MRTX-1133

转载自 药物发现进展杂评公众号，消息未经证实。 请欣赏AI通用大模型Grok 3 beta 的翻译： 尽管对KRAS G12D抑制的兴趣正在膨胀，但一家不再参与这一领域的公司是百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）。该公司向ApexOnco确认，它已经放弃了MRTX1133，这是一种通过以48亿美元收购Mirati获得的G12D抑制剂。此次收购主要针对的是G12C抑制剂Krazati，而MRTX1133被视为额外的收获。然而，Mirati曾承诺在2024年上半年公布G12D项目的数据，但这一承诺从未兑现。根据clinicaltrials.gov的列表，今年1月，一项1/2期研究在完成1期后悄然终止。百时美施贵宝的发言人表示，没有发现安全问题，但药代动力学数据“高度可变且次优”。该公司“继续相信”KRAS的潜力，发言人补充道——但Krazati在2024年的销售额仅为1.18亿美元。此外，百时美施贵宝通过2022年收购Turning Point还获得了一个G12D项目，但该项目没有进展，可能已不再处于开发阶段。 在选择性G12D抑制领域，领导者是Revolution Medicines，其药物zoldonrasib（RMC-9805）在去年的Triple会议上显示出前景。与此同时，Astellas的降解剂ASP3082在ESMO会议上表现令人失望；尽管该资产仍在开发中，该公司最近向ApexOnco表示，他们正在推进另一种G12D降解剂ASP4396。 豆包AI： 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队编辑   昨日，我们为学术经纬读者带来了春节期间中国团队发表的10篇生命科学研究论文（更多阅读：春节期间，中国团队10篇顶刊论文回顾）。现在，我们将继续为大家介绍在过去一周上线的重磅研究进展。我们精选的10项CNS及子刊突破，涵盖了靶向蛋白降解、细胞和基因疗法、新型抗体等新分子疗法领域，蕴育着治疗肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等未满足需求的重大潜力。 双重机制改造CAR-T细胞 自体CAR-T细胞疗法虽能有效治疗B细胞恶性肿瘤及多发性骨髓瘤，但其个性化制备的高成本与长周期限制了临床应用；另一方面，同种异体CAR-T疗法又受到免疫排斥的限制。为了解决这一矛盾，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队在一篇Nature论文中，开发了一种多机制协同的异体CAR-T改造策略。 为此，研究团队首先通过部分下调HLA I类分子表达，使异体CAR-T细胞避开宿主CD8+ T细胞识别，同时不会引发NK细胞的排斥；此外，作者引入了Nef蛋白，用于激活Pak2激酶通路，抑制激活诱导的细胞死亡，显著增强CAR-T细胞体内存活能力。综上，该策略通过双重机制有效减少了宿主排斥、延长了异体CAR-T细胞的治疗活性，从而增强同种异体CAR-T细胞的治疗效果，进一步推动通用型细胞疗法的临床转化。 论文标题： HIV immune evasin Nef enhances allogeneic CAR T cell potency DOI: 10.1038/s41586-025-08657-0 挠痒痒是把“双刃剑” 瘙痒是皮炎等皮肤疾病的核心症状，抓挠虽能短暂缓解不适，却常会加剧炎症反应，但其具体机制及对宿主的潜在益处尚不明确。来自美国匹兹堡大学等机构的研究团队在一篇Science论文中，揭示了抓挠在过敏反应中的双面作用。 一方面，抓挠通过激活Trpv1阳性痛觉神经元释放神经肽P物质，促进肥大细胞脱颗粒、肿瘤坏死因子释放及中性粒细胞募集，从而加剧炎症；另一方面，在表皮金黄色葡萄球菌感染模型中，抓挠诱导的炎症反应通过增强宿主防御，有助于降低细菌负荷。由此，抓痒既在过敏性疾病中加剧炎症，又在感染中提供保护性防御。这一发现为开发兼具抗炎与抗感染作用的治疗策略提供了新视角。 论文标题： Scratching promotes allergic inflammation and host defense via neurogenic mast cell activation DOI: 10.1126/science.adn9390 广谱中和抗体预防H5N1禽流感感染 流感对人类健康构成了持续威胁，而人畜共患流感病毒的反复溢出突显了开发有效防控手段的重要性。单克隆抗体疗法已用于治疗呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道感染。在最新的Science研究中，来自匹兹堡大学等机构的团队评估了广谱中和抗体MEDI8852预防高致病性禽流感H5N1感染的效果。 研究以食蟹猴为模型，在感染前3天单次注射MEDI8852后，该抗体显著预防了H5N1感染引发的严重呼吸道疾病，保护效果可持续长达8周。进一步分析表明，MEDI8852的保护作用不依赖于Fc介导的效应功能。鉴于MEDI8852及其他广谱中和抗体的广谱特性，这项研究为应对潜在的甲型流感病毒流行提供了有力支持。未来可通过优化抗体剂量或联合其他抗病毒策略，进一步拓展其在流感防控中的应用前景。 论文标题： Pre-exposure antibody prophylaxis protects macaques from severe influenza DOI: 10.1126/science.ado6481 工程心肌移植重塑衰竭心脏 心肌细胞移植为衰竭心脏的重塑提供了可能，但传统方法也面临着挑战：如何保留足够的心肌细胞以实现可持续的治疗效果，同时不会产生无法忍受的副作用？在这项Nature新研究中，来自德国的研究团队提出，基于诱导多能干细胞分化的心肌细胞和基质细胞构建心外膜工程心肌（EHM）同种异体移植物，能够通过结构整合与功能协同实现慢性心衰的安全治疗。 研究团队在开发的恒河猴EHM模型中证实，由心肌细胞/基质细胞构建的EHM移植物可以长期滞留，并以剂量依赖性方式增强目标心脏壁厚度，同时显著改善局部收缩力与整体射血分数。此外，移植物的功能性血管化和细胞存活也得到证实，并且未观察到心律失常和肿瘤生长副作用。这些数据为开展人体组织工程心脏修复临床试验提供了关键信息。 论文标题： Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans DOI: 10.1038/s41586-024-08463-0 联合疗法克服胰腺癌药物耐药性 胰腺导管腺癌（PDAC）因诊断晚、治疗选择有限而预后极差，KRAS-G12D突变驱动的PDAC尤其难治。MRTX1133作为一种高选择性KRAS-G12D抑制剂，已在临床上展现出治疗潜力，但其疗效也受到了耐药性限制。 在一项发表于Science Translational Medicine的研究中，来自得克萨斯大学西南医学中心、吉林大学与广州医科大学的科学家揭示了PDAC对MRTX1133耐药的机制。癌细胞通过上调AGER受体与DIAPH1蛋白的相互作用，激活巨胞饮作用，合成抗氧化剂谷胱甘肽，从而抑制细胞凋亡并产生耐药性。研究进一步发现，联合使用MRTX1133与AGER抑制剂或巨胞饮抑制剂，可显著恢复肿瘤对治疗的敏感性，减少肿瘤负荷并延长小鼠生存期。这种联合疗法还可以激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。综上，该研究为KRAS-G12D突变驱动的PDAC提供了有效治疗策略。 论文标题： AGER-dependent macropinocytosis drives resistance to KRAS-G12D–targeted therapy in advanced pancreatic cancer DOI: 10.1126/scitranslmed.adp4986 碱基编辑器治疗线粒体疾病 作为一类遗传性疾病，线粒体疾病通常与线粒体DNA（mtDNA）突变有关，目前缺乏有效治疗手段。在一项发表于Science Translational Medicine的研究中，由迈阿密大学领衔的研究团队利用由刘如谦团队开发的线粒体DddA衍生胞嘧啶碱基编辑器（DdCBE），在携带线粒体tRNA丙氨酸突变的小鼠模型中引入了一种补偿性编辑。DdCBE被递送至小鼠心脏和骨骼肌后，成功恢复了被突变破坏的tRNA丙氨酸二级结构，从而修复致病突变，并降低了心脏乳酸积累。不过需要指出，高剂量的DdCBE引发了广泛的mtDNA脱靶编辑，导致严重不良反应。因此，DdCBE是具有潜力的线粒体疾病治疗工具，但需严格控制剂量以避免有害的脱靶效应。 论文标题： Correcting a pathogenic mitochondrial DNA mutation by base editing in mice DOI: 10.1126/scitranslmed.adr0792 代谢重编程，提升T细胞抗癌持久力 传统细胞疗法因体外扩增T细胞时的高糖培养环境，导致细胞在重新注入患者体内时难以消耗其他能量来源，因此体内存活率低，制约了治疗效果。近日，一项Cell Metabolism研究提出了一项新策略：通过在T细胞扩增培养基中添加二氯乙酸，重塑其代谢模式，减少对葡萄糖的依赖，转而利用血液中更丰富的其他碳源。 在黑色素瘤小鼠模型中，二氯乙酸处理的T细胞在输注后存活率显著提升，一年后仍可检测到超过5%的循环杀伤性T细胞为治疗细胞，而传统培养细胞几周后即消失。该疗法不仅有效抑制了原发肿瘤生长，还能形成长期免疫记忆，抵御二次肿瘤攻击。该研究为CAR-T、TIL等细胞疗法提供了代谢工程新思路，未来可通过临床试验进一步推动“长效活体药物”的转化应用。 论文标题： Redirecting glucose flux during in vitro expansion generates epigenetically and metabolically superior T cells for cancer immunotherapy DOI: 10.1016/j.cmet.2024.12.007 新型PROTAC抑制肝细胞癌进展 衰老细胞的积累驱动了大量与年龄相关的疾病，并且与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的发病机制和进展有关。作为能够选择性杀死衰老细胞的抗衰老疗法，senolytics有望被开发成为此类疾病的疗法。 在一项发表于Nature Aging的研究中，得克萨斯大学健康科学中心和杜兰大学的科学家报告了一种双重BCL-xL/BCL-2蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），可作为强效的senolytics疗法。研究发现，这种PROTAC治疗可选择性减少小鼠肝脏中的衰老细胞，并且在小鼠出现MASH和肝纤维化时，有效减缓MASLD和肝细胞癌的发展。 论文标题： A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice DOI: 10.1038/s43587-025-00811-7 AI解锁个体化癌症诊疗 传统癌症诊疗依赖于有限的变量和专家经验，难以全面反映患者个体差异。而在一项Nature Cancer研究中，德国杜伊斯堡-埃森大学等机构的研究团队开发了一款基于可解释人工智能（xAI）的多模态数据整合方法，为肿瘤的临床诊断提供支持。 研究利用15726名癌症患者（包括38种实体瘤）的350项参数（包括临床记录、影像学数据、基因突变谱等），对xAI模型进行训练。结果，114个关键标志物解释了神经网络90%的决策过程，同时揭示了标志物之间的1373种预后交互作用。该模型在3288名肺癌患者的独立队列中得到了验证，能够为每位患者计算个体化预后，并展示各参数对预后的贡献。研究指出，该模型将推动癌症诊疗向个体化、数据驱动模式转型。 论文标题： Decoding pan-cancer treatment outcomes using multimodal real-world data and explainable artificial intelligence DOI: 10.1038/s43018-024-00891-1 哪些突变基因携带者，更可能患癌？ 癌症风险基因突变是癌症的必要驱动因素，但并非所有携带者都会患上癌症。事实上，只有小部分突变细胞会继续导致疾病，但影响个体癌症易感性的机制仍不清楚。在一篇Nature Cancer论文中，Van Andel研究所的研究团队利用一种内在发育异质性小鼠模型，探索了表观遗传变异对生命后期癌症易感性的潜在影响。 研究发现，Trim28的杂合性足以产生两种不同的早期表观遗传状态，与不同的癌症易感性有关。这些状态在通常沉默的异染色质上表现出不同的甲基化模式，最早在出生10天后就可以检测到。这些甲基化存在差异的位点富含具有致癌潜力，并且与预后不良相关的基因。由此，这项研究提供的遗传证据表明，内在发育异质性可以引发个体终身癌症易感性。 论文标题： TRIM28-dependent developmental heterogeneity determines cancer susceptibility through distinct epigenetic states DOI: 10.1038/s43018-024-00900-3 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