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项与 CD19-CART (Shanghai Children's Medical Center) 相关的临床试验Clinical short-term and long-term efficacy of targeted cd19-cart in the treatment of relapsed and refractory childhood B-line acute lymphoblastic leukemia
100 项与 CD19-CART (Shanghai Children's Medical Center) 相关的临床结果
100 项与 CD19-CART (Shanghai Children's Medical Center) 相关的转化医学
100 项与 CD19-CART (Shanghai Children's Medical Center) 相关的专利(医药)
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项与 CD19-CART (Shanghai Children's Medical Center) 相关的新闻(医药)CAR-T细胞是一种备受瞩目的新时代治疗方法,随着其治疗潜力的不断展现,业内正在不断扩大CAR-T的治疗范围,包括肿瘤、传染性疾病、自身免疫性疾病等。
其中,自免疾病是CAR-T目前热度比较高的探索治疗领域,国内外已经有多家公司在该方向上将产品推进临床。
近日,几家自免CAR-T头部公司在2024年欧洲风湿病学年会(EULAR 2024)上,发布了更新的临床数据。
Kyverna的CD19靶向CAR-T
Kyverna Therapeutics的CD19 CAR-T细胞KYV-101,是最早进入临床的自免CAR-T产品之一;其最近更新的临床数据涵盖了30名患者数据,也是目前公布的最大的CAR-T治疗自免疾病临床数据集之一。
KYV-101的CAR构建体(图片来源:参考资料2)
根据报道,在接受KYV-101治疗后的30名自免疾病患者(包括重症肌无力、狼疮性肾炎和多发性硬化症)中:有21名患者能够完全停用免疫疾病药物,9名患者未能停药;28名患者病情活动减轻,仅有1名接受较低剂量的狼疮患者复发。
在安全性方面,没有患者经历3级或更高级别的CRS,有3例患者发生低级别的神经毒性。
最近,KYV-101在僵人综合征 (SPS)上也取得了突破。《美国国家科学院院刊》(PNAS)刊登了一份报告,描述了KYV-101用于治疗一名难治性SPS患者后,步行距离的显著改善和GABAergic药物的使用减少40%,同时显示出良好的安全性和耐受性。
基于该结果,KYV-101被德国指定为常规治疗失败的危重SPS患者的治疗方案的一部分。
另外,在Kyverna公司于6月发布的投资者简报当中,该公司披露了接受KYV-101治疗的首批20名患者的数据,对比了其他CD19 CAR-T细胞在肿瘤治疗上的安全性数据,数据显示,KYV-101具有良好的安全性。
KYV-101的20名患者数据(图片来源:参考资料2)
Kyverna公司对KYV-101治疗狼疮性肾炎寄予厚望,根据临床研究KYSA-1和KYSA-3的初步临床研究结果显示,能够很好的清除CD19 B细胞,并表现出疾病活动性改善的标志。
KYV-101的狼疮性肾炎临床数据(图片来源:参考资料2)
首位重症肌无力患者在KYV-101输注60天内,观察到症状改善和活动能力提高。具体数据发表在《柳叶刀神经病学》上。
KYV-101的重症肌无力临床数据(图片来源:参考资料2)
针对多发性硬化症,KYV-101也显示出积极的安全性。
KYV-101的多发性硬化症数据(图片来源:参考资料2)
延伸阅读:
CD19 CAR-T治疗狼疮肾炎的第28天
FDA批准CD19 CAR-T治疗狼疮肾炎的IND申请
Cabaletta的CD3/4-1BB设计
Cabaletta Bio设计了一款全人源CD19 CAR-T细胞CABA-201,使用了4-1BB作为共刺激结构域,增强其持久性,以便在一次性输注后耗竭CD19阳性B细胞重置免疫系统后,为患者提供长期缓解。
CABA-201的CAR构建体(图片来源:参考资料3)
Cabaletta公司正在推进4项1/2期临床研究,在总共10个队列中评估CABA-201,每个队列有6名患者。所有队列都使用相同的剂量1x106 cells/kg,遵循氟达拉滨和环磷酰胺的预处理方案,无需剂量递增要求。
两名患者的基线数据(图片来源:参考资料3)
在最新公布的临床数据中,涉及了两名患者,一名为免疫介导坏死性肌病(IMNM)患者,一名为系统性红斑狼疮 (SLE),随访时间分别为3个月和1个月。
两名患者在CABA-201输注后15天观察到B细胞完全耗竭,两名患者如预期般均出现早期、短暂的白细胞减少症;两名患者均在第15天达到CAR-T细胞扩增峰值,扩增幅度与类似4-1BB CD19-CAR T构建体的学术经验一致。
CABA-201介导的B细胞耗竭(图片来源:参考资料3)
在IMNM患者随访的第12周,数据显示,肌酐激酶从基线时的617下降到308,总改善评分(TIS)为30。
在SLE患者随访的第4周,数据显示SLEDAI-2K(系统性红斑狼疮疾病活动指数)评分从基线时的26分改善到10分。
重要的是,在第8周时,流式细胞术检测为未成熟、幼稚的B细胞表型,表明潜在的免疫系统正在重置,正在进行验证性分析。
B细胞重建(图片来源:参考资料3)
在安全性和耐受性方面,CABA-201按照方案在为期四天的住院期给药,总体耐受性良好,在随访期间均未报告任何患者的严重不良事件。
在随访期间,未观察到任何级别的CRS或ICANS的证据,两名患者均为使用Tocilizumab;两名患者均为观察到感染;除对SLE患者进行泼尼松逐渐减量外,所有患者均停止使用长期维持治疗或联合用药。
药明巨诺的CD19 CAR-T
2024年5月30日,药明巨诺在2024欧洲风湿病学大会(EULAR2024)上公布了CD19 CAR-T细胞治疗瑞基奥仑赛注射液在中国成年人活动性系统性红斑狼疮(SLE)患者中的低剂量组临床数据。
数据截止日2023年12月18日,在25×10^6(25M)剂量组中,共有3例活动性SLE成女性患者接受单次CAR-T细胞输注,并完成了至少4个月随访。
瑞基奥仑赛输注后,该3例受试者的体征和症状持续改善,SELENA-SLEDAI评分由基线8~14分降至0或1分,3例受试者均达到SLE应答指数4(SRI-4),其中2例受试者达到更为严苛的狼疮低疾病活动度状态(LLDAS)。
至数据截止日,该3例受试者全部未再使用激素及免疫抑制剂等SLE治疗药物。PK/PD数据也证实瑞基奥仑赛可以在体内扩增并深度耗竭外周血B细胞。
此外,瑞基奥仑赛展示出良好的安全性。2例受试者发生CRS,包括1例1级、1例3级;无神经毒性(NT)发生;2例受试者出现血细胞减少,1例受试者出现感染、巨噬细胞活化综合症(MAS)和浆膜腔积液。经治疗后在第60天左右均完全康复。
上述3例患者目前仍在研究随访中,截止目前,随访时间均超过6个月,患者的疾病活动度及临床症状仍在改善中。数据表明,即使在相较血液肿瘤适应症极低的剂量下,瑞基奥仑赛注射液单次回输,仍能使中重度红斑狼疮患者获得较为深度且持久的疾病缓解,安全性良好。
此外,该IIT目前汇总的数据中,至少有3个月疗效资料的人群(9例)中,100%患者达到SRI-4指标,其中4例患者随访至6个月,仍100%达到SRI-4指标;在所有接受瑞基奥仑赛注射液回输的患者中(12例),11例患者(91.67%)在回输后停用传统的激素、免疫抑制剂等药物。
iCell的BCMA/CD19 CAR-T
2024年5月,iCell Gene Therapeutics发表了其BCMA与CD19靶向复合嵌合抗原受体-T(BCMA-CD19 cCAR-T)细胞治疗的研究者发起临床试验(IIT)的积极结果。该研究结果发表在期刊Annals of the Rheumatic Diseases上。
研究结果显示:12名患者接受初始剂量3x106 cCAR-T cells/kg,在治疗后3个月,所有自身抗体(包括来自长寿浆细胞的抗体)均呈阴性,补体恢复正常水平。在随访46个月时,均达到无症状和无药物缓解。患者在接受cCAR-T治疗后2-6个月内实现B细胞完全恢复。
此外,患者在SLE疾病活动指数2000此一指标上,也从基线的平均10.6,在治疗后3个月降低到2.7;在接受cCAR-T治疗后90天内,有10名LN患者的肾功能显著改善。
基于以上积极数据,iCell公司计划今年在中国和美国提交研究性新药申请(IND)。
小结
尽管Kyverna的KYV-101和Cabaletta的CABA-201的数据还算积极,但表现在资本市场上,两家公司的股票在这两天内持续下跌,下跌幅度超过10%。
根据报道,目前已经有30多项正在进行的临床试验,随着临床试验的推进和越来越多的临床数据的发表,逐渐表明了CAR-T细胞治疗在自免疾病上的潜力。但是,在自免CAR-T项目上,也看到了适应症扎堆的潜在现象,包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎等。
参考资料:
1.https://endpts.com/autoimmune-car-t-data-dump-kyverna-cabaletta-shares-fall-after-unveiling-early-stage-results/
2.https://ir.kyvernatx.com/static-files/348ee07d-e52c-423c-9a99-bf5f4637e682
3.https://www.cabalettabio.com/news-media/press-releases/detail/112/cabaletta-bio-reports-positive-initial-clinical-data-from
4.药明巨诺 JW Therapeutics《2024 欧洲风湿病学大会上公布瑞基奥仑赛注射液用于治疗活动性系统性红斑狼疮中国成人患者中的初步临床数据》
5.https://www.businesswire.com/news/home/20240523089601/en/iCell-Gene-Therapeutics-Announces-Positive-Clinical-Data-from-Investigator-Initiated-Phase-1-Trial-Evaluating-BCMA-CD19-Compound-CAR-in-Patients-with-Systemic-Lupus-ErythematosusLupus-Nephritis-Published-in-Annals-of-the-Rheumatic-Diseases
本次大会以“创新工艺,成就医药产业未来”为主题,设1场主旨会议与3场平行分会,汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者,聚焦下游工艺,进阶分离纯化新技术方法,共话医药产业未来!
你可能在许多地方读过小女孩艾米莉与CAR-T的故事,如今她已无癌生存多年。
在此之前,人类与癌症的漫长斗争中,还没有出现过哪一种药物能如此真实地带来治愈的希望。CAR-T疗法也由此在血液瘤领域,大杀四方。
尽管已上市的CAR-T疗法,为不少患者带去了生的希望,但是,在创新药领域,不断追求更好、更安全的疗法,是所有后来者居上的必经之路,包括国内药企。
那么,CAR-T疗法的探索之旅,究竟行至何处?EHA,作为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会,无疑为我们提供了一个很好的观察窗口。
根据EHA官网发布的摘要统计,今年共有24篇来自中国的研究入选口头报告。其中CAR-T研究占比超过1/3。
不仅数量多,这些来自中国的口头报告,也揭示着CAR-T前沿动向:后线的巩固,前线的冲锋,基因修饰的新策略……每一项都是对未来治疗格局的预演。
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后线更后,前线更前
带给艾米莉“奇迹”的CAR-T疗法是Kymriah,也是全球第一款获批的CAR-T疗法。如今,全球共有11款CAR-T细胞疗法产品获批上市,其中5款为国内上市。
这些疗法有一个共同点,所获批的适应症都处于后线或末线,也就是说,使用CAR-T疗法的患者,大部分已经对多数现有疗法耐药或已无能使其产生有效应答的药物了。
国内药企正在进行新的尝试,包括如何在后线领域做得更好,以及如何突破前线,寻找更大的市场。这次EHA大会的口头报告就呈现出这样的趋势。
先来看后线研究,国内药企的触角已经伸向CAR-T治疗后进展的患者。
科济药业的全人源BCMA CAR-T疗法泽沃基奥仑赛治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RR/MM)患者的Ⅱ期研究入选口头报告。
BCMA CAR-T已经成为一种在RR/MM治疗中备受关注的治疗手段。但如何在后线做得更好,仍是一个有待解答的难题。
临床研究显示,约33%-88% RR/MM患者经BCMA CAR-T细胞治疗后可获得缓解,但2-15个月中位随访时间中约28%-88%患者出现复发或疾病进展。
对CAR-T产生抗药抗体(ADA)是肿瘤复发的高危因素。一项非人源BCMA CAR-T治疗17例RR/MM的研究,在7例复发/进展患者中6例患者ADA阳性,而在8例持续缓解的患者中,1例患者为ADA阳性。
由于体内CAR-T细胞潜在的免疫原性,非人源CAR-T细胞更容易引起ADA的发生,人源化或全人源CAR-T细胞可绕过宿主抗CAR免疫原性,进而降低ADA发生率。这也是泽沃基奥仑赛的目标。
这次其在EHA大会口头报告的是LUMMICAR-1研究的最新数据,并进行了更长时间的随访。
根据EHA官网发布的摘要,截至2023年10月25日,102名中位接受过4线治疗的患者,客观缓解率(ORR)为92.2%。73例(71.6%)患者达到严格完全缓解(sCR)或完全缓解(CR),20例(19.6%)患者达到非常好的部分缓解(VGPR),1例(1.0%)患者达到部分缓解(PR)。
中位随访20.3个月,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)数据尚不成熟,73例CR/sCR患者均达到MRD阴性。
安全性方面,92名(90.2%)患者出现细胞因子释放综合征(CRS),其中7名(6.9%)患者出现3级或4级事件;2例(2.0%)患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。在28例(27.5%)患者中观察到与其相关的3级或更高级别感染,在27例(26.5%)患者观察到所有级别低丙种球蛋白血症。1例伴随慢性肺炎病史的患者,在输注后149天后因严重肺炎判断为治疗相关死亡。
再来看前线研究,CAR-T是否能够成为一线疗法也是考量。
亘喜生物的双靶点CAR-T疗法GC012F作为适合移植的新诊断高危MM(NDMM)患者的一线治疗I期研究,以及驯鹿生物的伊基仑赛用于NDMM患者的治疗的I期研究,入选口头报告。
其中,伊基仑赛此前已获批用于治疗RR/MM。16名NDMM患者中,100%的MRD阴性率;71.4%的患者在6个月内保持MRD阴性;100%的ORR,其中93.8%的患者达到CR或更好。安全性方面,68.8%的患者出现1-2级CRS,无3级或以上的CRS或神经毒性。
GC012F则在疗效方面保持了深入、快速的应答特点,总体来看其针对NDMM患者的ORR依旧高达100%,所有患者对治疗都有积极响应。根据EHA官网发布的摘要,截至2月27日,中位随访时间为23.2个月(11.5-33.3个月),中位DOR和中位PFS均未达到。
安全性方面,GC012F也延续了一贯的差异化优势,只有6名患者(27%)出现低级别CRS,且未观察到患者出现任何级别的ICANS或其他神经毒性。
上述疗法在高危患者中取得这样的结果十分不易。事实上,推动CAR-T疗法向前线滚动正成为业内的一致追求。当然,这也对药企提出了更高的要求。
总的来说,CAR-T的开发实现了新兴细胞疗法的从0到1,而今,CAR-T疗法正奋力从X线迈向一线治疗。
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“武装”CAR-T策略
无论基线如何,CAR-T疗法之间的角逐,都离不开治疗效果竞争以及安全性比拼。核心在于,在展现极高疗效的同时,已上市的CAR-T疗法一直为安全性所困。
由于CAR-T细胞对肿瘤细胞的清除过程中,伴随着大量细胞因子的释放,会引发体内免疫系统被强烈激活,由此极易引发CRS。与此同时,如果出现脑部CRS或者CAR-T细胞在脑脊液中异常扩增等情形,还容易引发ICANS。
这都是CAR-T疗法最容易出现的毒副作用反应,一旦得不到控制,都可能危及患者生命。
为了提高安全性、疗效,一些选手也开始了新的尝试。从今年EHA口头报告的研究来看,基因修饰CAR-T细胞带来了新的研究成果。
优卡迪生物研发的IL-6敲除CD19靶向CAR-T疗法ssCART-19,治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的1/2期研究入选口头报告。
根据优卡迪生物的资料介绍,ssCART-19是全球首个将基因沉默技术与CAR-T技术相结合构建的新型CAR-T产品,可同时表达CAR结构和IL-6沉默元件。
也就是说,其通过基因沉默技术,降低IL-6因子的释放水平,从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放,从预防层面来减轻严重CRS和严重ICANS的发生率,提高CAR-T的用药安全性。
此次入选口头报告的研究,比较了ssCART-19与经典CART-19疗法(cCART-19)在r/r B-ALL患者中的疗效和安全性,主要终点是安全性,次要终点是疗效。
结果显示,ssCART-19组的3-4级中性粒细胞减少症(29.79%vs 50%)、3-4级血小板减少症(36.17%vs 45%)、3-4级别CRS(14.89%vs 37.5%)和任何级别ICANS(4.26%vs 15%)的发生率显著低于cCAR-19组(p<0.05)。
疗效方面,在中位随访时间为12个月时,ssCART-19组客观缓解率(ORR)达91.49%(cCAR-19组为85%);sCART-19组和cCAR-19组的中位PFS分别为15.33个月和14.17个月;ssCART-19组的中位OS未达到,而cCART-19组为32.93个月。
基于此,研究人员认为,ssCART-19相比cCART-19,在治疗r/r B-ALL患者的疗效和安全性方面均有良好表现。
敲除细胞因子是一种基因修饰的策略,还有药企正在尝试代谢增强型CAR-T。莱芒生物研发的Meta10-19治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的I期研究,入选口头报告。
根据莱芒生物介绍,IL-10可以增强肿瘤特异性终末耗竭T细胞的氧化磷酸化代谢,从而实现细胞代谢重编程,有效克服和缓解T细胞耗竭。为此,其搭建了免疫代谢重编程技术平台(Meta 10)。
简单来说,首先Meta 10通过代谢重编程,T细胞可增强氧化磷酸化代谢,实现持续增殖;其次,在增殖过程中,T细胞同时具备良好的杀伤活性。在此基础上,其设计了分泌IL-10的CAR-T细胞Meta10-19来增强代谢,提高抗肿瘤活性。
根据EHA官网发布的摘要,经过Meta10-19治疗,17名患者的完全缓解率在1个月、3个月时为100%,6个月(6/7)为85.7%。迄今为止,最长的缓解期为12个月,一名B-ALL患者在输注4.6个月后复发。
安全性方面,一名患者出现3级CRS,一名患者观察到1级ICANS;最常见的≥3级不良反应是中性粒细胞减少症(100%,17/17)、血小板减少症(88.2%,15/17)和贫血(82.3%,14/17)。
可以看到,为了提高CAR-T疗法的疗效、安全性,国内药企正在利用基因技术进行诸多尝试,尽管相对早期,但仍为我们提供了新的思路与期待。
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激发新想象
除此之外,也有研究人员在研究细胞外囊泡技术(EVs)。
这些微小的囊泡由所有类型的细胞释放,它们在细胞间的通讯中发挥着关键作用,包括CAR-T细胞。为此,研究人员开发了一种基于CAR靶向修饰EVs的新型细胞因子递送平台,该平台优先靶向CAR-T细胞。
一些临床前研究显示,将CAR-T细胞与IL-12结合可提高抗肿瘤疗效。然而,其临床应用受到与全身暴露相关的严重毒性的限制。而通过上述递送平台,或许能提供新的解决方案。
简单来说,通过对HEK293T细胞进行基因修饰以表达IL-12、CD19和与IL-12共表达的CD19,通过超速离心分离相关EVs,然后将其与T细胞共同培养。
根据EHA官网发布的口头报告摘要,结果显示这些IL-12增强了CD19 CAR-T细胞的效应器功能,并促进了它们在体外的扩增;CD19/IL-12 EVs导致IL-12分子与CAR-T细胞的结合显著增加,但与T细胞的结合不显著增加,这表明在临床应用中具有潜在的安全优势。
换句话说,现有的研究数据表明,CAR靶向修饰的EVs可以作为靶向细胞因子递送系统给CAR-T细胞,这为增强CAR-T细胞功能提供了一种潜在的安全有效策略。当然,这还需要更多的临床研究进一步验证。
前沿技术之外,国内药企也正在探索新靶点。比如CD5、CD7。前者是一种T细胞表面标记物,存在于约85%的T细胞恶性肿瘤中及一些B细胞恶性肿瘤;
后者则是一种跨膜蛋白,也是T细胞表面的高特异性靶点,在90%以上的淋巴母细胞性T细胞白血病和淋巴瘤以及约30%的急性髓系白血病中均有表达,是潜在CAR-T治疗靶点。
CD7 CAR-T细胞疗法作为白血病和淋巴瘤治疗的新选择,正在逐渐展现出其潜力,但其也面临着挑战。
前期研究发现,T系肿瘤患者在接受CD7 CAR-T治疗后,无论是否桥接移植,仍有部分患者会在3-6个月出现复发,并且复发形式为CD7阴性复发。为了解决这部分患者后续治疗的问题,研究人员进行了CD5 CAR-T以及CD5/CD7双靶点的临床探索。
此次EHA大会上,一项CD5 CAR-T治疗儿童和成人R/R T-ALL的Ⅰ期研究,入选口头报告。
研究显示,在2021年10月8日至2023年3月21日期间,16名入组患者接受CD5 CAR-T治疗后,10名(63%)患者复发。30天内的不良事件包括3-4级细胞减少(100%)、1-2级CRS(75%)、1-2级别神经毒性(25%)等。
在治疗有效性方面,16名患者在输注后第30天时的血象未恢复的完全缓解率(CRi)达到了100%,并在2023年7月31日截止日期前随访了14.3个月。结果显示,4名患者在35天接受干细胞移植(SCT)治疗,其中3名无病生存,1例死于真菌感染;12名未接受SCT,其中2名无病生存,3名复发,5名死于感染,2名死于血栓性微血管病。
基于此,研究人员认为,CD5 CAR-T疗法治疗R/R T-ALL患者具有高度有效性。短期副反应可控,但在长期随访中发现,T细胞缺乏可能会导致感染,特别是对于那些既往接受过CD7 CAR-T治疗的患者。因此,CD5 CAR-T联合SCT治疗,可能是改善患者预后的可行方法。
当然,无论是新靶点的研究还是前沿技术的探索,尚处在比较早期的阶段,道阻且长。但是,前赴后继的临床前研究和不断积累的临床数据,正持续激发着CAR-T领域的想象力,为患者点燃希望之光。
而透过EHA口头报告,也不难看出,在这一波细胞疗法浪潮中,国内创新势力并未缺席,甚至在某些领域做到了真正的创新、引领。
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作为CGT的一大代表,CAR-T产品持续取得突破,市场规模加速扩容。但随着FDA对这种新兴疗法的致癌问题调查,疑云一度将之笼罩。
从2017年诺华推出的Kymriah起算,FDA累计共批准了6款CAR-T产品。今年1月,FDA着手推动更改这些已上市疗法的处方说明书更改,提醒它们治疗后患者有T淋巴细胞恶性肿瘤的风险。4月,FDA正式要求在售CAR-T疗法标注“黑框警告”。
“黑框警告”是FDA要求写明的最高级别的药物不良反应警告,代表该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。但FDA这一举动也引起外界的讨论,不少研究者试图为CAR-T疗法正名。
6月12日,斯坦福大学医学院主导的一项大型研究成果,正式发表在《新英格兰医学杂志》上。该研究结论和不久前宾夕法尼亚大学医学院的研究类似,CAR-T疗法继发性恶性肿瘤的风险很低。
对于向更广阔的适应症探索的CAR-T疗法,这些研究无疑给市场提供了更大的信心。
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两机构、上千人规模的正名
首先需要明确,CAR-T疗法存在继发恶性肿瘤风险并非空穴来风——2023年《临床肿瘤学自然评论》刊登的一项长期随访研究数据显示,CAR-T治疗后继发恶性肿瘤的发生率约15%——但这并能直接做出反向推论,将继发肿瘤的“锅”全都甩到CAR-T疗法上。
业界共识是,即使没有CAR-T治疗,免疫调节剂和自体干细胞移植等其他与血液系统肿瘤相关的治疗,均与继发恶性肿瘤的风险增加有关。常规的化疗或放疗,也可能导致正常细胞的DNA损伤、基因组改变。
问题的一个重点在于,患者获益和担负风险之间的比重有多大?
此次发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果,来自对2016年至2024年间在斯坦福医疗中心接受CAR-T治疗的724名患者的研究。研究者发现,在中位随访3年期间,约6.5%的患者出现了继发性癌症。
斯坦福大学表示,这一发病率与接受干细胞治疗的患者“大致相同”。
在唯一一例致命的继发性T细胞癌病例中,研究人员认为,这可能是由于CAR-T疗法引起的免疫抑制,而不是CAR-T细胞。对原发和继发癌症的深入分析后,该团队发现,它们具有不同的免疫表型和基因组图谱,这表明CAR-T疗法不是继发恶性肿瘤的原因。
“这些结果,可能有助于研究人员关注CAR-T疗法之前和之后的免疫抑制。”在一份声明中,该研究的资深作者之一、斯坦福大学骨髓移植和细胞疗法主任David Miklos说。
了解免疫抑制如何加重CAR-T治疗后的癌症风险尤其重要,特别是“当CAR-T细胞领域从治疗高风险、难治性血癌转向治疗低风险、但具有临床重要性的疾病,包括自身免疫性疾病”。
斯坦福大学的研究结果,与宾夕法尼亚大学医学院的研究结果相呼应。1月,后者发表在《自然医学》杂志上的论文也称,CAR-T治疗后继发性癌症的风险很低。
宾夕法尼亚大学的研究人员分析了449名患者,在10.3个月的中位随访中,只有16名患者患上了继发性癌症,其中大多数是皮肤癌和前列腺癌等实体肿瘤。只有一例继发性T细胞淋巴瘤,其CAR转基因水平非常低。
尽管CAR-T治疗后继发恶性肿瘤的风险有17.0%,但考虑到接受这些产品治疗的患者很大部分是高度恶性的复发、难治性血液系统肿瘤患者,研究者依然建议患者使用。
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FDA“黑框警告”始末梳理
斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的研究结果,可能有助于减轻人们对CAR-T疗法安全性的担忧。
2023年11月,收到了19例患者经CAR-T治疗后继发T细胞淋巴瘤的报告,FDA宣布开展对CAR-T治疗后继发T细胞恶性肿瘤风险的调查。
根据FDA得知的报告,其中部分患者的病发严重程度需住院治疗,甚至导致死亡。尽管报道的病例数较少,但仍有部分T细胞淋巴瘤患者存在CAR阳性,表明CAR-T治疗与T细胞恶性肿瘤之间存在潜在相关性。
FDA认为,T细胞恶性肿瘤风险存在于所有CAR-T产品。FDA官员Peter Marks和Nicole Verdun曾在《新英格兰医学杂志》上发文,介绍了CAR-T疗法后继发性癌症病例。他们特别强调,尽管CAR-T致癌似乎是相对罕见的不良事件,但负责的临床医师有必要报告所有新发癌症。
今年1月,该机构初步要求相关药企在说明书中,添加最高级别的“黑框警告”,加强安全监管。到4月,这项工作正式发布。
美国市场上所有6种CAR-T疗法均受到影响,包括吉利德的Tecartus和Yescarta,BMS的Abecma和Breyanzi,诺华的Kymriah,强生的Carvykti。
FDA要求的“黑框警告”,正值CAR-T疗法不断取得新突破,展示出其在更多治疗环境和新适应症中的潜力。
3月,FDA批准Breyanzi用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病,使其成为首个获批用于这些适应症的CAR-T疗法。4月,另外两款产品Abecma和Carvykti也获得FDA允许,用于多发性骨髓瘤的早期治疗。
除了癌症,CAR-T疗法在治疗自身免疫疾病方面同样显示出良好的前景。2月,《新英格兰医学杂志》发表的一项小型研究表明,CD19 CAR-T治疗可为系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者带来强大的临床益处。
商业化方面,2022年Yescarta营收11.6亿美元,成为首款年销售额超过10亿美元的CAR-T疗法。上个月,市场调研机构Fortune Business Insights发布的报告显示,2023年全球CAR-T疗法市场规模为43.8亿美元,预计将从2024年的63.7亿美元,增长到2032年的163.5亿美元。
参考资料:
1.Secondary Cancer Risk Is Low After CAR T Cell Treatment: Stanford Study;BioSpace
2.FDA Requires Boxed Warning for Secondary Cancers on CAR-T Therapies;BioSpace
3.如何看待 CAR-T 治疗后继发 T 细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险?;丁香园血液时间
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