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审批 | 恩格列净再下一城,在华获批新适应症!
SGLT-2
抑制剂还有多少惊喜?
2023-06-01
·
CPHI制药在线
上市批准
关注并星标CPHI制药在线5月30日,NMPA官网显示,
恩格列净
(商品名:
欧唐静
)新适应症获批上市,根据国内开发进展推测,此次适应症为降低
2型糖尿病
和
心血管疾病
患者的心血管死亡风险。
恩格列净
是由
勃林格殷格翰
和
礼来
合作开发的一种
SGLT2
抑制剂,于2014年5月首先获欧洲药物管理局(EMA)批准上市;2014年8月获FDA批准上市;2014年12月获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市;2017年9月获NMPA批准上市。目前已获批射血分数保留的
心力衰竭
、
2型糖尿病
、射血分数降低的
心力衰竭
、心血管风险4项适应症。
SGLT2
抑制剂的前世今生 SGLT(Sodium Glucose coTransporters)即钠-葡萄糖共转运蛋白,在肾脏葡萄糖重吸收的过程中,SGLT发挥着关键作用。SGLT有两种亚型,分别是
SGLT1
和
SGLT2
,其中
SGLT2
参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收,其余10%由
SGLT1
完成。 正常生理状态下,葡萄糖的重吸收会随着血糖浓度发生变化。血糖浓度低时,肾小球发挥重吸收作用。当血糖浓度升高到一定浓度时,肾小球重吸收停止,过量的葡萄糖则从尿中排出。通常将血糖升高并引发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈,健康人体的肾糖阈通常为10mmol/L。但是对于
二型糖尿病(T2DM)
患者而言,
SGLT2
的表达能力出现提升,肾糖阈较健康人群升高约15%,进一步增强了葡萄糖的重吸收作用,并将血糖维持在较高的水平。 由于
SGLT2
在重吸收过程中发挥重要作用,因此抑制
SGLT-2
的重吸收成为了降糖的关键。
SGLT2
抑制剂通过选择性抑制
SGLT2
对葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈,增加尿糖排泄,其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用,不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。而且,只有在血糖超过肾糖阈时,
SGLT-2
抑制剂才会发挥作用,并非直接刺激糖原形成进行降糖,因此不会引发低血糖风险。 事实上,
SGLT-2
抑制剂的发现颇具传奇色彩。首先是比利时化学家de Koninck偶然从新鲜的苹果树根中分离出了一种结晶苷,也就是根皮苷。不过当时并未引起人们的重视。直到半个世纪后,德国化学家Von Mering在一次偶然的机会中,把根皮苷喂给了狗,随后发现狗的尿液中出现了葡萄糖。这也让研究者开始把根皮苷和
糖尿病
联系在了一起。 后来进一步研究发现,根皮苷对于SGLT的亲和力是葡萄糖的数千倍。根皮苷与
SGLT-2
结合后,就会抑制
SGLT-2
的活性,从而减少肾脏对于尿中葡萄糖的重吸收,达到降低人体血液中糖含量的目的。 那么能不能直接使用根皮苷来降低血糖呢?现实是残酷的,根皮苷自身的性质导致无法实现这样的目的。首先,根皮苷通过口服给药,会被肠道中的β-葡萄糖苷酶水解为根皮素和葡萄糖,从而失去活性;其次根皮苷在小肠内的吸收率低。因此,原本作为
2型糖尿病
的潜在治疗候选药物的根皮苷被弃用。 后来,科学家们制备出了与根皮苷结构活性相关的衍生物,通过抑制肾脏SGLT活性,用于
2型糖尿病
的治疗,也就是如今的
SGLT-2
抑制剂。 "身兼数职"的
SGLT-2
抑制剂 截至目前,全球已上市多个
SGLT2
抑制剂,分别为
达格列净
、
卡格列净
、
恩格列净
、伊格列净、
艾格列净
、
托格列净
、
鲁格列净
等;国内目前也已上市多个
SGLT2
抑制剂,有
达格列净
、
卡格列净
、
恩格列净
、
艾格列净
、
恒格列净
等。 其中
达格列净
是全球首个获批上市用于治疗
2型糖尿病
的
SGLT2
抑制剂,最早于2012年获欧洲EMA首次批准;2013年,FDA批准了
卡格列净
用于
2型糖尿病
成人患者的血糖控制。随后有多个
SGLT2
抑制剂陆续获批上市。 在国内,
SGLT2
抑制剂的研发也是如火如荼。2021年12月,
恒瑞医药
自主研发的
脯氨酸恒格列净片
获NMPA批准上市,用于成人
2型糖尿病
的血糖控制,打破了外企原研
SGLT-2
抑制剂垄断之势。 两项Ⅲ期临床研究数据表明,
恒格列净
在单药治疗以及与
二甲双胍
联用情况下,均可显著改善血糖控制,具有减重、降压等综合获益,且在中国患者中耐受性良好。单药
恒格列净
治疗24周,HbA 1c 显著降低0.94%(基线8.60%,N=468)。 目前,除了
恒瑞
的
脯氨酸恒格列净
获批上市外,
四环医药
的
加格列净
是第2个申报上市的国产
SGLT-2
抑制剂,目前已获得
CDE
受理。除此之外,
东阳光
的荣格列净、天津药物研究所的
泰格列净
、以及
上海艾力斯
的
艾格列净
均已进入临床,
东阳光
的荣格列净已经进入临床Ⅲ期。 除降糖外,
SGLT-2
抑制剂还可"跨界"发力,还能起到保护心脏、显著降低
心血管疾病
的风险。自2020年以来,已有多款
SGLT2
抑制剂
心衰
适应症获FDA批准,如
恩格列净
、
达格列净
等,适应症覆盖也逐渐从射血分数降低扩大到射血分数保留的
心衰
。 此外,它还在
糖尿病肾病(CKD)
的治疗中有效。2019年9月,
强生
的
卡格列净
获得了FDA关于
CKD
适应症的批复;去年,
勃林格殷格翰
/
礼来
的
恩格列净
治疗
CKD
的 EMPA-KIDNEY 研究取得成功、获益显著,使
勃林格殷格翰
得以提前结束III期研究,并在美国和欧洲申报这一新适应症。这些新适应症的拓展,有望成为恩格列净新的增长点。 从
糖尿病
到
心衰
,再到
CKD
适应症,
SGLT-2
抑制剂不断带给我们惊喜。心脏病学泰斗Eugene Braunwald曾在其发表的述评文章中将
SGLT2
抑制剂称作"21世纪的他汀"。随着适应症的不断扩展,不局限于
糖尿病
的
SGLT-2
抑制剂,极有可能成为下一款百亿美元级别的大单品药物。 参考来源: 1. CDE官网 2. 六日行研社,《不止
肾病
&
心衰
,还有心梗!国内外玩家齐聚的SGLT2i未来还有什么机会?》 3. EC Chao,RR Henry.SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery , 2010 , 9 (7) :551-559.【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Johnson & Johnson
Eli Lilly & Co.
Boehringer Ingelheim GmbH
[+6]
适应症
2型糖尿病
心血管疾病
心脏衰竭
[+4]
靶点
SGLT2
SGLT1
药物
脯氨酸恒格列净
脯氨酸加格列净
艾托格列净
[+7]
标准版
¥
16800
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