮摩尔浓度级,导致直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以研发;另一方面,
KRAS蛋白
表面缺少理想的小分子结合口袋,难以设计出高亲和力的变构抑制剂。直到2013年Nature上首次发表
KRAS G12C
的小分子共价靶向策略,针对
KRAS
突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。研究发现,即使在
肿瘤
细胞当中,
KRAS蛋白
也会通过结合GTP、GDP两种分子,在激活和失活两种状态之间切换。由于
KRAS
和GTP结合非常紧密,因此直接抑制结合GTP、处于激活状态的
KRAS
蛋白非常困难;不过当
KRAS G12C
蛋白和GDP结合时,处于失活状态的
KRAS蛋白
就暴露了一个药物可以结合的位点,如果趁着这个机会使用靶向药,就有希望把
KRAS蛋白
锁死在“失活状态”,从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力。基于这一研发思路,2021年5月,基于开放标签I/II期临床试验CodeBreaK100提供的36%总缓解率、81%疾病控制率、10个月中位缓解持续时间等结果,FDA加速批准
安进(Amgen)
公司的
KRAS G12C抑制剂Lumakras(Sotorasib,AM510)
KRAS G12C
抑制剂Lumakras(Sotorasib,AM510)获批上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带
KRAS G12C
突变局部晚期或转移性NSCLC患者。
Lumakras
成为首款获批上市的
KRAS
抑制剂,打破了
KRAS
“不可成药”魔咒。2022年12月,
Mirati Therapeutics
公司开发的Krazati(Adagrasib,MRTX849)获FDA批准上市,用于治疗转移性NSCLC患者,成为第二款获FDA批准上市的
KRAS G12C
抑制剂。随着Lumakras的获批,
KRAS G12C
也正逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。2国内
KRAS
抑制剂研发格局聚焦国内市场,目前已有十余款
KRAS
抑制剂正在开发中,除了
信达
的
GFH925
外,还有
益方生物
的
D-1553
、
加科思
的
JAB-21822
、
贝达
的
BPI-421286
、
勤浩医药
的
GH35
等。国内部分在研
KRAS
抑制剂(来源:公开资料)
益方生物
的
D-1553
是一款新型、高效
KRAS G12C
抑制剂,其通过共价结合,不可逆地抑制
KRAS G12C
,使之处于无活性的GDP结合状态。在临床前研究中,
D-1553
显示出强大的
肿瘤
生长抑制作用。在一项单臂、多中心I/II期临床试验中,结果显示,在74例可评估疗效的
KRAS
G12C突变的NSCLC患者中,30例患者为部分缓解(PR),38例为疾病稳定(SD),确认的ORR为40.5%(95% Cl: 29.3–52.6),DCR为91.9%(95% Cl: 83.2–97.0)。在接受RP2D(600 mg BID)剂量的62例可评估患者中也观察到了类似的疗效,ORR和DCR分别为38.7%和90.3%。此外,
D-1553
还展现了治疗
NSCLC
脑转移患者的潜力,结果显示,在6例基线稳定的脑转移患者中,ORR和DCR分别为17%和100%。
加科思
的
JAB-21822
是一种强效的、不可逆
KRAS G12C
抑制剂,其通过共价结合于
KRAS G12C
的12位突变的半胱氨酸残基上,使
KRAS G12C
锁定在非活化状态,从而阻断
KRAS
依赖的信号转导。在2022年ASCO大会上,
加科思
公布的I期临床数据显示,在32例疗效可评估的
KRAS
G12C突变的NSCLC患者中,ORR为56.3%(18/32),DCR为90.6%(29/32)。在400mg/d及800mg/d的剂量组中,ORR为66.7%(8/12),DCR为100%(12/12)。在
KRAS G12C突变的实体瘤
KRAS
G12C突变的实体瘤患者中,
JAB-21822
有良好的耐受性,并且具有显著有效性。可以看到,国内药企对于
KRAS
抑制剂的开发跟进较为迅速,同时竞争也较为激烈,那么对于后续想要弯道超车的药企来说,还有哪些突围方向呢?3
KRAS
抑制剂的未来研发方向开发
KRAS G12D
抑制剂
KRAS
不仅有G12C突变,也有G12D,G12V突变等,研究显示,全球45%的
结直肠癌
和
胰腺癌
患者及17%的
NSCLC
患者均携带
KRAS G12D
突变。因此,靶向
KRAS G12D
的药物存在巨大市场空间。
MRTX1133
是
Mirati Therapeutics
研发的一款选择性非共价
KRAS G12D
抑制剂。体外模型中,
MRTX1133
显示了高效抑制活性和强大的抗
肿瘤
作用。在多种
胰腺癌
细胞移植模型中,
MRTX1133
不仅具备有效的单药活性,也表现出潜在的联合用药趋势。
MRTX1133
(来源:Mirati Therapeutics官网)开发通用型
KRAS
抑制剂(pan-
KRAS
)pan-
KRAS
抑制剂主要通过与SOS蛋白结合,使SOS蛋白不能发挥催化
KRAS
与GTP结合的作用,阻止
KRAS
由非活性状态向活性状态的转变,进而使
KRAS
处于失活状态。
BI 1701963
是
勃林格殷格翰(BI)
研发的一款
pan-KRAS
抑制剂,通过与
SOS1
结合来抑制
KRAS
活性。在非临床研究中,
BI1701963
与
MEK
抑制剂组合疗法显示出对
KRAS
信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制,该组合增强了抗
肿瘤
活性,使KRAS基因突变型
肿瘤
得以控制。在2021年ESMO大会上,披露的临床最大耐受剂量为800 mg,在31例携带
KRAS突变的实体瘤
KRAS
突变的实体瘤患者中疾病稳定长达18周。PROTAC技术靶向降解
KRAS
突变蛋白蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)作为一种有前景的药物类型受到
KRAS
KRAS
研发人员关注。其可一端与靶蛋白结合,另一端与
E3泛素连接酶
结合,进而标记、识别并降解靶蛋白。代表性成果是PROTAC技术先驱CraigM.Crews教授课题组开发的PROTAC分子
LC-2
。研究显示,LC-2中的
Adagrasib
片段与
KRAS G12C
共价结合后,能招募
E3泛素连接酶
蛋白,进而降解
KRAS G12C
突变体,抑制
MAPK
信号通路。该研究表明PROTAC介导的降解是衰减
肿瘤
细胞中致癌
KRAS
水平和下游信号的一种可行策略。当前国内
KRAS
抑制剂研发主要还集中在
KRAS G12C
突变。随着
Mirati
公司的
KRAS G12D
抑制剂MRTX1133以及
BI
公司
pan-KRAS
抑制剂BI1701963更多临床数据的披露,在未来,KRAS G12D突变选择性抑制剂以及
pan-KRAS
抑制剂将会吸引更多人的关注。此外,随着肿瘤疫苗的兴起,靶向
KRAS
突变的mRNA疫苗也进入临床研究阶段。可以说,经过数十年的探索,在
KRAS
研发领域,众多公司布局了不同的研发策略,
KRAS
抑制剂的开发正在迎来爆发期。▌文章来源:
药渡
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机构
勤浩医药(苏州)有限公司
Amgen, Inc.
信达生物制药(苏州)有限公司
[+14]
适应症
直肠癌
实体瘤
肿瘤
[+5]
靶点
KRAS
KRAS G12C
Ras
[+7]
药物
福泽雷塞
索托拉西布
格舒瑞昔
[+7]
标准版
¥
16800
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