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泼天的富贵何时轮到“RDC”?
2024-02-05
·
药智网
抗体药物偶联物
多肽偶联药物
在精准治疗理念愈发成为主流的当下,继ADC之后,万物皆可偶联的核心理念影响下,一系列应用让人目不暇接,如SMDC、
PDC
、VDC、AODC与RDC等创新技术路线更是被持续挖掘,并取得多项亮眼的临床收益。其中,由于多年以来放、化疗在传统
癌症
治疗领域的应用经验与相关产业发展,放射性核素靶向治疗(RDC)理所应当地成了继ADC之后,众多创新技术路线中最突出的存在,也被认为是未来最具潜力的
癌症
治疗方向之一,近年来迅速发展。厚积薄发RDC的崛起并非偶然回顾放射性药品被发现后的100余年里,诊断用途几乎占据了核药应用中超过90%的市场,直到2012年之后,更多关于核药基础研究进步之下,治疗用核药才逐渐出现,这也为后续RDC的崛起奠定了坚实的基础。2013年,
拜耳
的“
多菲戈
”成功获得FDA批准上市,成为历史上首个治疗用核药;2018年,
诺华
收购
AAA
之后获得的
Lutathera(177Lu dotatate)
被FDA批准用于治疗过表达
生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
,成为历史上首个
RDC
药物;2022年,
诺华
的
Pluvicto
(
ILu-PSMA-617)
在mCRPC患者中的获批,再次验证了
RDC
药物的可行性,是治疗用核药的又一个里程碑事件,并成功打破了
PSMA
靶点不可成药的魔咒;发展到现在,
RDC
在降低病患死亡风险、延长
肿瘤
患者生存时间与提升患者生存质量上效果显著,尤其是针对后期
肿瘤
患者骨转移等临床症状,几乎成为病患的唯一最优选择。同时,由于RDC的特殊结构与理化性质,也使得其成为目前唯一能实现诊疗一体化闭环的技术,最显著的代表即
Pluvicto
与
Locametz
。而另一方面,由于RDC与ADC同为偶联技术下的成果,一般情况下,大众总是喜欢将两者放在一起对比,但其实两者无论是结构、作用机制以及药物设计方面,其实都存在较大的差别:1.结构上,RDC相较ADC,在原有三大结构之下,还新增了螯合物(Chelator)机构,并且在配体、连接臂与有效载荷部分,两者都有着较为明显的区别:配体方面,由于RDC的放射特性,相较ADC,其往往需要更精准的导向和更快的代谢率;连接臂方面,不同于ADC需要与细胞接触,进入细胞产生效应,RDC不需要与细胞接触,其Linker在起效过程中不需要断裂,也不能断裂,导致其相对ADC有着更高的体内稳定性安全性。载荷方面,RDC核素的选择也有相对较为严格,原则上需要兼顾半衰期与有效辐射范围,理想半衰期应为30分钟至10天;而辐射范围则应尽可能选择“短程与高线性能量转移”的核素单位(例如α或β粒子);至于新增的螯合物(Chelator),其多是双功能螯合物,一端能结合配体,一端能以螯合剂的形式结合核素,目前常用的螯合物有DOTA、
TETA
、NOTA、DAPA、TRAP与DFO等。图片来源:参考来源72.作用机制方面,ADC的有效载荷为小分子化疗药物,通常需要借助大分子导航进入
肿瘤
细胞内部,起到杀伤作用;而RDC的有效载荷为放射性核素,只需依靠射线照射杀伤
肿瘤
细胞(可以将其想象局限于
肿瘤
部位、
肿瘤
细胞的放疗设备),不需要进入
肿瘤
细胞内。3.药物设计方面,RDC难度明显低于ADC技术,理论上更容易实现产业化落地与规模化生产,并且由于RDC主要利用的是物理性质的
肿瘤
杀伤理念,原则上RDC药物更不容易产生耐药性。总结来看,RDC是一个极具特点的创新技术路线,在个别领域优势非常明显,既可以帮助临床医生更安全、更高效地进行诊断工作,也能针对部分
晚期肿瘤
进行更长期、更高质量的治疗,是
肿瘤
治疗领域中极具潜力的发展方向之一。热火朝天
RDC
新药接踵而至在上市
RDC
领域上,根据
沙利文
数据分析报告显示,截至2023年10月,全球共有11款
RDC
药物获批上市,靶点主要集中在
PSMA
、
SSTR
等,用于治疗
前列腺癌
和
神经内分泌瘤
,其中9款
RDC
新药为诊断用药,2款新药为治疗用途,均来自
诺华
,即
Lutathera
和
Pluvicto
,以绝对的优势占据龙头地位。图片来源:参考来源3目前两款治疗用RDC药物,上市销售情况良好,作为开创新疗法其目前所展现出的潜力也初步得到了市场认可,有望继续在未来完成持续放量。数据来源:诺华年报、公开数据整理另一款治疗用
RDC
药物
Pluvicto
,作为
诺华
第二款
RDC
,也成功延续了
Lutathera
的增长势头,2022年初上市即完成2.7亿美元的销量,2023年上半年共计销售4.5亿美元,增速远超
Lutathera
,爆发出比之更强的潜力。而在研
RDC
领域上,受
诺华
Lutathera
和
Pluvicto
两款产品的成功影响,极大地激起了全球
RDC
药物的研发热情,尤其是治疗方向,已逐渐形成了风潮。据悉药智数据与公开数据整理显示,截至2023年12月,全球共有82款治疗用
RDC
新药处于临床阶段,其中非活跃(3—5年无相关进展)项目数达24个,活跃
RDC
项目数58个,其中针对
SSTR
/
SSTR2
、
PSMA
靶点布局较多,常用核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等。并且58个活跃RDC项目中,处于临床III期的新药有4款,处于临床II期间的活跃管线有12个,处于临床I-II阶段的有15个,处于临床I期的RDC管线有27个。数据来源:药智数据、公开数据整理(人工统计,错误请指正)药品项目状态研发机构靶点临床阶段碘[131l]-Omburtamab非积极Y-mAbs、
赛生药业
等B7-H3申请上市MMU-107非积极
吉利德
、ImmunomedicsMUC5AC临床Ⅲ期碘[131l]-Apamistamab积极Actinium、Fred HutchinsonCancer Research Center、mmedicaCD45临床Ⅲ期镥[177Lu]-依度曲肽-ITM-11积极lsotope Technologies Munich、
远大医药
、DuChemBioSSTR临床Ⅲ期镥[177Lu]-PNT2002积极Point、Scintomics、
礼来
PSMA临床Ⅲ期1311-BC8积极Fred Hutchinson Cancer Research CenterCD45临床II期Y90-MOAB-BW 250/183积极美国国家癌症研究所CEACAM1临床II期碘[131l]-
利妥昔单抗
积极Korea Cancer Center HospitalCD20临床II期1311-
CLR 131
积极Cellectar Biosciences-临床II期镥[177]-LilotomabSatetraxetan积极Nordic Nanovector、APIMCity of HopeCD37临床II期钇[90Y]-DOTA-
巴利昔单抗
积极City of HopeIL2RA临床II期镥[177Lu]-罗索帕妥单抗积极
Telix
、
远大医药
、
BZL Biologics
、Atlab PharmaPSMA临床II期铅[212Pb]-Dotamtate积极RadioMedix、Orano MedSSTR临床II期镥[177Lu]-
吉瑞昔单抗
积极Telix、
远大医药
、HeidelbergPharmaCA9临床II期177Lu-DOTA-EB-FAPI积极
厦门大学附属第一医院
FAP临床II期90Y-
FF-21101
积极
富士胶片
、Perseus Proteomics PDRadiopharma Inc.CDH3临床II期1311-
TLX 101
积极Telix、Therapeia、
远大医药
LAT1临床II期数据来源:药智数据、公开数据整理(人工统计,错误请指正)从数据上来看,RDC俨然已经成为全球
肿瘤
治疗管线中的重要组成部分,并且近年来似乎已经进入了快速发展阶段,不少临床管线已经进入了临床III期阶段,面对
诺华
为首的部分企业率先抢占了先发优势,而对比之下的,国内市场虽起步相对较晚,但由于放射药物本身特性,国内市场空间方面似乎并不惧怕海外新药冲击?拨云睹日国内RDC加速赶超首先,RDC所在的核药产业不同于其他药品领域,由于其半衰期较短,只有几天到几十天之内,过了这个时间未被使用就会失效。故相关运输基地通常都是与医院比邻,根据订单需求制作、立刻生产、立刻配送、立刻使用。国外的一些核药即使被引进入国内销售,原则上也必须借助国内现有的核医药生产和销售网络,更别说国产替代之后RDC行业。当下,国内核药领域玩家与创新药整体格局分布类似,同样可分为三种不同类型的企业:一者是
中国同辐
、
东诚药业
之类的老牌核药企业,长期战略布局,尤其在全国核药供应网络建设方面深耕多年,核药领域优势明显,但其主要仍以放射性诊断试剂为主;其次是以
远大医药
、
恒瑞医药
为主的创新型传统药企,这部分企业通常研发资本较厚,主要致力于治疗性核药的研发,RDC就是其中最主要部分;最后,则是资本力量推动下的,以
辐联医药
、
核欣医药
、
晶核生物
和药明博锐为首的核药biotech企业,其也是RDC领域管线中最多的部分。其中,就RDC领域而言,
远大医药
作为国内该领域毫无疑问的领头羊企业,其自2018年开始,通过坚持全球化布局的发展战略,
远大医药
联合
Sirtex
、
Telix
以及德国
ITM
,在抗
肿瘤
领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台,重点布局的放射性药物诊疗平台。目前其已拥有10款全球创新产品,包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物,除布局177Lu,还涵盖68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc内的5种核素,适应症覆盖
肝癌
、
前列腺癌
、
透明细胞肾细胞癌
等。远大医药诊疗RDC产品管线类别适应症诊疗区别产品临床进度放射性核素偶联药物(RDC)
前列腺癌
治疗
TLX591
(177lu-rosapatumab)中国临床前;国外III期诊断
TLX591
-
CDx
(68Ga-PSMA-11)中国IIⅢ期;国外上市诊断TLX599-
CDx
(99mTc EDDA/HYNIC-iPSMA)中国临床前;国外III期透
明细胞肾细胞癌
(cc
RCC
)治疗
TLX250
(177Lu-
girentuximab
)中国临床前;国外II期诊断
TLX250
-
CDx
(89
Zr-girentuximab
)中国I期,国外III期
胃肠胰腺神经内分泌瘤
(「GEP-NETs」)诊断TOCscan中国临床前,国外上市治疗ITM-11中国IND;国外Ⅲ期
恶性肿瘤
骨转移治疗产品治疗ITM-41中国临床前;国外I期胶
质母细胞瘤
治疗产品治疗
TLX101
(
131I-IPA
)中国I期;国外II期;数据来源:远大医药官网、公开数据整理而创新核药biotech企业中,各企业间现阶段很难拉开较大差距,至少大部分企业尚处于融资阶段,管线大多也处于临床前期,其中比较有代表意义的有核欣医药,其6款针对不同靶点的RDC药物已经处于临床前研发阶段,预计在2025年可实现首个产品市场化;
智核生物
三款治疗向RDC药物目前也正处于IND阶段;
晶核生物
利用自有技术平台开发的「镥[177Lu]JH020002注射液」也取得了
CDE
的临床申请受理。
智核生物
三款治疗放射疗法管线图片来源:智核生物官网总结“院方资源”是竞争要点总体来看,诚然随着核药产业的上游生产与监管趋于成熟,RDC的顺势崛起为
肿瘤
治疗领域新开辟一条全新的赛道,并且相较
PD-1
、car-t、ADC等愈发拥挤与同质化的领域,RDC待开垦的广阔空间或许对于部分具备细分领域优势的企业而言,意义更是非凡,随着未来更多资本、科研力量集中于该领域,RDC或能凭借一己之力,重塑整个
肿瘤
治疗市场。但是,另一方面RDC领域同样也有着其特殊的增长桎梏,且不提行业上游原料药极度依赖进口,海外放射性同位素供货商业对新合作客户的表现出较低的倾向性(原料就这么多,优先考虑老客户的供给),国家放射性产业的强监管局限性。更关键的是,在临床应用上,受到半衰期管理和放射性牌照(3证)制约,
RDC
产品商业化的关键点反而在下游产业,能否拥有良好的医院资源成为了竞争关键点,而这一点恰好又正是大多数biotech目前所最欠缺的。那么,对于RDC企业来讲,要想出头,那RDC企业们就绝不能一味闭门造车,同步布局院方资源,为商业化做准备同样重要。RDC崛起之路实则任重而道远,切勿急功近利,时刻做到心中有希望、手中有力量,何愁“泼天的富贵轮不到RDC”?来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
Bayer AG
Novartis AG
aaa
[+19]
适应症
阵发性非运动源性运动障碍
肿瘤
胰腺神经内分泌肿瘤
[+6]
靶点
PSMA
SSTR
SSTR2
[+1]
药物
二氯化镭[223Ra]
(177镥)镥氧奥曲肽
Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan
[+13]
标准版
¥
16800
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