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自身免疫病
,CAR-T疗法的下一站
2024-03-01
·
药渡Daily
细胞疗法
免疫疗法
上市批准
ASH会议
近日,Kyverna Therapeutics在纳斯达克挂牌上市,发行价22美元/股,募资3.19亿美元,首日股价大涨36%。Kyverna Therapeutics聚焦开发自免疾病的CAR-T疗法,包括
系统性红斑狼疮
、
狼疮性肾炎
、
多发性硬化症
等。随着CAR-T治疗
血液肿瘤
的逐步内卷,
自身免疫病
有望成为CAR-T疗法下一个重点布局的领域。CAR-T与
自身免疫病
:治疗曙光已现CAR-T用于
血液瘤
的治疗已日臻成熟,多款CAR-T产品在
急性淋巴白血病
和
多发性骨髓瘤
上均展现出良好的治疗效果。如
强生
/
传奇生物
的
西达基奥仑赛
,在
多发性骨髓瘤
市场,凭借更佳的缓解率,销售额持续攀升,2023年已反超
Abecma
。2023年上半年,
西达基奥仑赛
收入达1.87亿美元,Q3收入达1.52亿美元,全年有望突破5亿美元。尽管商业化成绩斐然,但是,全球用于
血液瘤
治疗的CAR-T产品竞争格局趋于激烈,已是不争的事实。以
BCMA CAR-T
BCMA
CAR-T靶点为例,虽然美国共两款
BCMA CAR-T
BCMA
CAR-T获批上市,国内仅一款
BCMA CAR-T
BCMA
CAR-T获批上市,但
科济药业
和
传奇生物
的
BCMA
CAR-T细胞药物在中国国内已经申报NDA(新药上市申请),超过10款
BCMA CAR-T
BCMA
CAR-T处于临床Ⅱ期,竞争态势日益激烈。在
肿瘤
适应症趋于内卷的态势下,一批CAR-T研发企业将目向了
自身免疫病
市场。
自身免疫疾病
主要是指机体免疫系统发生异常,对自身抗原类物质产生免疫反应,从而导致组织细胞损害的一类疾病。其发病机制复杂,有研究者认为
自身免疫病
与B细胞关系密切,B细胞通过抗原呈递、细胞因子分泌和自身抗体的产生,是多种
自身免疫性疾病
发病机制的核心。常见的
自身免疫病
包括
特应性皮炎
、
类风湿性关节炎
、
系统性红斑狼疮
等,其中
系统性红斑狼疮(SLE)
仍存在较强未满足的临床需求。
SLE
患者群体庞大,药物市场规模潜力巨大。
系统性红斑狼疮(SLE)
是一种
慢性自身免疫性疾病
,主要表现为免疫系统产生的自身抗体攻击患者自身组织,造成全身多脏器损伤。目前全球
SLE
患者超过700万人,我国
SLE
患者人数超100万,患者人数位居全球之首,且
SLE
多发于15-45岁的年轻女性,外貌变化及生育功能受损严重影响患者生活,存在极强的治疗意愿和迫切的治愈追求。鉴于
SLE
患者群体庞大,且存在较强的治疗意愿,
SLE
市场潜力广阔。根据
荣昌生物
招股说明书,我国2022年
SLE
药物市场规模为6亿美元,到2030年将攀升至28亿美元。
SLE
目前治疗手段欠佳,存在较强未满足的临床需求。当前临床常用激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行
SLE
的治疗。然而传统药物存在严重副作用,如类固醇会严重增加
心血管疾病
的风险并导致
骨质疏松症
的发生;生物制剂仅联合标准疗法用于难治或复发患者,降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是
SLE
治疗领域亟需解决的未满足需求。CAR-T疗法为
SLE
治疗带来曙光。近年来,一批科研机构及医院研究中心已开始探索CAR-T治疗
系统性红斑狼疮
。德国巴伐利亚癌症研究中心纳入15例多线治疗失败的、多器官受累的
自身免疫性疾病
患者,其中
系统性红斑狼疮
8例,
系统性硬化症
4例,
特发性炎性肌炎
3例。接受
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T输注后,3个月后,8例
系统性红斑狼疮
患者未见疾病活动的迹象,症状也明显改善。国内
武汉协和医院
也宣布成功运用CAR-T细胞免疫疗法根治
系统性红斑狼疮
。被治愈的患者是一名20岁左右的年轻女性,遭受
SLE
病痛折磨近11年之久。经过两周的治疗,该患者各项炎性免疫指标已恢复正常水平;回输38天后的复查表明无需再服用激素药物。若CAR-T通过深度清除
自身免疫性疾病
致病性B 细胞,触发免疫系统“重置”,实现
SLE
的根治,无疑将成为
SLE
治疗领域里程碑的事件。布局
自身免疫病
的CAR-T企业目前,CAR-T运用于
自身免疫病
主要聚焦于
系统性红斑狼疮(SLE)
等,相关的企业包括药名巨诺、
亘喜生物
、
驯鹿生物
、
合源生物
、Kyverna Therapeutics、
Cabaletta
Bio等。CAR-T治疗
自身免疫病
一览1
瑞基奥仑赛注射液瑞基奥仑赛注射液
是
药明巨诺
旗下一款
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T,于2021年9月获国家药监局(NMPA)批准,用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性(r/r)大B细胞淋巴瘤(LBCL)。2022年10 月,该产品用于治疗
复发或难治性滤泡淋巴瘤(r/r FL)
患者的新适应症获得批准。2023年4月10日,
药明巨诺
宣布
瑞基奥仑赛注射液(Relma-cel)
cel
)用于治疗
中重度难治性系统性红斑狼疮
的新药临床试验申请(IND)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的默示许可,目前正在进行I期临床试验。2GC012FGC012F是一款基于
亘喜生物
FasTCAR技术平台开发的
BCMA
/
CD19
双靶点自体CAR-T细胞疗法。2023年12月,
阿斯利康
宣布就对
亘喜生物(GRCL.US)
收购提案签署最终协议。此次收购合计交易价值最高约为12亿美元,较
亘喜生物
在2023年12月22日的收盘价溢价86%,比60天成交量加权平均价格(VWAP)溢价192%。
亘喜生物
成为史上首个被
MNC
完整收购的中国
Biotech
。目前
GC012F
正在开展多项临床研究,适应症覆盖多种
血液肿瘤
和
自身免疫性疾病
。2023年5月,
亘喜生物
宣布在中国启动
GC012F
治疗
难治性系统性红斑狼疮(SLE)
的由研究者发起的临床试验(IIT)。2023年12月,
CDE
正式批准了
GC012F
用于治疗
难治性系统性红斑狼疮(rSLE)
的新药临床试验(IND)申请。3
Kyverna TherapeuticsKyverna Therapeutics
成立于2018年,聚焦开发自免疾病的CAR-T疗法。核心研发管线包括两款
CD19
CAR-T细胞疗法,分别是
KYV-101
(自体
CD19 CAR-T)
CD19
CAR-T)和
KYV-201(异体CD19 CAR-T)
CD19
CAR-T) ,正在开发的适应症包括
狼疮性肾炎
、
系统性硬化症
、
重症肌无力
、
多发性硬化症
,以及
炎症性肠病
等。2月9日,Kyverna Therapeutics在美国纳斯达克上市,发行价为22美元,大幅高于此前的发行区间17美元到19美元;此次发行1450万股,募资总额为3.19亿美元,首日股价涨幅达36%。4
伊基仑赛注射液(CT103A)伊基仑赛注射液(CT103A)
是驯鹿生物与
信达生物
联合开发的
B细胞成熟抗原(BCMA)
靶向CAR-T产品,于2023年7月获NMPA批准上市,用于治疗既往经过至少3线治疗后进展(至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂)
复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)
成人患者。2022年,
驯鹿生物
宣布国家药品监督管理局已正式受理
伊基仑赛注射液
新增
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)
的临床试验申请(IND),这是全球第一个CAR-T在
NMOSD
疾病领域的IND申请。2022年11月,Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy已经正式接收
CT103A
治疗
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)
的IIT临床试验1期研究中期结果。该研究入组了浆细胞产生的
AQP4
抗体阳性的难治性NMOSD受试者,入组的受试者为至少使用一种免疫抑制剂治疗一年以上、但症状控制欠佳的患者。中位随访5.5个月后,11例(92%)受试者未观察到
NMOSD
的复发。相较于回输前,伊基仑赛普遍降低了
NMOSD
受试者的EDSS(扩展的残疾状态评分量表)评分,其中6例(50%)受试者视力改善、8例(67%)受试者行走能力改善、9例(75%)受试者直肠膀胱功能改善。
5纳基奥仑赛注射液纳基奥仑赛注射液
(
CNCT19,Inaticabtagene Autoleucel
)是
合源生物
具有自主知识产权的靶向
CD19
的CAR-T细胞治疗产品。2023年11月8日,
纳基奥仑赛注射液
获国家药监局批准上市,用于治疗成人
复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)
。这是首款在中国获批上市的治疗
白血病
的CAR-T产品。2023年6月,
纳基奥仑赛
治疗
系统性红斑狼疮
的I期临床启动,这是一项研究者发起的、单臂临床研究,目标入组12人。6CABA-201CABA-201是采用驯鹿生物授权序列开发的
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T疗法。2022年10月11日,
Cabaletta Bio
Cabaletta
Bio和
驯鹿生物
达成合作协议,引进驯鹿生物全人源
CD19
CAR序列,用于开发治疗
自身免疫疾病
的CAR-T疗法。
驯鹿生物
有权获得高达约1.62亿美元的总付款,包括预付款和最多两种产品的潜在开发和销售里程碑付款,以及特许权使用费。
驯鹿生物
拥有在大中华地区使用许可序列开发和商业化
Cabaletta
产品的优先谈判权。2023年4月,FDA批准
CABA-201
治疗
活动性狼疮肾炎
或无肾脏受累的
活动性系统性红斑狼疮
的I/II期研究。小结
自身免疫病
有望成为CAR-T疗法下一个聚焦的领域。究其原因,在于
自身免疫病
目前治疗手段有限,且需要长期用药,若CAR-T疗法能安全高效实现一次性治愈,无疑具有极大的临床和社会价值。当然,目前CAR-T治疗仅限于小样本的临床研究,要真正实现临床应用,还有很长的路要走,例如需要更大样本的临床研究和更长时间的随访以证实CAR-T治疗的长期有效性和安全性。着眼未来,期待优异的临床数据。
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机构
Johnson & Johnson
Legend Biotech Corp.
科济生物医药(上海)有限公司
[+13]
适应症
自身免疫性疾病
系统性红斑狼疮
狼疮性肾炎
[+16]
靶点
BCMA
CD19
CEL
[+1]
药物
西达基奥仑赛
艾基维仑赛
Anti BCMA CART cell therapy(Shanghai YaKe Biotechnology Co Ltd)
[+10]
标准版
¥
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