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点击蓝字，关注我们编者按：在肿瘤研究领域，表观遗传学的兴起为探索肿瘤的发生、发展及耐药机制提供了新的视角。为推动肿瘤表观遗传研究的系统性突破及临床转化应用，3月30日，来自全国各地的多位不同领域的肿瘤基础研究科学家和临床专家齐聚北京，共同见证了“肿瘤表观遗传研究与转化协作组”（以下简称协作组）的成立。协作组旨在整合跨学科优势资源，搭建科研与转化一体平台，以推动中国肿瘤表观遗传研究高质量发展，提升中国在全球肿瘤表观遗传研究领域的影响力。协作组成立仪式结束后，肿瘤瞭望第一时间采访了协作组组长——中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任马飞教授、清华大学基础医学院院长李海涛教授，请他们分别就协作组成立的背景及未来规划、肿瘤表观遗传研究未来发展及如何提升中国在该领域影响力等问题进行了解答。马飞组长谈协作组成立背景、基础研究与临床转化衔接不足现状的改善及协作组未来发展01肿瘤瞭望：作为肿瘤表观遗传研究与转化协作组的组长，请您为我们介绍下我国在表观遗传研究方面面临的挑战与表观遗传研究与转化协作组成立的背景。马飞教授中国医学科学院肿瘤医院肿瘤是一种与表观遗传密切相关的疾病。近年来，表观遗传研究日益深入，也取得了显著进展。我国在表观遗传学基础研究领域也取得了诸多重要成果，从学术论文发表的角度来看，我国学者在Nature、Cell等顶级期刊上发表了许多原创性的表观遗传学研究论文，这使得我国在全球表观遗传学研究领域占据了一席之地。然而，我们也注意到当前仍存在一些问题：1、尽管我们发表了多篇高质量的表观遗传学研究论文，但这些论文的引用数量不足，说明其社会影响力还有待提升。2、这些基础研究成果未真正转化到临床实践，肿瘤患者获益的案例仍然较少。目前，基于表观遗传学的研究成果，能够应用于临床治疗的药品仍然较少，且诊疗效果尚不尽如人意，这也是我们目前面临的最大痛点。为了更好地解决这一痛点，我们决定成立肿瘤表观遗传研究与转化协作组，旨在将从事表观遗传研究的科学家与临床诊疗医生紧密团结在一起，并邀请肿瘤治疗领域的同道共同参与。我们将共同努力，推动表观遗传药物在肿瘤领域的研究与应用，切实解决肿瘤患者的诊疗问题，推动相关成果落地临床。02肿瘤瞭望：针对基础研究与临床转化衔接不足的问题，您认为我们可以采取哪些措施来改善这种情况？马飞教授中国医学科学院肿瘤医院首先，我们需要搭建一个平台，以促进基础医学与临床医学间的交流。这个平台应能让基础科学家和临床医生在同一空间、同一频道上进行共同交流。其次，应通过设置一些课题，来推动融合性科学研究的开展。我们希望表观遗传学研究基于临床需求，并且期待研究成果能尽快在临床得到转化和应用。更重要的是，针对临床上表观遗传研究成果应用、转化过程中出现的问题，希望基础科学家能进一步提供帮助，以共同解决这些问题。总之，我们期望在临床上发现问题后，表观遗传的科学研究能使问题得到解决，并最终将解决方案反馈到临床，以切实满足临床需求。同时，我们还将把这一需求解决的成果再反馈到科学研究中，形成临床与基础研究的深度融合和持续推进。03肿瘤瞭望：肿瘤表观遗传研究与转化协作组成立后，未来有哪些计划或活动，请您为我们“剧透”。马飞教授中国医学科学院肿瘤医院我们已经初步制定了一些小计划。首先，我们会定期举办读书会，旨在打造一个交流平台，让临床专家和基础科学家们聚在一起，通过阅读文献，交流表观遗传学领域的进展。我们希望临床医生能够理解基础科学家的设想和进展，同时让基础科学家了解肿瘤临床医生的需求。其次，我们会开展科研能力提升项目，涵盖科研写作、申报项目书的撰写、方案的制定实施以及科技成果的发布等。最后，我们期望获得更多的社会支持，包括企业、政府科研机构及管理部门等，希望他们能够加大在这个领域的投入，促进表观遗传学研究向临床转化。我们期待基于表观遗传学的创新药物和诊疗策略能够在中国获批上市，为患者带来福祉。李海涛组长谈表观遗传药物临床应用前景、肿瘤表观遗传研究未来发展及提升中国在该领域影响力的策略01肿瘤瞭望：近年来表观遗传靶向药物如HDAC抑制剂在肿瘤治疗中的应用越来越广泛。您如何看待这些药物的临床应用前景？李海涛教授清华大学基础医学院表观遗传改变和遗传突变广泛存在于许多肿瘤中，但表观遗传靶向药物已获批上市的不多。HDAC抑制剂等表观遗传靶向药物在肿瘤治疗中显示出了一定的疗效，目前适应症主要集中在血液肿瘤领域。恩替司他、西达本胺在国内已获批乳腺癌适应症；然而，目前获批上市的药物仍然有限，适应症也相对集中。我们期待通过更多研究和临床试验，进一步拓展这些药物的应用范围。02肿瘤瞭望：在肿瘤表观遗传研究中，您认为哪些方向是未来应该重点关注的？李海涛教授清华大学基础医学院未来应该重点关注表观遗传药物与新型疗法的组合，以及结合biomarker的精准治疗、临床转化研究等。此外，加强肿瘤表观遗传研究的临床转化也是非常重要的。通过对这些研究方向进行深度探索，希望能为肿瘤患者提供更多有效的治疗手段。03肿瘤瞭望：您如何看待目前肿瘤表观遗传研究的国际合作现状，以及我们该如何提升中国在该领域的影响力？李海涛教授清华大学基础医学院目前，美国在肿瘤表观遗传研究领域主导全球协作，欧洲也形成了内部网络。中国要提升在该领域的影响力，需要加强组织合作，促进学术交流，提升研究质量。成立肿瘤表观遗传研究与转化协作组是一个很好的开始，通过整合国内资源，我们可以更好地参与国际合作，共同推动该领域的发展。马飞 教授主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长健康中国行动推进委员会入库专家中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长北京乳腺病防治学会副理事长北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委Cancer Innovation主编获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号李海涛 教授清华大学长聘教授、基础医学院院长北京生物结构前沿研究中心副主任分子肿瘤学全国重点实验室副主任国家杰青、教育部长江学者特聘教授长期致力于表观遗传学研究，先后发现或阐明PHD、YEATS等一系列表观元件发挥功能的生化与结构基础，揭示出相关分子识别与催化事件在遗传信息解读、表观稳态维持，以及肿瘤等疾病发生中的作用。目前在包括Nature，Cell在内的国际期刊发表学术论文百余篇，引用逾1.7万次。曾先后获得谈家桢生命科学创新奖、中国肿瘤青年科学家奖、药明康德生命化学研究奖、人类前沿科学计划（HSFP）青年研究员基金奖、茅以升北京青年科技奖、北京市自然科学二等奖等荣誉或奖励。相关推荐1肿瘤表观遗传研究与转化协作组成立，促进中国肿瘤表观遗传研究高质量发展（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击上方蓝字 关注我们 编者按： 在乳腺癌治疗领域，HR+晚期乳腺癌的治疗方案一直备受关注。近期，在“乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”会议上，浙江省肿瘤医院陈占红教授针对“HR+晚期乳腺癌分层治疗”进行了深入剖析。会后，肿瘤瞭望特邀陈占红教授就目前该领域CDK4/6抑制剂的使用时机及新型靶向药物的发展方向等热点话题进行了解读。 01 《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。然而今年发表在《自然》杂志的SONIA研究结果却提示，一线使用CDK4/6抑制剂与二线使用相比，没有统计学或临床相关的获益，同时还会大幅度增加医疗费用、带来更多不良反应。您如何评价该研究？对于CDK4/6抑制剂的使用时机，您有何看法？ 陈占红教授：这是一个非常值得探讨的问题。当前，CDK4/6抑制剂加内分泌治疗（ET）已成为晚期HR+乳腺癌患者一线治疗的首选。大家一直在思考，究竟是在一线治疗时就立即使用CDK4/6抑制剂，还是等到内分泌治疗出现进展后再加用CDK4/6抑制剂，哪种方式更经济、疗效更好？SONIA临床研究确实给出了阴性的结果，即一线和二线治疗相比使用CDK4/6抑制剂在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上都没有显著性统计学差异。 但我认为，单一的临床研究数据并不足以改变我们的临床实践。在SONIA研究中，有两组情况。一组是患者在非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后，改用氟维司群+CDK4/6抑制剂。这在我们的临床实践中是很常见的选择，因为一线治疗时我们通常只用内分泌治疗，而CDK4/6抑制剂+氟维司群也是二线治疗的标准方案，所以这是一个很好的治疗方案。另一组情况则是，患者在一线治疗时就使用非甾体类AI+CDK4/6抑制剂，如果一线治疗出现进展，二线治疗时则只用氟维司群单药。这样的方案让我们觉得临床治疗上可能有所不足。因为在二线治疗时，如果CDK4/6抑制剂加内分泌治疗出现进展，我们很少会只选择用内分泌单药治疗。 目前二线治疗的可选择方案很多，我们可能会换用其他靶向药物+ET，这也是目前比较常见的选择。此外，还有CDK4/6抑制剂跨线治疗、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物、抗体偶联药物（ADC）治疗、化疗等多种选择。但在二线治疗时，我们很少只用内分泌单药治疗，所以我认为这项研究并不能改变我们的临床实践。 在SONIA临床研究当中超过90%的患者接受的是哌柏西利治疗，得到的一线CDK4/6抑制剂治疗获得的OS时间是45.9个月，虽然时长并不算长，但并不是每种CDK4/6抑制得到的OS结果都这样的。MONALEESA-2临床研究当中得到的OS为63.9个月，而monarchE中患者的OS也超过了5年，因此，我们知道每种CDK4/6抑制剂所带来的OS时间也是不一样的，CDK4/6抑制剂种类不同患者生存也会存在偏差。 此外，该研究还报告了患者的不良反应（AE）情况。一线治疗时患者的不良反应较多，但实际上AE与CDK4/6抑制剂的治疗持续时间有关。例如，在一线治疗中，患者使用CDK4/6抑制剂的时间长达24.6个月，而二线治疗时只有8.4个月。因此，一线治疗时患者的不良反应自然会更多一些。治疗时长的不同对于患者来说也是不公平的，因为一线治疗的时间更长，AE也更多。这也是一个关键问题，所以我认为SONIA研究结果并不能改变CDK4/6抑制剂+ET在一线治疗中的地位。 但同时，我们也要进行反思。对于某些患者来说，特别是那些辅助内分泌治疗单药效果良好、复发时肿瘤的生物学特征没有改变、辅助内分泌治疗时间较长且对内分泌敏感的患者，尤其是老年患者耐受性较差的情况，CDK4/6抑制剂同样会引起骨髓抑制。对于这些患者，我们可以考虑使用内分泌单药治疗，并需要额外检测生物标志物，如基于RNA的生物标志物、新型的PET成像、ctDNA等，这些都是未来我们可以研究的方向。 02 《肿瘤瞭望》：您在讲课中提到了HR阳性晚期乳腺癌的分层治疗思路，对于一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现进展的晚期乳腺癌患者，如何根据分层治疗的思路为患者选择合适的二线治疗方案？ 陈占红教授：事实上，分层治疗的重要性大于分线治疗，因为我们在整个治疗过程中都会根据精准治疗的诊断来选择治疗方案。我们会考虑患者是否存在PAM通路的激活突变、ESR1突变、BRCA突变等。对于某些特殊患者，比如在辅助治疗或辅助内分泌治疗停药一年之内就复发转移，并且有PI3K突变的患者，我们可能会采用二线治疗的方案，尽管他们理论上应该接受一线治疗。INAVO 120研究为我们提供了很好的答案，在这类患者中，我们用CDK4/6i＋ET+Inavolisib治疗相较于既往用CDK4/6抑制剂+ET治疗效果好很多。中位随访21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS显著长于安慰剂组（15.0个月vs. 7.3个月，HR=0.43）。 在真正的二线治疗中，对于ESR1突变的患者，我们可以选择口服SERD类的药物。EMERALD研究共入组478例患者（Elacestrant组，239例；SOC组，239例）。其中222例患者（Elacestrant组，112例；SOC组，110例）伴有ESR1突变且晚期或转移环境中接受了ET+CDK4/6i治疗。研究结果提示，在这部分既往ET+CDK4/6i治疗≥12个月的患者中，Elacestrant组mPFS为8.6个月，而SOC组mPFS为1.9个月（HR=0.41；95%CI：0.26～0.63，P＜0.014）。 此外，2024年SABCS大会上公布的EMBER-3临床研究结果也证实了ESR1突变的患者，应用口服SERD药物（Imlunestrant）也能取得较好的治疗效果。Imlunestrant+阿贝西利甚至能达到11.1个月的PFS。由此可见，对于ESR1突变的患者，口服SERD±CDK4/6抑制剂都是较好的治疗选择。 对于PIK3CA突变的患者，SOLAR-1研究和BYLieve研究都证实了阿培利司的治疗效果。但CAPItello-291临床研究又显示，PIK3CA、AKT突变或PTEN缺失的患者都可以从AKT抑制剂卡匹色替治疗中获益。因此，对于PAM通路突变的患者，我们可以首选AKT抑制剂；如果只有PIK3CA突变，PI3K抑制剂也是一个很好的选择。对于存在BRCA突变的患者，OlympiAD临床研究显示奥拉帕利的疗效优于医生选择的方案包括卡培他滨。 对于既不存在BRCA突变也没有PAM通路激活的患者，我们可以采用HDAC抑制剂+内分泌治疗，可选择的HDAC抑制剂有恩替司他和西达本胺。此外，postMONARCH研究也证实阿贝西利+氟维司群跨线治疗能达到较好的治疗效果。因此，晚期二线治疗是基于精准诊断的基础上，选择内分泌+靶向治疗药物的。 03 《肿瘤瞭望》：随着新型靶向药物和ADC类药物的不断发展，HR+晚期乳腺癌的治疗选择日益丰富。您认为这些新型药物，如PI3K抑制剂Inavolisib和AKT抑制剂Capivasertib等，在未来HR+晚期乳腺癌的治疗格局中将扮演怎样的角色？ 陈占红教授：在HR+晚期乳腺癌的治疗中，对于具有PIK3CA突变的患者，我们首先会考虑使用PI3K抑制剂。而如果患者是AKT突变，我们则可能更倾向于选择AKT抑制剂。这是因为CAPItello-291研究显示，无论是在整体研究人群（ITT）还是在AKT通路（包括PIK3CA、AKT1或PTEN）变异的人群中，AKT抑制剂都取得了阳性结果，表明其应用人群相对更广。相比之下，PI3K抑制剂仅适用于PI3CA突变的患者，不适用于AKT突变的患者。 此外，值得注意的是，PIK3CA突变的细胞对AKT抑制剂是敏感的，但AKT突变的细胞对PI3K抑制剂则不敏感，因此这两种抑制剂的应用是有差异的。在INAVO120研究中，我们还发现，对于一线治疗内分泌耐药且PIK3CA突变的患者，PI3K抑制剂甚至可以作为一线治疗选择，并且当其与CDK4/6抑制剂+ET联合使用时，疗效优于CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。这使我们能够将治疗线数前移，从而逆转或延缓内分泌耐药。 需要强调的是，这两项研究都是针对内分泌耐药且特定基因突变（PI3CA或AKT）的患者进行的，因此这两种药物的应用人群是不同的。预计这两种药物都有望在2025年进入我国，为更多患者带来获益。 陈占红 教授 主任医师 硕士生导师 浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任兼病区主任 国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员 中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员 中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委 中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员 浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会主任委员 浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会主委委员 浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员 浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。