CAR-T“致癌”事件转折：大型研究显示，风险很低
2024-06-14
免疫疗法细胞疗法上市批准
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作为CGT的一大代表，CAR-T产品持续取得突破，市场规模加速扩容。但随着FDA对这种新兴疗法的致癌问题调查，疑云一度将之笼罩。
从2017年诺华推出的Kymriah起算，FDA累计共批准了6款CAR-T产品。今年1月，FDA着手推动更改这些已上市疗法的处方说明书更改，提醒它们治疗后患者有T淋巴细胞恶性肿瘤的风险。4月，FDA正式要求在售CAR-T疗法标注“黑框警告”。
“黑框警告”是FDA要求写明的最高级别的药物不良反应警告，代表该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。但FDA这一举动也引起外界的讨论，不少研究者试图为CAR-T疗法正名。
6月12日，斯坦福大学医学院主导的一项大型研究成果，正式发表在《新英格兰医学杂志》上。该研究结论和不久前宾夕法尼亚大学医学院的研究类似，CAR-T疗法继发性恶性肿瘤的风险很低。
对于向更广阔的适应症探索的CAR-T疗法，这些研究无疑给市场提供了更大的信心。
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两机构、上千人规模的正名
首先需要明确，CAR-T疗法存在继发恶性肿瘤风险并非空穴来风——2023年《临床肿瘤学自然评论》刊登的一项长期随访研究数据显示，CAR-T治疗后继发恶性肿瘤的发生率约15%——但这并能直接做出反向推论，将继发肿瘤的“锅”全都甩到CAR-T疗法上。
业界共识是，即使没有CAR-T治疗，免疫调节剂和自体干细胞移植等其他与血液系统肿瘤相关的治疗，均与继发恶性肿瘤的风险增加有关。常规的化疗或放疗，也可能导致正常细胞的DNA损伤、基因组改变。
问题的一个重点在于，患者获益和担负风险之间的比重有多大？
此次发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果，来自对2016年至2024年间在斯坦福医疗中心接受CAR-T治疗的724名患者的研究。研究者发现，在中位随访3年期间，约6.5%的患者出现了继发性癌症。
斯坦福大学表示，这一发病率与接受干细胞治疗的患者“大致相同”。
在唯一一例致命的继发性T细胞癌病例中，研究人员认为，这可能是由于CAR-T疗法引起的免疫抑制，而不是CAR-T细胞。对原发和继发癌症的深入分析后，该团队发现，它们具有不同的免疫表型和基因组图谱，这表明CAR-T疗法不是继发恶性肿瘤的原因。
“这些结果，可能有助于研究人员关注CAR-T疗法之前和之后的免疫抑制。”在一份声明中，该研究的资深作者之一、斯坦福大学骨髓移植和细胞疗法主任David Miklos说。
了解免疫抑制如何加重CAR-T治疗后的癌症风险尤其重要，特别是“当CAR-T细胞领域从治疗高风险、难治性血癌转向治疗低风险、但具有临床重要性的疾病，包括自身免疫性疾病”。
斯坦福大学的研究结果，与宾夕法尼亚大学医学院的研究结果相呼应。1月，后者发表在《自然医学》杂志上的论文也称，CAR-T治疗后继发性癌症的风险很低。
宾夕法尼亚大学的研究人员分析了449名患者，在10.3个月的中位随访中，只有16名患者患上了继发性癌症，其中大多数是皮肤癌和前列腺癌等实体肿瘤。只有一例继发性T细胞淋巴瘤，其CAR转基因水平非常低。
尽管CAR-T治疗后继发恶性肿瘤的风险有17.0%，但考虑到接受这些产品治疗的患者很大部分是高度恶性的复发、难治性血液系统肿瘤患者，研究者依然建议患者使用。
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FDA“黑框警告”始末梳理
斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的研究结果，可能有助于减轻人们对CAR-T疗法安全性的担忧。
2023年11月，收到了19例患者经CAR-T治疗后继发T细胞淋巴瘤的报告，FDA宣布开展对CAR-T治疗后继发T细胞恶性肿瘤风险的调查。
根据FDA得知的报告，其中部分患者的病发严重程度需住院治疗，甚至导致死亡。尽管报道的病例数较少，但仍有部分T细胞淋巴瘤患者存在CAR阳性，表明CAR-T治疗与T细胞恶性肿瘤之间存在潜在相关性。
FDA认为，T细胞恶性肿瘤风险存在于所有CAR-T产品。FDA官员Peter Marks和Nicole Verdun曾在《新英格兰医学杂志》上发文，介绍了CAR-T疗法后继发性癌症病例。他们特别强调，尽管CAR-T致癌似乎是相对罕见的不良事件，但负责的临床医师有必要报告所有新发癌症。
今年1月，该机构初步要求相关药企在说明书中，添加最高级别的“黑框警告”，加强安全监管。到4月，这项工作正式发布。
美国市场上所有6种CAR-T疗法均受到影响，包括吉利德的Tecartus和Yescarta，BMS的Abecma和Breyanzi，诺华的Kymriah，强生的Carvykti。
FDA要求的“黑框警告”，正值CAR-T疗法不断取得新突破，展示出其在更多治疗环境和新适应症中的潜力。
3月，FDA批准Breyanzi用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病，使其成为首个获批用于这些适应症的CAR-T疗法。4月，另外两款产品Abecma和Carvykti也获得FDA允许，用于多发性骨髓瘤的早期治疗。
除了癌症，CAR-T疗法在治疗自身免疫疾病方面同样显示出良好的前景。2月，《新英格兰医学杂志》发表的一项小型研究表明，CD19 CAR-TCD19 CAR-T治疗可为系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者带来强大的临床益处。
商业化方面，2022年Yescarta营收11.6亿美元，成为首款年销售额超过10亿美元的CAR-T疗法。上个月，市场调研机构Fortune Business Insights发布的报告显示，2023年全球CAR-T疗法市场规模为43.8亿美元，预计将从2024年的63.7亿美元，增长到2032年的163.5亿美元。
参考资料：
1.Secondary Cancer Risk Is Low After CAR T Cell Treatment: Stanford Study；BioSpace
2.FDA Requires Boxed Warning for Secondary Cancers on CAR-T Therapies；BioSpace
3.如何看待 CAR-T 治疗后继发 T 细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险？；丁香园血液时间
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