BCMA/CD19 CAR-TCD19 CAR-T研发进展一览
细胞疗法免疫疗法并购上市批准
来源：药渡撰文：双氧水2023年12月21日，亘喜生物研发的CAR-T细胞疗法GC012F在国内获批临床许可，用于治疗难治性系统性红斑狼疮。而就在前几天，其研发公司亘喜生物被阿斯利康收购，成为首个被跨国公司收购的国内企业，可谓是好消息不断。GC012F为同时靶向BCMA和CD19
CAR-T细胞疗法，目前处于临床I/II期，拟开发适应症主要针对肿瘤和自身免疫疾病。BCMA已被证实为多发性骨髓瘤（MM）成药性靶点。此外，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）39%-97%的临床样本中检测到BCMA表达，而CD19在MM祖细胞中亦有表达且已被证实对NHL有效[1]。下面我们将从单靶BCMA、单靶CD19和双靶BCMA/CD19研发进展这几个方面，来看看GC012F在其中的位置如何。图1. 双靶CAR-T作用机制[1]BCMA CAR-TBCMA CAR-T研发进展伊基奥仑赛通过关键临床I/II期研究获得附条件批准上市，成功超车Ciltacabtagene，成为国内首个获批上市的靶向BCMA
CAR-T细胞疗法。而Ciltacabtagene则是首个国内研发在美国获批上市的CAR-T产品，但在国内自2023年1月上市申请获受理后，至今还未获批上市。临床阶段，目前推进的最快的可能就是科济药业/华东医药的泽沃基奥仑赛，预计2024年上市。而百时美施贵宝和蓝鸟计划开发的新一代BCMA
CAR-T bb2127从疗效和安全性上并未有突出改善，此项早期研究在2020年更新数据后，未有进一步进展，猜测该项目可能被终止。表1. BCMA CAR-T研发进展从疗效和安全性角度，伊基奥仑赛和泽沃基奥仑赛相当，而Ciltacabtagene和Idecabtagene
ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合症）发生率远高于前两个产品，其中Idecabtagene疗效和持久性略逊一筹。双靶CAR-T
GC012F在复发/难治性MM中的IIT数据ORR
93.1%，未观察到神经毒性[10]，但因样本量较少，需进一步观望正式临床研究大样本的数据。但总体而言，要想在疗效（>90%）和安全性上（ICANS<2%）有所突破，似乎无进一步可能性。在适应症方面，截至目前，单靶BCMA CAR-TBCMA CAR-T仅针对复发/难治性多发性骨髓瘤，而GC012F若在后线治疗单臂获批后进一步开展一线MM的验证性临床，或许有助于其市场拓展。CD19 CAR-TCD19 CAR-T研发进展截至2023年底，全球共计6个CD19CAR-TCD19CAR-T细胞疗法获批上市，均用于淋巴瘤治疗，并均通过单臂关键临床获得附条件批准。因赛道拥挤，获批淋巴瘤类型繁杂，这边就不一一列举临床数据。复星凯特引进的Axicabtagene是国内首个获批的CD19
CAR-T产品，药明巨诺的瑞基奥仑赛紧跟其后获得批准。表2. CD19 CA-TCD19 CA-T研发进展适应症方面，似乎以2023年为节点，2023年之前开发的适应症主要集中在非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤）占多数，其次是淋巴细胞白血病。而2023年在研的CD19
CAR-T产品转而开展自身免疫性疾病（表2灰色部分）[11,12]，药明巨诺的瑞基奥仑赛也拓展适应症至系统性红斑狼疮。通过GC012F开发的适应症可以看出，其也想利用CD19靶点开展淋巴瘤的适应症，但从GC012F申请的临床研究来看，目前其研究重心可能是在MM和系统性红斑狼疮方向，后续是否会递交淋巴瘤申请，让我们拭目以待。整体而言，可以发现大家都已经看到了淋巴瘤赛道的拥挤，希望从其他领域寻找新的突破和机会。BCMA/CD19双靶CAR-T目前，共有两个BCMA/CD19双靶CAR-T细胞疗法在研，分别是前面一直提到的GC012F，以及科弈药业子公司上海科棋研发的KQ-2003，均处于临床早期。时间上，GC012F首个临床许可于2023年2月获得，而KQ-2003则在2023年8月获得临床许可。疗效和安全性方面，目前仅有IIT数据披露。表3. BCMA/CD19 CAR-TCD19 CAR-T研发进展其中，GC012F在复发/难治性多发性骨髓瘤的ORR为93.1%（27/29），细胞因子释放综合征为1级或2级[10]。而KQ-2003
ORR为100%（10/10），未发生3级及以上的细胞因子释放综合征[13]，样本量较小，数据尚不成熟。小编将持续跟踪正式临床研究中披露的有效性和安全性数据。小结综上，GC012F可能成为首个获批上市的双靶点BCMA/CD19 CAR-TCD19 CAR-T，其在疗效和安全性上相较于单靶BCMA无明显优势，如果要在一群CD19 CAR-TCD19 CAR-T中脱颖而出，就看其在系统性红斑狼疮治疗中的疗效和安全性如何了。此外，GC012F利用双靶特点，适应症范围广、可探索性强，或有利于市场推广。参考资料：1. 亘喜生物官网. https://en.gracellbio.com/2. Chunrui Li, et al. 2023 ASCO, abstract 8025.3. CiltacabtageneFDA label.4. Nikhil Munshi, et al. 2023 ESH, abstract S202.5. Idecabtagene FDA label.6. W Chen, et al. 2022 ASH, abstract 1994.7. Adam Samuel Sperling, et al. 2023 ASCO, abstract 8004.8. Xiaoyan Qu, et al. 2021 ASH, abstract 731.9. 2021 ASH, abstract 548.10. Juan Du, et al. 2023 ASCO, abstract 8005.11. Chinadrugtrials.org.cn 12. ClinicalTrials.gov13. 科弈药业官网. http://novatim-zj.com/封面图来源：123rf为什么一定要出海？刚开年，美国就有「超过500种」药品宣布涨价……超10亿美元！罗氏首次入手ADC，为什么选择这家中国药企？点击阅读原文，查看更多精彩内容！
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