Fulzerasib

2024年6月11日，安斯泰来（Astellas）研发的一款 KRAS突变体蛋白降解药物 - ASP3082注射液的新药IND，获中国国家药品监督管理局药品评审中心（NMPA）批准 ，用于 治疗携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤 。 据悉， ASP3082是全球首个也是目前唯一一款进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物 ， 有望成为同类首创药物 ，让我们拭目以待！ ▲截图源自“NMPA” ASP3082：首款KRAS G12D降解剂，1期临床研究剑指多款实体瘤 ASP3082一种 新型小分子蛋白水解靶向嵌合降解剂 ，与大多数传统药物不同，ASP3082（带黄色光环）可通过 募集E3泛素连接酶蛋白 ， 与KRAS G12D突变蛋白（棕色）结合 ，并选择性地 靶向及降解突变的KRAS G12D （详见下图）。 ▲图源“nature portfolio”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ASP3082（带黄色光环）可连接突变的 KRAS蛋白（棕色） 和 E3连接酶 ，从而导致许多癌症的重要靶点降解。 从分子水平上看，ASP3082具有 哑铃状结构 ， 一端锁定在KRAS的G12D突变位点上 ，而 另一端抓住一种特殊类型的标记酶-即E3连接酶 。酶会将蛋白质标签泛素添加到目标蛋白质上，从而向细胞的垃圾清除机制发出信号，以强效诱导并将这种讨厌的蛋白质降解。 ASP3082是 全球首个针对G12D突变KRAS的降解剂 ，2023年，美国癌症研究协会（AACR）年会上已公布了该药的临床前研究结果。临床前研究结果显示，该药具有 显著的抗肿瘤作用 ，同时可 选择性地降解KRAS G12D突变蛋白 ，并 抑制KRAS G12D突变癌细胞的生长活性 ；但在KRAS野生型癌细胞中则无此活性。 目前ASP3082已进入Ⅰ期临床试验阶段（NCT05382559），首次人体研究于2022年6月在美国各地的癌症医院启动。主要针对 KRAS G12D突变的胰腺癌、肺癌、结直肠癌 。本次1期临床研究主要选取的是 患有KRAS G12D突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者 入组， 单独使用ASP3082或与其他药物（包括抗EGFR抗体西妥昔单抗）联合使用 ，以最大限度地发挥ASP3082疗效，同时评估该药在使用过程中的安全性及耐受性。 值得欣慰的是，就在昨天（2024年6月11日）， ASP3082的新药IND已在我国获批 ，这为KRAS G12c突变的实体瘤患者带来了新的希望与选择！ 中国患者如何寻求KRAS抑制剂帮助？ 目前，由多家知名癌症医院牵头，我国开展了 多项KRAS新药的临床试验 ，并正在国内招募患者，这也意味着 国内患者也有机会免费获得抗癌新药治疗的机会！ 主要针对以下肿瘤类型： 1、 D-1553临床研究 ：针对 KRAS G12c突变 的各类实体瘤患者，包括 胰腺癌、肠癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌 等。 2、 IBI351临床研究 ：主要针对 KRAS G12c突变 的 非小细胞肺癌 患者，并已有大量病友，通过全球肿瘤医生网医学部，成功申请入组。 3、 GDC-6036临床实验 ：针对 KRAS G12c突变 的 非小细胞肺癌 等。 想参加临床试验的患者，可将 基因检测报告、诊断报告（电子版或拍照版）、影像学检查结果、治疗经历 等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 。医学部会在收到报告并分析完毕后，1个工作日内电话联系，为患者全面分析检测报告，并匹配能入组的临床试验、初步评估有无抗癌新药或新技术可用。 KRAS靶点难以成药的魔咒，终将被打破 KRAS基因是人类癌症中最常见的致癌驱动突变之一，在多种癌症类型中均有发现，包括 胰腺导管癌、肺癌、结肠癌等 。以美国为例，每年大约有180万新的癌症病例被诊断出来，其中约11.6%（21万人）存在KRAS突变（详见下图）。 ▲图源“astellas”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：粉色区域代表：所有KRAS突变的患者。 其中，KRAS G12D是已知的主要突变之一（详见下图），也被喻为KRAS中的“钻石亚型”，存在于34%的 胰腺导管腺癌（PDAC） 、12%的 结直肠癌（CRC） 、4%的 肺腺癌 和 部分其他实体瘤 中。 图1 KRAS突变的类型和比例 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：所选肿瘤类型中，总体发病率最高的前6个KRAS等位基因 KRAS靶点于1982年正式登上癌症研究的历史舞台，作为 最早发现的肺癌驱动基因 ， 因独特的蛋白形状，在此后的40年中，一直被医学界视为“不可成药”的靶点 ，也是史上最“臭名昭著”的靶点。这也意味着， 患者一旦化疗或免疫疗法失败，几乎完全没有可用的靶向治疗方案，很多病友在绝望的等待中遗憾离去。 不过值得欣慰的是，近些年来，随着首批KRAS G12C抑制剂的诞生，以及针对不同类型KRAS突变的创新药的相继涌现，KRAS靶点不可成药的魔咒终将被打破，为化疗或免疫治疗失败的胰腺癌、结直肠癌等实体瘤患者，带来了一线曙光！下面全球肿瘤医生网医学部小编，简单盘点几款疗效惊艳的KRAS抑制剂，以供癌友们参考。 KRAS靶向药“多点开花”，实体瘤KRAS突变患者曙光将至 国研KRAS抑制剂-IBI351，剑指非小细胞肺癌，疾病控制率高达96.7%！ IBI351（GFH925）是我国自研的一款 新型、强效的KRAS G12C抑制剂 ，通过 阻断KRAS的信号转导 ，来 诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖 。目前， 该药已获优先审批资格 ，并被 中国国家药品监督管理局授予国研创新药的突破性疗法认定 ，用于 接受过≥1线全身治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 的治疗。 2023年AACR（美国癌症研究协会）大会上，公布了IBI351的1期临床研究结果。截至2023年2月10日，共纳入67例可评估疗效的患者，结果显示： 1、 部分缓解（PR） ：约 61.2% （41例）患者，在治疗后获得了部分缓解（PR）。 2、 客观缓解率（ORR） ：在所有可评估疗效的患者中（n=67），其客观缓解率（ORR）达到 61.2% ；在接受推荐2期剂量（RP2D，即600mg，2次/天）的患者（n=30）中，其ORR达到 66.7% 。 3、 疾病控制率（DCR） ：在所有可评估疗效的患者中（n=67），其疾病控制率（DCR）高达 92.5% ；在接受推荐2期剂量（RP2D，即600mg，2次/天）的患者（n=30）中，其DCR更是高达 96.7% ！ D-1553与西妥昔单抗强强联合，打击结直肠癌，疾病控制率高达95%！ D-1553（Garsorasib）是我国自主研发的一款 新型、口服的高效KRAS G12C抑制剂 ，可 强烈抑制肿瘤生长 ，且 具有较高的中枢神经系统渗透性 。 在2023年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，中山大学肿瘤医院研究团队公布了该药的2期临床研究（NCT04585035）结果。截至2023年8月10日，共入组40例可评估疗效的 晚期或转移性KRAS G12C突变的结直肠癌 患者，这些患者既往接受过平均2种（1~6种）治疗方案无效，入组后给予D-1553联合西妥昔单抗治疗，经过为期9.1个月的中位随访，结果显示： 双药联合治疗的 总体缓解率（ORR）达到45.0%，疾病控制率（DCR）高达95.0% ！其中， 50%的患者达到疾病稳定（SD） 。这也意味着， 近一半的患者 接受D-1553联合西妥昔单抗治疗后， 肿瘤显著缩小30%以上 ；此外，几乎所有患者均出现 病灶不同程度的缩小或者控制稳定 。 GDC-6036：泛癌种的新型KRAS抑制剂闪亮登场，肿瘤显著缩小或消失！ GDC-6036（Divarasib）是一款 口服、高效的选择性KRAS G12C抑制剂 ，可 将KRAS G12C癌蛋白锁定在非活性状态 ，并 关闭致癌信号 ，从而 抑制癌细胞的生长 ，目前该药正研究用于 非小细胞肺癌、结直肠癌、其他实体瘤 的治疗。 GDC-6036的Ⅰ期临床研究，共入组137例患者，包括55例 结直肠癌 患者、60例 非小细胞肺癌 患者、22例 其他实体瘤 患者（包括 胰腺腺癌、胆管癌、乳腺癌、十二指肠腺癌、阑尾腺癌、子宫内膜鳞状细胞癌、肛门腺癌、胃腺癌 等），入组后给予不同剂量的GDC-6036治疗。结果显示： 1、 在非小细胞肺癌患者（n=58）中 ： 59%获得部分缓解（PR），29%达到病情稳定（SD）、2%幸运的获得了完全缓解（CR） 。这也意味着， 超过一半的患者 ，在接受GDC-6036治疗后， 病灶显著缩小30%以上 ，甚至有患者 病灶完全消失 。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 结直肠癌（n=55）中 ：在所有剂量水平中， 35% 的患者达到 部分缓解（PR） ， 49% 的患者达到 病情稳定（SD） ， 2% 的患者获得 完全缓解（CR） 。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、 在其他实体瘤患者（n=22）中 ： 36% 的患者达到 部分缓解（PR） ， 50% 的患者达到 病情稳定（SD） 。 小编寄语 我国的新药研发水平，正以前所未有的“中国”速度，迈向世界前列！即便针对令人闻风丧胆的KRAS突变，也有诸多新药的临床研发正在如火如荼地进行中。除了开篇提到的这款由日本研发且获我国新药IND批准的 ASP3082注射液 外，还有我国自研的 IBI351、D-1553、GDC-6036、JAB-21822、GH35 等众多新型KRAS抑制剂，不仅打破了KRAS突变难以成药的“魔咒”，更为曾经无药可用的晚期癌症患者带来了一丝曙光！小编也期望未来能有更多的抗癌新药获批并逐步纳入医保，以造福更多的肿瘤患者。 参考资料 [1]Anthony W T.Trial in progress: a phase 1, first-in-human, open-label, multicenter, dose-escalation and dose-expansion study of ASP3082 in patients with previously treated advanced solid tumors and KRAS G12D mutations[J].J. Clin. Oncol,41. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.TPS764 [2]Nagashima T,et al.Novel KRAS G12D degrader ASP3082 demonstrates in vivo, dose-dependent KRAS degradation, KRAS pathway inhibition, and antitumor efficacy in multiple KRAS G12D-mutated cancer models[J]. Cancer Research,2023,83(7_Supplement): 5735-5735. https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/7_Supplement/5735/722276 [3]Zhu C,et al.Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance[J]. Molecular Cancer, 2022, 21(1): 159. https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-022-01629-2 [4]China's first NDA for a KRAS G12C inhibitor:NMPA accepts new drug application for GFH925 and grants GFH925 with priority review designation.News release.GenFleet. November 24,2023.Accessed November 28,2023. https://www.prnewswire.com/news-releases/chinas-first-nda-for-a-kras-g12c-inhibitor-nmpa-accepts-new-drug-application-for-gfh925-and-grants-gfh925-with-priority-review-designation-301996973.html [5]Sacher A,et al.GO42144 Investigator and Study Group. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721. https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1056/NEJMoa2303810?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed [6]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d42473-022-00451-0 [7]https://www.astellas.com/en/system/files/221209_rdmeeting_script_eg.pdf [8]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [9]https://www.astellas.com/en/innovation/engineered-small-molecules 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

今日（6月19日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，劲方医药申请的1类新药GFH375片获批临床，拟开发治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者。根据劲方医药公开资料，GFH375片为一款口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂。2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology达成一项超6亿美元合作，后者获得三款由劲方医药开发的靶向RAS通路创新疗法在大中华区之外的全球开发和商业化权利，其中就包括了这款GFH375。 RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例高达约40%，这类患者长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。 根据劲方医药公开资料介绍，GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。 在今年4月份召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，劲方医药公布了GFH375的临床前研究结果： GFH375独特ON/OFF结合机制，可抑制活化/失活状态KRAS G12D突变蛋白。GFH375通过非共价形式结合KRAS G12D突变蛋白，可直接抑制活化状态（与GTP结合）的KRAS蛋白，并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。 GFH375单药实验显示强效抗肿瘤活性及对肿瘤脑转移的治疗潜力。通过对KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平检测，体外实验显示GFH375可在多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞系中对靶蛋白产生抑制；实验动物单次给药后，亦可观察到GFH375在肿瘤组织的蓄积和对靶蛋白的持续抑制。 此外，多种动物模型在口服给药之后呈现剂量依赖式肿瘤消退；在颅内肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤活性，提示GFH375用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移患者的治疗潜力。 GFH375、avutometinib（RAF/MEK抑制剂）联用可提升抗肿瘤活性，动物实验安全性良好。相较于两种单药给药，KRAS G12D突变荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib联合给药后，肿瘤缩小显著超越两种单药疗效，同时动物体重无显著变化，初步显示了此联合疗法的未来临床开发前景。 2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology就GFH375领衔的三款RAS通路抑制剂达成战略授权。Avutometinib正是Verastem公司管线中进度领先的产品。 除了KRAS G12D抑制剂，劲方医药研发管线中还包括了其它的RAS通路抑制剂，包括：一款KRAS G12C抑制剂GFH925，该产品在中国的新药上市申请已经获CDE受理并纳入优先审评；以及一款口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547，该产品的临床前研究结果入选了今年AACR年会的Late-Breaking Research（突破性研究）。 参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved June 19，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2]AACR现场：劲方口服KRAS G12D抑制剂GFH375临床前研究登陆壁报，显示强效抗肿瘤活性及与RAF/MEK抑制剂联用潜力. Retrieved Apr 9 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/SJg3nzy-bsWtsNyQ_vwfuQ 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。