Dexamethasone

*本文转载自医学界血液频道惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）是一种进展缓慢但难以根治的血液系统恶性肿瘤，其中，滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤类型。约20％FL患者一线接受免疫化疗后2年内出现疾病进展（POD24），这类患者生存率显著下降，POD24患者的5年生存率仅50%，而无POD24患者可达90%。进展期FL（Ⅲ/Ⅳ期）具有不可治愈的特点，多线复发患者治疗困难。此外，8％～70％的FL患者在诊断后15年内会转化为侵袭性淋巴瘤，其中以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见，年转化发生率为2％～3％，转化FL（tFL）患者预后显著下降，5年OS率约为70%[1-3]。近年来，以瑞基奥仑赛为代表的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗为FL/tFL患者带来了治疗新选择，极大改善了FL/tFL患者的预后。本期我们特邀天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科的李兰芳教授和宋拯教授分享一例由瑞基奥仑赛治疗的经多线治疗、POD24 tFL和进展期FL患者的典型病例，并分享诊治经验。一般情况男性，42岁。2018年11月因“双腹股沟肿物3个月”就诊，无发热、盗汗。门诊超声示：双颈、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大，最大4cmx3cm。行右腹股沟淋巴结切检术。辅助检查血常规：WBC 9.89×109/L，HGB 132g/L，PLT 163×109/L，LY 2.12×109生化：肝肾指标正常，LDH 199u/L、β2-MG 3.10mg/L。血凝常规：未见明显异常。流病检测：HBV、HCV（-）。骨髓细胞学：三系增生骨髓象。骨髓活检：未见异常淋巴细胞。影像学检查（PET-CT）：双颈、腋下、纵隔、腹腔、腹膜后、髂脉区、腹股沟多发肿物，放射性浓聚。最大：腋下3.7cmx2.8cm，SUV 13.2；纵隔3.1cmx1.8cm，SUV 5.6；腹腔内10.0cmx6.3cm，SUV 10.0。肝脏多发结节、肿物，放射性浓聚，SUV 11.5；脾大，放射性浓聚，SUV 4.2；左胸腔积液伴左下肺叶膨胀不全，未见放射性浓聚。疾病诊断FL（右腹股沟），双颈、腋下、纵隔、腹腔、腹膜后、髂脉区、腹股沟淋巴结，肝，脾累及。病理：FL I-II级。分期：IVA期。FLIPI：2分（分期、淋巴结区＞5处）。 FLIPI2：2分（β2-MG、淋巴结最大直径＞6cm）。治疗历程>>>> 一线治疗2018.11至2019.5：使用R-CHOP方案化疗（6周期），疗效评估为完全缓解（CR），后使用利妥昔单抗维持治疗（至2020年9月）。2020.10：左腋下发现肿物，3cmx2cm，病情复发（POD 24）。穿刺活检病理：（右髂脉区）FL，II级。>>>> 首次复发（POD24）2020.11至2021.5（二线治疗）：使用BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗，6周期），但疾病进展（PD）。PET-CT：左腋下结节，最大2.9cmx1.9cm，放射性浓聚SUV 4.9。腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围，髂总血管走形多发肿物，最大范围7.0cmx3.0cm，放射性浓聚SUV 13.1。>>>> 三线治疗2021.6至2022.2：患者入组ROSEWOOD试验，开始尝试靶向组合：奥妥珠单抗（新型CD20单抗）+泽布替尼（BTK抑制剂），8周期后仍无效（PD）。>>>> 四线治疗2022.3至2022.5：患者入组Mosunetuzumab+来那度胺试验，使用双特异性抗体Mosunetuzumab（CD20/CD3）联合来那度胺治疗，3周期后再次进展（PD）。活检发现病理转为IIIa级（更具侵袭性），提示可能向侵袭性淋巴瘤转化。>>>> CAR-T细胞治疗2022.6.17：行单细胞采集。2022.6.22：奥妥珠单抗+伊布替尼治疗（1周期），2022-7.16行FC方案化疗清淋。2022-7.22：CAR-T回输，使用CD19 CAR-T瑞基奥仑赛回输。不良反应：细胞因子释放综合征（CRS）：发热，体温39.5℃，1级，出现于回输后第2天，持续6天，第6天、7天给予托珠单抗8mg/kg，地塞米松10mg连续两天治疗。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：无。骨髓抑制：血小板减少，粒细胞减少III级。回输1个月和3个月后PET-CT评估均为CR。回输1、3月后PET-CT评效：CR病例总结1.多线复发、POD24 FL患者，选择CAR-T细胞疗法还是双抗？在我国，FL的发病率占B细胞NHL的8％～23％，低于欧美地区。该病总体预后良好，中国大样本多中心结果显示FL患者5年PFS率和OS率分别为61％和89％[1]。约20%的FL患者会出现POD24，这类患者生存率显著降低，POD24患者的5年生存率仅50%，而无POD24患者可达90%。POD24患者中位OS约4-5年，而非POD24患者中位OS可超过10年[2-3]。可见，POD24是FL远期预后的重要高危因素。因此，针对POD24患者，需采取更积极的治疗策略，目前主要包括CAR-T细胞疗法和双特异性抗体等新型免疫治疗手段。研究发现，CAR-T细胞疗法在复发/难治性FL（包括POD24患者）中展现出显著疗效。在CIBMTR研究中[4]，POD24患者接受CAR-T治疗后，CR率高达78%，2年OS率达到55%。一项匹配调整间接比较（MAIC）分析[5]对比了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）和Mosunetuzumab在复发/难治性FL（包括POD24患者）中的疗效。结果显示，CAR-T细胞疗法的CR更高（75% vs 60%），且PFS更长（中位PFS：未达到 vs 17个月）。该研究提示，对于追求深度缓解的POD24患者，CAR-T细胞疗法可能更具优势。本病例经历了多线治疗，属于典型的POD24难治性病例。经过多线治疗后，最终通过CAR-T细胞疗法达到了CR。对于FL患者而言，如何早期识别POD24是目前比较大的挑战。目前有多种预后模型来预测FL患者的预后。天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队的研究发现[6]，通过综合基因组学和转录组学分析，并结合logistic回归模型发现染色体增益（Gain）6p22.2（HIST1H1D；HR=4.75，p=0.02）、18q21.33（BCL2；HR=3.23，p=0.030以及染色体缺失（Loss）（1p36.13 HR=5.73，p<0.01）可独立于FLIPI预测POD24。2.CAR-T细胞疗法可能是治疗复发/难治性FL和tFL患者的“利器”对于FL患者来说，多次复发后生存时间将逐渐缩短。CAR-T细胞治疗相较于传统的化疗可以给患者带来更优的疗效和预后，给患者的远期生存提供了保障。在 RELIANCE 研究（NCT04089215）[7，8]中，纳入了中国复发/难治性FL（Ⅲa级或1-2级伴进展）患者，经过CAR-T瑞基奥仑赛治疗后。研究结果显示，ORR达到100%，CR率为92.6%（数据截至2021年12月17日）。在POD24亚组中，CR率与整体人群相当（74%），且持续缓解良好，12个月PFS率为70.5%。在安全性方面，3级及以上CRS的发生率仅为1.9%，ICANS的发生率为3.7%。提示CAR-T细胞治疗能够给复发/难治性FL患者带来获益，且安全性更优。此外，在天津医科大学肿瘤医院的一项研究中[9]，将瑞基奥仑赛治疗组（来自RELIANCE研究）和常规治疗组（来自RWS）进行1：1倾向性评分匹配。匹配后，瑞基奥仑赛组和常规治疗组各有27例患者纳入最终的预后比较分析。瑞基奥仑赛在复发/难治性FL患者中显示出比当前常规治疗更好的生存获益，2年PFS率分别为76%和38.2%；2年OS率分别为 100%和38.2%。瑞基奥仑赛组和SCHOLAR- 5队列比较，2年PFS率分别为76%和15.3%，2年OS率分别为100%和62.7%。瑞基奥仑赛在复发/难治性FL患者中显示出比当前常规治疗更好的生存获益，尤其是在经过2线以上治疗的患者中。瑞基奥仑赛的疗效在与国际队列的比较中也显示出一致性和持久性，维持较高的生存率。临床中，8％～70％的FL患者在诊断后15年内会转化为侵袭性淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见，年转化发生率为2％～3％，tFL患者预后显著下降[1]。CAR-T细胞治疗是tFL的治疗“利器”。TRANSCEND-NHL-001研究[10]纳入了60例FL转化的DLBCL，57例可评估的患者，ORR 84.2%，CRR 63.2%；RELIANCE-LBCL研究[11]纳入了13例非DLBCL患者，其中9例是FL转化的DLBCL，非DLBCL患者的ORR为94.12%。这个病例体现了难治性惰性淋巴瘤iNHL的治疗挑战，也展示了CAR-T细胞治疗在耐药/转化型淋巴瘤中的突破性价值。对于传统治疗失败的患者，CAR-T提供了新的治愈希望，未来有望成为更前线的治疗选择。目前瑞基奥仑赛注射液已获批的三大适应症（R/R LBCL，R/R FL， R/R MCL）中，包括了FL转化的DLBCL（tFL）和24个月内复发（POD24）FL，为国内复发/难治性的iNHL患者提供了重要治疗选择。专家简介李兰芳 教授天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科主任医师 医学博士 硕士生导师中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委天津市整合医学学会淋巴瘤专委会委员美国内布拉斯加大学医学中心访问学者美国莫菲特癌症中心访问学者担任多项国际国内临床试验主要研究者发表多篇论文承担并参与多项课题专家简介宋拯 教授天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任医师国家淋巴瘤质控专家委员会青委会委员中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专委会委员中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会委员中国老年保健协会淋巴瘤专委会委员天津市抗癌协会淋巴瘤专委会委员兼秘书天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员兼秘书天津市整合医学学会转化医学专委会常委天津市整合医学学会淋巴瘤专委会委员天津市整合医学学会病理专委会委员美国莫非特癌症中心访问学者参考文献：[1]徐兵，林志娟，中华血液学杂志，2023年12月第44卷第12期[2]Casulo C, et al. J Clin Oncol 2015;33:2516–22[3]Leonard J. P. Blood .2022 Mar 17;139(11):1609-1610[4]Pasquini MC, et al. JCO 2023[5]Nastoupil LJ, et al. Exp Hematol Oncol. 2025 Mar 5;14(1):30. [6]Huilai Zhang, et al. Leukemia. 2025. [7]Zhitao Ying,et,al.Cytotherapy. 2023 May;25(5):521-529. [8]Yuqin Song, et,al.Blood (2022) 140 (Supplement 1): 10329–10331.[9]Gao, F., Sun, C., Hematological Oncology,2025 Mar;43(2):e70051.[10]Stephen J Schuster,et,al.N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56. [11]Jun Zhu,et,al.Blood (2020) 136 (Supplement 1): 39–40.免责声明本文转载自医学界血液频道，版权归原作者或原平台所有，转载此文旨在传递行业资讯与学术分享。文章内容仅供读者参考，不可替代专业医疗建议，具体诊疗请遵循医疗机构或医师指导。关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）- 滑动查看更多介绍 -瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。关于药明巨诺- 滑动查看更多介绍 -药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com前瞻性声明- 滑动查看更多介绍 -本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！得益于制药和生物技术行业的巨大贡献，数十年来，全球最致命癌症患者的治疗选择和生存率已大幅提升。诸如Opdivo、Tecentriq和Imfinzi等免疫疗法的首次获批差不多是在十年前，这些药物如今仍在探索治疗边界；双特异性抗体作为相对较新的成员，也在积极摸索临床获益的上限。如何在原本没有创新的领域进行创新？又如何在现有创新基础上更进一步？刚落下帷幕的ASCO年会提供了一份可供回答的“笔记”。在此次ASCO年会上，制药巨头、生物技术公司、研究人员和肿瘤学家展示或发表了超过5000份研究摘要。这些摘要包括关于现有药物、实验性疗法、人工智能工具以及改善患者护理理念的研究报告。无论受到何种赞誉，候选新药都需要漫长的时间才能进入临床实践。至于哪些数据真正改变了临床实践，又需要更多的“会议”进行评判。TONACEA01乳腺癌“获益”今年ASCO的头条新闻是几款针对不同乳腺癌亚型的药物令人鼓舞的临床试验数据。备受瞩目的Enhertu作为针对HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗的一部分，显示出强大的疗效，可能改变该适应症的一线治疗标准。辉瑞与Arvinas联合开发的实验性靶向药物vepdegestrant（ARV-471），有望控制一种常见类型乳腺癌的进展。来自阿斯利康的camizestrant，被证明能有效维持患有更常见肿瘤类型（雌激素受体阳性乳腺癌）患者，在一线治疗中获益。不过，这些好消息也附带不可忽视的限定条件。1Enhertu在一项大型后期试验中，阿斯利康和第一三共的重磅药物Enhertu作为初始治疗时，显著延长试验特定乳腺癌的生长。该试验结果有望助力Enhertu扩大适用范围，并十年来首次改变该疾病的治疗方式。上述试验评估了Enhertu与Perjeta（pertuzumab）的标准药物联合，作为一线治疗（即用于新诊断的HER2阳性转移性乳腺癌患者）的效果。结果显示，接受Enhertu联合治疗的患者在疾病扩散前存活了近41个月，而接受标准治疗（THP，即紫杉类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）的患者在癌症进展前存活了约27个月。阿斯利康肿瘤业务执行副总裁David Fredrickson表示，开始接受此类癌症治疗的患者中，有三分之一因健康状况恶化或死亡而无法接受第二种疗法。但结果表明，Enhertu联合疗法可以为“另外三分之一的患者提供获得更长的无进展生存期的机会，进而得以接受一线治疗”。但这款产品也存在危险的副作用，比如间质性肺病/肺炎、中性粒细胞减少等，若获批一线治疗，医生对其的使用可能会更为谨慎。2vepdegestrant（ARV-471）全球首个进入III期临床的PROTAC，也是2021年数额最大的PROTAC交易中的主角——口服药物vepdegestrant（ARV-471）在本次ASCO会议上的数据显示：有望治疗肿瘤为雌激素受体阳性但缺乏HER2蛋白的乳腺癌患者。这是一款由辉瑞与Arvinas联合开发的PROTAC降解剂，利用人体天然的蛋白质降解系统特异性地靶向并降解雌激素受体（ER）。然而，vepdegestrant对比常用疗法氟维司群（fulvestrant）的疗效优势仅限于携带一种名为ESR1基因突变的患者，没有该突变的患者似乎并未获益。同时，将camizestrant（SERD类药物）纳入临床实践，将需要更广泛地采用一种用于监测ESR1突变的血液检测，过程繁琐且成本高昂。尽管如此，试验所呈现的数据可以为医生提供更多控制晚期乳腺癌的选择。将氟维司群的肌肉注射改为口服（如vepdegestrant）并非一个小变化，至少能够让患者获得更多自主权，并显著改善生活质量。TONACEA02双特异性抗体的“命门”短短几年内，双特异性抗体已从令人振奋的技术突破转为临床实践的常见选项，不仅可以用于治疗晚期血癌，也可用于某些肿瘤的早期治疗。一大批新型双抗正处在临床试验阶段，该领域也已跃升为制药业交易活动的活跃区域。不过，这类疗法普遍携带免疫相关副作用，此前仅在CAR-T细胞疗法中观察到，比如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），两者都是免疫细胞活化导致的强烈反应。以安进新上市的肺癌药物Imdelltra（tarlatamab）为例，根据后期试验数据，对于在首轮化疗后病情恶化的小细胞肺癌患者，tarlatamab与化疗相比，将死亡风险降低了40%。与标准护理化疗相比，Imdelltra还将中位总生存期延长了五个多月。安进表示，该试验结果可用于支持去年FDA对Imdelltra的加速批准。但在关键试验中，多于一半的患者出现了CRS。数据显示，大约七分之一的患者出现了ICANS，通常发生在头30天内。有学者认为，可以通过给患者提供体温计、血压袖带和血氧监测仪等监测工具来检测副作用；或者使用类固醇药物地塞米松（dexamethasone）来抑制免疫反应。在实体瘤肿瘤学领域，会有更多的双抗药物问世，副作用是无法避开的问题，特别是在前列腺癌患者和乳腺癌患者中，CRS事件可能会更严重。不过，全新靶点药物有望改善这一局面。强生首次公布了JNJ-78278343（pasritamig）的临床研究数据。这是一种靶向KLK2/CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE），通过激活患者自身T细胞杀伤表达KLK2的前列腺癌细胞。数据显示，试验中CRS发生率仅8.9%（均为1级），无≥2级CRS或ICANS，安全性可控。治疗耐受性中，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）仅4.4%，无治疗中断或停药，支持门诊给药模式。而临床有效性有待提升，PSA50响应率为42.4%，在淋巴结伴有/不伴有骨骼受累的患者中，客观缓解率（ORR）为16.1%（n=5/31），而在内脏疾病患者中，ORR为3.7%（n=2/54）。此次数据发布不仅是该药物项目的首次公开亮相，更是KLK2靶向TCE（KLK2-TCE）的首次临床数据展示。TONACEA03老将的新探索在后期试验中，吉利德的热门药物Trodelvy联合默沙东的重磅免疫疗法Keytruda作为初始治疗时，将一种侵袭性乳腺癌恶化的风险降低了35%。该研究针对的是晚期三阴性乳腺癌患者，其肿瘤表达PD-L1蛋白（这是Keytruda等药物靶向的蛋白质）。吉利德表示，约15%的乳腺癌病例为三阴性，它们更具侵袭性且更难治疗。有学者表示，Trodelvy与Keytruda的联合疗法“很可能成为这种情况下新的一线治疗标准”。无独有偶，Tecentriq联合Lurbinectedin在治疗广泛期小细胞肺癌III期IMforte研究中取得积极结果，显示显著生存获益。在该侵袭性强、生存期有限且治疗选择稀缺的癌症类型中，疾病进展或死亡风险降低46%，死亡风险降低27%。这是首个在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线维持治疗中同时显著改善PFS和OS的III期方案，可能取代当前Tecentriq或Imfinzi单药维持方案。阿斯利康的PD-L1抑制剂Imfinzi，在联合FLOT方案用于可切除胃癌或GEJ癌的围手术期治疗，使EFS风险降低29%(HR=0.71)，24个月EFS率达到67.4%。默沙东的PD-1抑制剂Keytruda在头颈部鳞状细胞癌的新辅助/辅助治疗中，显著改善了患者的EFS，中位EFS翻倍至5年。这些研究提示，将免疫检查点抑制剂应用于更早期的治疗阶段，并与化疗、手术等手段巧妙结合，是提升疗效的关键。但也并非所有“老将”都能在新适应症的探索中顺风顺水，默沙东和第一三共联合开发的ADC产品patritumab deruxtecan（HER3-DXd）便是其一。由于该药物在后期试验中未能延长肺癌患者的生命，两家公司已撤回这款实验性治疗药物在美国的上市申请。不过去年，这款药物已经达到了研究的主要目标：与化疗相比，该药物帮助延缓了曾接受过治疗、携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的肿瘤进展。默沙东肿瘤全球临床开发负责人Marjorie Green表示，“数据的整体性不足以支持”该药物的批准申请，但公司正在“全力投入”改进。参考文章：1、Bispecific cancer drugs, data caveats and funding alarms: 3 takeaways from ASCO2、Healthy Returns: AstraZeneca, Pfizer, Gilead and other drugmakers release promising cancer drug data at ASCO3、How leading oncology drugmakers set the stage for future advances