This pilot clinical study aims to evaluate the effectiveness of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell therapy in treating severe, refractory systemic lupus erythematosus (SLE), an autoimmune disease driven by autoreactive B-cells. Current treatments for severe SLE, including glucocorticoids, cytotoxic, and immunosuppressive drugs, have significant limitations. These treatments do not adequately control the underlying autoimmune process and require long-term use, leading to chronic side effects and often failing to prevent permanent organ damage. Given the high prevalence and mortality rates associated with SLE in regions like Asia and Malaysia, there is a pressing need for more effective therapies.

开始日期2025-01-03

申办/合作机构

University of Kebangsaan Malaysia

NCT06585514 / Recruiting临床1/2期IIT

Open-Label, Non-Randomized, Single-Arm, Phase 1/2 Study of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells for Refractory Systemic Lupus Erythematosus

The goal of this study is to evaluate the safety and efficacy of CD19 CAR T cells in the treatment of Systemic lupus erythematosus (SLE).

开始日期2024-10-17

申办/合作机构-

NCT06698484 / Recruiting临床2期IIT

A Phase II Open Label Single-arm Study to Evaluate Safety and Efficacy of Autologous CD19 CAR-T Cells in Patients With Relapsed/Refractory B- Non-Hodgkin Lymphoma

A Phase II Open-Label Single-arm Study to Evaluate Safety and Efficacy of locally manufactured autologous CD19-directed CAR T-cells in Patients with Relapsed/Refractory B- Non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) or patients not eligible for hematopoietic stem cell transplantation (HCT)

开始日期2021-06-03

申办/合作机构

University of Kebangsaan Malaysia

100 项与 CD19 CAR-T CELLS(Gaia Science) 相关的临床结果

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100 项与 CD19 CAR-T CELLS(Gaia Science) 相关的转化医学

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100 项与 CD19 CAR-T CELLS(Gaia Science) 相关的专利（医药）

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152

项与 CD19 CAR-T CELLS(Gaia Science) 相关的文献（医药）

2024-11-01·CYTOTHERAPY

Rapid manufacture of low-seed CAR-T cells in a GMP-grade hollow-fiber bioreactor platform

Article

作者: Loveras, Mary ; Ciasullo, Gabriella ; Mastro, Melissa ; Gibb, Stuart L ; Smith, Trevor ; Miller, Mindy M ; Smith, David ; Shahid, Shahid ; Nankervis, Brian ; Marshall, Kurt

Both quality of product and rapidity of manufacture are critical parameters if ex vivo manufacturing of autologous chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapies is to reach its full potential. The Quantum Flex Cell Expansion System from Terumo Blood and Cell Technologies (Terumo BCT), a hollow-fiber bioreactor platform, is one of several cell expansion systems available to cell and gene therapy manufacturers to generate such cells in a GMP-compliant manner. In this study, the dynamic range of the Quantum Flex platform to expand CD19 CAR-T cells from variable quantities of starting material was investigated. Reflecting the industry's utilization of contract development manufacturing organizations (CDMOs) for accelerating clinical timelines, Terumo Blood and Cell Technologies performed a technology transfer of application protocols for study execution. Four different amounts of starting material (1, 3, 6 and 15 million cells) were expanded on Quantum Flex, using a unique donor's cells for each run. In this study, CAR-T cells were created using commercially obtained T cells and an anti-CD19 CAR-T lentiviral construct. The resultant heterogenous cell populations were expanded for 7 days in the functionally closed bioreactor platform. Expansion kinetics for all 4 starting material amounts were remarkedly similar, resulting in a 150- to 200-fold increase in cell numbers. This allowed for a study maximum of 2.6 billion cells from loading 15 million cells. Viability remained high throughout the expansion process with >93% for all 4 donors at harvest. To complete the manufacturing cycle, the automated and functionally closed Finia Fill and Finish System (Terumo Blood and Cell Technologies, Lakewood, CO) was used to formulate the cells for cryopreservation. Postprocedure analysis for potency and cytotoxicity demonstrated the production of efficacious cells. With this range of starting numbers, the platform is relevant to adult, pediatric and compassionate CAR-T expansion dosing. Today, several platforms are available to achieve sufficient cell yields for therapeutic applications of CAR-T, and awareness of the capabilities, pros and cons of each platform is critical to drive progress.

2024-09-27·CURRENT CANCER DRUG TARGETS

Phase I Clinical Trial of CD19 CAR-T Cells Expressing CXCR5 Protein for the Treatment of Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma

Article

作者: Wang, Jiaxi ; He, Jixiang ; Zhou, Jie ; Zhang, Zhiyin ; Jiang, Yirong ; Ding, Wen ; Lu, Wenyi ; Xiao, Xia ; Jin, Xin ; Zhang, Meng ; Luo, Min ; Chen, Jianhang ; Li, Guangchao ; Yao, Zhuoxin ; Zhao, Mingfeng

Background::

It is difficult for CD19 CAR-T cells to enter solid tumors, which is one reason for their poor efficacy in lymphoma treatment. The chemokine CXCL13 secreted by stro-mal cells of the lymph nodes induces the homing of B and T lymphocytes, which express its receptor CXCR5. Preclinical trials have shown that the expression of CXCR5 on CD19 CAR-T cells can increase their migration to the tumor microenvironment and enhance their antitumor function.

Methods::

We engineered the CD19 CAR-T cells to express a second receptor, CXCR5. Then, we conducted a phase I clinical trial to evaluate the safety and efficacy of CXCR5 CD19 CAR-T cells in the treatment of relapsed or refractory (R/R) B-cell lymphoma.

Results::

We recruited 10 patients with R/R B-cell lymphoma undergoing CXCR5 CD19 CAR-T cell therapy. The objective response rate was 80%, and the complete response rate was 50%. The median follow-up time was 15.48 months (3.4-22.3 months), and the median Progression-Free Survival (PFS) time was 8.15 months (1.5-22.33 months). One patient received ASCT at 1.5 months (at PR) after infusion of CAR-T cells. The incidence of grade 1 and grade 2 Cytokine Release Syndrome (CRS) was 70% and 20%, respectively. No patient experienced grade 3 or higher levels of CRS, neurotoxicity, or infusion-related dose toxicity.

Conclusion::

The results obtained in this study suggest that CXCR5 CD19 CAR-T cells should be investigated in a trial with broader patient populations.

Trial Registration::

The trials were registered at www.chictr.org.cn as ChiCTR2100052677 and ChiCTR1900028692.

2024-07-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Tethered IL15-IL15Rα augments antitumor activity of CD19 CAR-T cells but displays long-term toxicity in an immunocompetent lymphoma mouse model

Article

作者: Lasarte-Cia, Aritz ; Gorraiz, Marta ; San Miguel, Jesús ; Sánchez-Moreno, Inés ; Casares, Noelia ; Navarro, Flor ; Jordana, Lorea ; Lozano, Teresa ; Sarrión, Patricia ; Hervas-Stubbs, Sandra ; Prosper, Felipe ; Lasarte, Juan Jose ; Martín-Otal, Celia ; Rodriguez-Madoz, Juan Roberto

Background:

Adoptive cell therapy using genetically modified T cells to express chimeric antigen receptors (CAR-T) has shown encouraging results, particularly in certain blood cancers. Nevertheless, over 40% of B cell malignancy patients experience a relapse after CAR-T therapy, likely due to inadequate persistence of the modified T cells in the body. IL15, known for its pro-survival and proliferative properties, has been suggested for incorporation into the fourth generation of CAR-T cells to enhance their persistence. However, the potential systemic toxicity associated with this cytokine warrants further evaluation.

Methods:

We analyzed the persistence, antitumor efficacy and potential toxicity of anti-mouse CD19 CAR-T cells which express a membrane-bound IL15-IL15Rα chimeric protein (CD19/mbIL15q CAR-T), in BALB/c mice challenged with A20 tumor cells as well as in NSG mice.

Results:

Conventional CD19 CAR-T cells showed low persistence and poor efficacy in BALB/c mice treated with mild lymphodepletion regimens (total body irradiation (TBI) of 1 Gy). CD19/mbIL15q CAR-T exhibits prolonged persistence and enhanced in vivo efficacy, effectively eliminating established A20 B cell lymphoma. However, this CD19/mbIL15q CAR-T displays important long-term toxicities, with marked splenomegaly, weight loss, transaminase elevations, and significant inflammatory findings in some tissues. Mice survival is highly compromised after CD19/mbIL15q CAR-T cell transfer, particularly if a high TBI regimen is applied before CAR-T cell transfer.

Conclusion:

Tethered IL15-IL15Rα augments the antitumor activity of CD19 CAR-T cells but displays long-term toxicity in immunocompetent mice. Inducible systems to regulate IL15-IL15Rα expression could be considered to control this toxicity.

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2024-11-01

·药渡

直击“不死的癌症”红斑狼疮！数百条研发管线能否改写患者命运？

来源：药渡撰文：睿睿李编辑：维他命最近，上海女子沙白在瑞士选择安乐死的事件传播甚广。她离世前已因系统性红斑狼疮导致肾衰竭，靠透析维持生命半年多。年初，沙白的系统性红斑狼疮第七次急性发病，并迅速累及肾脏，出现严重蛋白尿，全身水肿，频繁又漫长的透析一度剥夺了她正常生活的权利。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病，失控的免疫系统几乎有可能攻击身体内所有的器官。患者出现的临床症状可能各不相同，轻者表现出轻微的关节和皮肤病变，重者可能出现危及生命的肾脏、血液系统或中枢神经系统病变。 01 为何系统性红斑狼疮被称为“不死的癌症”？根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国SLE人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万-98.6万人。大约70%至90%的狼疮患者是育龄期女性，但是儿童（大多数是女孩）、老年男性和妇女，甚至新生儿也可能患病。狼疮的发病分布于世界各地，与白种人相比，更常见于黑人和亚裔人群。狼疮的病因尚不清楚。少数情况下，使用某些药物可导致狼疮。药物诱导的狼疮通常在停药后症状消失。SLE患者体内的抗体数量和种类多于其他疾病，这些抗体有时可能决定哪些症状会发展。然而，抗体的水平并不总是与患者症状成线性关系。 SLE存在临床异质性并且缺乏有诊断意义的特征或检查，因此临床诊断上存在一定的挑战。患者可能只表现出SLE的一部分临床特征，这些特征可能与其他自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系统疾病相似，从而增加了诊断难度。 SLE可呈现慢性病程，伴随着反复发作，无症状期可能持续多年。日光照射、感染、手术或妊娠均可诱使疾病暴发。与过去相比，很多患者在较早期就可以被诊断出患有狼疮，症状较轻并且得到了更好的治疗。在大多数发达国家，超过95%的患者可在确诊后生存至少10年。然而，狼疮的发病过程不可预测，其预后的个体差异巨大。患有严重、活动性狼疮，影响肾脏或脑部，或引起肺出血的患者，应立即治疗。对于这些患者，即使接受治疗，红斑狼疮最终可能还是会夺走人的生命，它的可怕之处同时也在于治疗产生的副作用会极大降低患者的生存质量。红斑狼疮难治疗、药物副作用多，一直是全球医学界的难题。上世纪60年代后，人们几乎没有发现什么新的治疗手段。 02 系统性红斑狼疮的全球管线 SLE常用的治疗药物包括激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂。传统疗法有毒副作用、骨髓抑制、感染等缺点。经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地提升缓解率。随着我们对SLE发病机制研究的深入，越来越多的特异性免疫抑制剂问世，包括生物制剂和小分子化合物抑制剂。根据药渡数据库，目前全球有近400个SLE药物处于研发的不同阶段。其中，中国药企有近200个药物，可谓占据了研发前沿的半壁江山。图1. 全球SLE研发管线靶点分布，来源：药渡数据图2. 全球SLE研发药物类型统计，来源：药渡数据荣昌生物的泰它西普是一种抗体融合蛋白药物分子，通过同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗B细胞介导的SLE等一系列自身免疫性疾病。泰它西普于2021年在中国获批SLE适应症，凭借优异的疗效有望继续在海外市场脱颖而出。恒瑞医药的SHR0302（艾玛昔替尼）是一种高选择性JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，目前口服片剂和外用软膏两种剂型正在进行多种适应症的临床开发。并已于2023年12月获批开展SLE临床试验。康诺亚的CM313是一款靶向CD38的人源化单克隆抗体，其用于治疗SLE的临床研究正处于Ib/IIa期，用于其他免疫性疾病的试验也在招募中。康缘药业的KYS202002A是一种全人源抗CD38单克隆抗体，于2023年8月获得成人SLE适应症的《药物临床试验批准通知书》。诺诚健华的奥布替尼是高度选择性新型BTK抑制剂，脱靶效应低，拥有更好的疗效和安全性。其用于治疗SLE的试验正处于IIb期，预计于2024年完成患者入组。药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（CD19 CAR-T）为首款中国自主开发的、获批为1类生物制品的CAR-T产品，全球第六款获批的CAR-T产品。2023年4月，其治疗中重度难治性SLE的新药临床试验申请已获批准。 03 来自艺妙神州的最新进展 2024年10月28日，北京艺妙神州医药科技有限公司（简称“艺妙神州”）宣布，用于治疗SLE的新一代CAR-T药物ZM001注射液获得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批准通知书。截至目前，全球范围尚无CAR-T药物获批上市用于治疗SLE。 ZM001注射液通过特异性清除SLE患者体内的B细胞，抑制体内自身抗体的产生，缓解脏器中免疫复合物的沉积，并能够使机体重建正常的B细胞，进而缓解红斑狼疮症状，且可以维持长期疗效。在此前进行的临床前研究中，ZM001展现出了快速清除B细胞的能力且疗效持续，严重不良反应发生率极低，上市后有望为广大的SLE患者提供全新的治疗选择。结语 SLE是一种机制复杂的自身免疫性疾病，目前尚无根治方法，且现有的获批疗法远远不能满足患者需求。这种疾病无论对个人还是社会，都造成了严重的负担。希望国内外的药企和科学家们可以争取早日为广大SLE患者带来新的治疗希望。参考资料： 1. 默沙东诊疗手册家庭版/骨、关节及肌肉疾病/结缔组织自身免疫病/系统性红斑狼疮(SLE) 2. 成人系统性红斑狼疮的临床表现和诊断, 2023-06-16, UpToDate, Inc. 3. Global Lupus Drugs Market $4.2 Billion by 2031, March 27, 2024, iHealthcareAnalyst, Inc. *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！辉瑞DMD基因疗法折戟，试验结果“打脸”FDA 这5家核药公司，值得关注！解决传统PROTACs、miRNA疗法关键挑战，miRiaTAC开启精准抗癌新征程

临床研究

2024-05-12

·同写意

当一家Biotech执着于“过时”技术

同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！5月初，阿斯利康宣布完成对法国基因疗法公司Cellectis高达1.4亿美元的增值投资，再次将Cellectis带到了众人眼前。如果用一条曲线来描绘Cellectis的发展之路，走势可以说是陡峭的。Cellectis成立于1999年，最初专注于基因编辑技术的开发。通过引入曾经风光一时的第二代基因编辑技术TALEN，研究通用型CAR-T疗法受到追捧。但没两年，CRISPR技术横空出世，风靡整个生物界。TALEN迅速被CRISPR光芒掩盖，而将TALEN作为核心技术的Cellectis不出意外地没落了，一度濒临破产。不过，作为通用型CAR-T细胞研发的先行者，Cellectis又神奇地翻过了崎岖的山头。2015年，Cellectis一款通用型CAR-T产品成功救治一名患白血病的1岁小女孩，患儿获得了CR且5年未复发，引起极大关注。Cellectis绝处逢生，并在当年成功登录美国纳斯达克。好景不长，这款救起Cellectis的产品后继无力，曾经看好它们的公司也在不同程度上“撤退”。2022年，Cellectis带着UCART20x22重新进入业界视野。当年8月，它宣布FDA已批准一项IND申请，以启动对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验，2023年披露的数据非常亮眼，但也没能拯救日渐低迷的市值。自上市以来，Cellectis市值蒸发超过90%。截至5月10日收盘，其市值为2.20亿美元。从二级市场的反应来看，大家显然对Cellectis技术和产品的未来有些担忧，毕竟数据再好，没有一款上市产品是个不争的事实，且通用CAR-T暴露出来的极大的安全风险问题，以及CRISPR技术的“碾压”，无疑给Cellectis施加了多重压力。在获得阿斯利康投资前，Cellectis手上的现金流已经难以支撑公司继续走下去。1一眼定余生Cellectis的核心技术是转录激活子样效应子核酸酶——TALEN（transcription activator-like effector nuclease），也称为第二代基因编辑技术，在2011年引入自爱荷华州立大学和明尼苏达大学。图源：Cellectis官网TALEN技术诞生于2009年，彼时，在第一代基因编辑技术锌指核酸酶技术（ZFN）的垄断和技术局限性下，科学家们在基因编辑领域已经困扰多年。该技术基于一类从转录激活因子样效应物（TALEs）衍生的蛋白质，这种用于基因编辑的核酸酶结构是一种融合蛋白，一部分来自转录激活物类似的特殊效应器TALE，另一部分是可以与II型限制性内切酶的核酸酶域相融合的部分，可以定位在特异的DNA序列上。TALENs结构示意图TALEN具有的高精度和设计简便性，一出现便迅速霸榜基因编辑领域，直接取代了ZFN，收获一众“粉丝”。2011年，Nature Methods将TALEN技术列为年度技术，Science紧随其后，2012年将之列入年度十大科技突破，针对该文的评论更是给予它基因组的巡航导弹技术的美誉。很快，各大生物公司相继推出自己的TALEN产品。Addgene机构出售单个TALEN质粒，Golden Gate拥有TALEN 2.0试剂盒（来自Dan Voytas实验室），Life Technologies可提供定制TALEN——GeneArt Precision TAL。Cellectis的子公司Cellectis Plant Sciences和Cellectis Bioresearch也分别推出了开发农业用途的TALEN，以及出售定制和预制的酶。Cellectis则致力于将TALEN应用到研发通用型CAR-T产品中。但操作繁琐、实用性受限（没有为可能寻找的所有基因序列创造核酸酶，且可能无法做到）和脱靶等问题阻止着TALEN技术的进一步提高，也限制了其应用和推广。更致命的是，CRISPR出现了。拥有诺贝尔奖加成的CRISPR操作简便、周期短、成本低，目前已成为主流的基因编辑工具。被追捧的永远只有第一名，但Cellectis很专一，依然继续在研究TALEN这把“剪刀”。2“通用”难成药去年底，全球首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy获得FDA批准治疗镰状细胞病，再次将CRISPR推上流量顶峰。随着CRISPR基因编辑技术的热度越来越高，属于Cellectis的光环也越来越淡。不过Cellectis执着于TALEN的原因也很简单，他看好这项技术在通用型CAR-T中的前景。2015年，在合作产品UCAR-T19（通用CD19 CAR-T）的临床试验中，1岁小女孩Layla Richards被成功救治，Cellectis因此收获了无数鲜花和掌声，也肯定了自己的努力方向。但短暂的流量过后，Cellectis陷入了长久的沉寂。之后的时间里，这家公司的通用型CAR-T频繁爆出严重的安全事件，3年内经历了2次“死亡危机”。2017年，在Cellectis针对母细胞浆样树突状细胞瘤和急性髓细胞性白血病患者开展的I期临床试验中，一名患者在接受UCRAT123治疗的第8天经历了5级CRS和4级CLS（毛细血管渗漏综合征），并在第9天死亡。第二次的死亡事件发生在2020年，另一款通用型CAR-T（UCAR-TCS1A）的临床试验中。一名多发性骨髓瘤患者接输注UCAR-T CS1A出现CRS，并在治疗25天后死于心脏骤停。通用型CAR-T的安全性问题并不是个例，除了Cellectis之外，Allogene、CRISPR Therapeutics等头部通用型CAR-T企业也经历了不同程度的安全性事件。2022年，来自Celyad Oncology的一款同种异体CAR-T疗法CYAD-101-002的Ib期临床试验收到了两起死亡案例报告，决定自愿暂停临床试验。2021年，一位患者在接受Allogene旗下的同种异体CAR-T候选药物ALLO-501A治疗后，出现1级CRS和2级ICANS两种不良反应，在为评估全血细胞减少症而进行的骨髓活检中检测到了染色体异常，这一现象或许会导致患者发生癌症风险。刚声名鹊起的CRISPR Therapeutics也未能幸免。2020年，一位患者在接受其通用型CAR-T细胞疗法CTX110治疗52天后死亡。当然，也不都是坏消息。2022年底，来自Atara的Ebvallo （tabelecleucel）获EC批准在欧盟上市。作为全球唯一一款UCAR-T疗法，Ebvallo还是带给了业界不少信心。3合作焕发新生？Cellectis如今的股价已经跌到地板，阿斯利康增持之前，现金流也已捉襟见肘。与略显窘迫的现状不同的是，这家法国公司也曾是业界眼中的“香饽饽”。在UCART19成功救治白血病女孩的前一年，施维雅（Servier）和辉瑞就对这家法国生物技术公司抛出橄榄枝，分别用1000万美元、8000万美元的预付款开始了一段相伴之路。辉瑞更在后来收购了Cellectis少部分股份，并在2015年初被传闻考虑收购该公司。值得一提的是，与Cellectis合作开发通用型实体瘤的Allogene，在当时也拥有一部分开发和商业化UCART19的独家权利。不过，UCART19的成果表现有限，施维雅更是于2022年直接退出了该项目。在癌症患者中，CAR-T细胞疗法有严重的副作用，可能导致致命的CRS和神经毒性。但在自身免疫性疾病中，这些似乎是可管理的。去年底，Nature报告了CAR-T治疗自身免疫性疾病取得的突破。根据美国血液学会会议上公布的数据，CAR-T疗法让15名患有自身免疫性疾病的患者重获新生。阿斯利康也许正是看中了Cellectis技术在自身免疫性疾病中的可能性。此番布局CAR-T赛道，从Cellectis角度来说，Baird分析师Jack Allen的评价是“交易的完成是积极的”，因为这至少维持Cellectis运营到2026年。Cellectis也不需要使用自己的资金来开发交易中涉及的药物。早在2023年11月，Cellectis就与阿斯利康达成合作协议，得到后者2.45亿美元投资。当时Cellectis的股票大涨约180%。此次阿斯利康的增资之后，Cellectis一共交出了44%的股份，30%的投票权以及两个董事会席位。目前，Cellectis有三个全资拥有的CAR-T候选项目正在针对血癌进行临床开发，预计2024年将分享每个项目的最新数据。Cellectis的目标是确定针对CD22和CD20xCD22的CAR-T细胞疗法的二期推荐剂量，并分享其CD123资产的双剂量数据。Cellectis CAR-T疗法在研管线，图源：Cellectis官网自免之外，Cellectis也在寻找新的化合机会。2021年，Cellectis和Cytovia Therapeutics两次宣布合作，用于开发TALEN基因编辑的iPSC衍生NK细胞（iNK）和CAR-NK细胞，以最大限度地降低脱靶效应的风险并释放NK细胞的全部潜力，进行细胞治疗。这家法国企业成立的时间不短，但一直在大幅的起落之间穿行，前路依然扑朔迷离，期待他的坚守能够换来成功。参考文献：1、AstraZeneca ups stake in Cellectis in latest cell therapy bet；biopharmadive2、阿斯利康“搭救”通用CAR-T先驱；药渡3、基因编辑III TALENs；万悟Ethereal4、基因组编辑三大利器：TALEN、ZFN和CRISPR/Cas；癌图腾5、Nature报告：“一切都消失了！”CAR-T治疗红斑狼疮、重症肌无力等自身免疫性疾病取得突破性效果更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

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2024-05-05

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CAR-T快速制备

近年来，CAR-T细胞治疗作为一种全新的肿瘤治疗手段，治疗效果优异，但是由于CAR-T治疗的生产成本、价格成本，使得CAR-T无法实现更大范围的供应，这也是CAR-T的销售增长缓慢的一大原因。延伸阅读：CAR-T 2022年大考成绩出炉！为了降低CAR-T生产成本，提高市场竞争力，研发人员进行了大量的工作，包括同种异体CAR-T、CAR-T自动化生产、CAR-T快速制备、体内CAR-T等等。延伸阅读：体内CAR-T细胞的技术路线CAR-T的快速制备，能够缩短生产时间，降低成本，包括生产空间和生产设备，以及人工费用等，能够大幅度缓解传统CAR-T生产所需要的生产资料，可以供给更多批次。CAR-T快速制备的机会当前全球范围内已有多款CAR-T产品获得批准上市，其大致生产制备流程基本相同：单采-分选-激活-转导-扩增-收获-包装和冻存-放行质检-回输。分选纯化：对单采产物进行T细胞分选纯化，获得目标的T细胞亚群，同时去除杂质，例如红细胞、抗凝剂等；激活/活化*：一般采用激活磁珠进行T细胞激活，然后将其放置于二氧化碳培养箱进行激活培养，T细胞激活能够提高CAR的转导率；转导CAR：完成激活的T细胞将进行CAR的转导，一般是通过病毒载体（慢病毒或逆转录病毒等）进行CAR的转导，使得T细胞转化为CAR-T细胞；扩增*：转导后，CAR-T细胞需要在生物反应器当中进行细胞扩增，直到细胞达到收获标准，包括活细胞数、体外效价、T细胞纯度；收获：收获工序包括清洗、去磁珠。包装和冻存：收获工序完成后，将在生物安全柜内完成分装，随后被保存于气相液氮罐中，放行质检合格后通知临床做回输准备。以上工序通常需要10-14天的工作时间，其中以细胞扩增所需的时间较长，为5天左右。延伸阅读：CAR-T生产工艺流程及优化考量在以上六个程序当中，CAR-T快速制备的机会在于激活与扩增这两个环节，通过删减和简化这两个环节，能够实现CAR-T在1-2天内的快速制备。挑战与一些解决方案但是激活与扩增两个环节在CAR-T细胞的生产中也具有重要意义：激活*：细胞激活能够促进CAR转导效率，静止T细胞的转导效率较低。如果要跳过或者优化这个环节，就必须解决静止T细胞的CAR转导效率过低的挑战。在现有的方案当中，对于这个环节有三种解决方式：a.使用具有更高转导效率的CAR基因载体；b.使用白介素等细胞因子进行促进转导效率；c.T细胞选用记忆T细胞，有部分研究显示，在不经活化的所有T细胞亚群中，记忆T细胞对CAR的转导率是最高的。扩增*：现在CAR-T剂量在106左右，通常从肿瘤患者体内采集到的T细胞数量制备成的CAR-T数量不足（主要也是CAR转导率低导致的），为了满足剂量要求达到最优疗效，需要在体外进行细胞扩增。因此快速制备平台还需要保证回输的CAR-T细胞剂量更低的同时，疗效不劣。不过由于快速制备不需要进行T细胞扩增，充分保留了T细胞干性，使得其在体内也可以进行一定的扩增，并且可能可以增强肿瘤细胞的清除效果。如何去考量和解决激活和扩增环节缺失，就成了CAR-T快速制备的关键，也是各家快速制备平台不同。举例：几个不同的快速制备平台（1）诺华 T-charge国际上，以诺华的CAR-T快速制备平台T-charge最为知名。T-charge平台的信息公开不多。根据诺华官网查询，T-charge平台删减了传统CAR-T细胞生产环节中的扩增部分，不需要在生物反应器当中进行CAR-T细胞扩增，而是将该环节置于患者体内。该平台能够保留T细胞干性，从而使得CAR-T产品具有更大的增殖潜力，以及更少的T细胞耗竭。这些特点可能会改善患者的预后，降低严重不良事件的风险。此前，诺华公布了其基于T-charge平台设计的一款靶向CD19的CAR-T细胞YTB323（rapcabtagene autoleucel）的数据，其door-to-door时间大约为10天左右；在DLBCL患者中CR（Month 3）可达到73%。延伸阅读：CAR-T“自卷”：生产周期降50%，剂量降25倍，CR73%（2）亘喜 FasTCAR在国内，亘喜生物的FasTCAR是进行比较早的CAR-T快速制备平台。根据公开资料，亘喜生物FasTCAR平台将传统生产中的激活、转导两个步骤简化和优化成同时进行，并且删减了扩增环节。FasTCAR平台利用专有的XLenti载体，同时激活和转导处于静息状态的T细胞。此外，亘喜生物表示，由于FasTCAR平台的产品具有较高的扩增和肿瘤细胞清除活性，因此可去除CAR-T细胞体外扩增的步骤，可以直接回输给患者。值得注意的是，亘喜生物基于FasTCAR平台开发的GC019F（CD19 CAR-T）和GC012F（BCMA/CD19 CAR-T）均已获得国家药品监督管理局的临床批件。（3）宾大团队慢病毒转导静止T细胞2022年2月，宾大研究团队发表在期刊Nature Biomedical Engineering上的研究，就是一个经典的CAR-T快速制备方式。在该研究当中，研究人员通过慢病毒载体直接对静止T细胞进行转导，通过IL-7和IL-15等细胞因子的细胞培养基能够解决静止T细胞转导效率低下的问题，提高转导效率。此外，还可以通过工程病毒载体表达IL-7提高静止T细胞转导效率。同时，低浓度的核苷酸和其他限制性因子（如SAMHD1）均可限制静止T细胞逆转录率。小鼠模型中，通过这种方式设计的CD19 CAR-T可以显著地延长小鼠的生存期；与传统生产方式CAR-T相比，具有更优的抗白血病活性。（4）MASTER支架 CAR-T2022年3月，北卡罗来纳州立大学和北卡罗来那大学的研究人员开发了一种名为MASTER的多功能藻酸盐支架，MASTER技术集成了T细胞激活、重编程和体内扩增的步骤，将制造CAR-T的时间缩短到1天。图1 两种方法的路线图。研究人员从患者体内分离出T细胞，与CAR基因病毒载体混合，然后将混合物和藻酸盐支架（支架有激活T细胞的抗体以及促进增殖的白介素）混合后植入小鼠体内，CAR转导将发生在患者体内。在小鼠淋巴瘤异种移植模型中，这种基于MASTER支架在体内生成的CAR-T细胞，能够进入血液循环并控制远处肿瘤的生长。延伸阅读：120万的一针的CAR-T实现体内一天生产，期待成本下降！以上仅是举例，并不全面，如有缺漏，欢迎在留言区进行评论讨论。总结总结来说，CAR-T的快速制备平台关键在于激活，保证T细胞在静止状态下能够被转导成CAR-T，且具有高效率。不过目前来看，CAR-T快速制备还处于比较早期的状态，产品基本处于1期临床或以前。参考资料：1.https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162520.html2.https://www.novartis.com/research-development/technology-platforms/cell-therapy/charging-towards-next-generation-car-t3.亘喜生物官网：https://cn.gracellbio.com/4.Ghassemi, S., Durgin, J.S., Nunez-Cruz, S. et al. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nat Biomed Eng 6, 118–128 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41551-021-00842-65.Agarwalla, P., Ogunnaike, E.A., Ahn, S. et al. Bioinstructive implantable scaffolds for rapid in vivo manufacture and release of CAR-T cells. Nat Biotechnol 40, 1250–1258 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-022-01245-x········

细胞疗法免疫疗法上市批准临床结果

100 项与 CD19 CAR-T CELLS(Gaia Science) 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
伯基特淋巴瘤	临床3期	马来西亚	University of Kebangsaan Malaysia	2019-03-19
伯基特淋巴瘤	临床3期	马来西亚	Gaia Science Pte Ltd.	2019-03-19
复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	临床3期	马来西亚	Gaia Science Pte Ltd.	2019-03-19
复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	临床3期	马来西亚	University of Kebangsaan Malaysia	2019-03-19
难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	临床3期	马来西亚	Gaia Science Pte Ltd.	2019-03-19
难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	临床3期	马来西亚	University of Kebangsaan Malaysia	2019-03-19
复发性B细胞淋巴瘤	临床2期	马来西亚	University of Kebangsaan Malaysia	2021-06-03
系统性红斑狼疮	临床1期	马来西亚	University of Kebangsaan Malaysia	2025-01-03