欧盟药监：减肥「神药」或有自残自杀副作用，后续监管升级？

2023-07-14

上市批准

监管部门报告自杀风险，多款GLP-1类药物被列入审查；此前，学界曾认为GLP-1RA或可改善抑郁指标。 01监管部门报告司美格鲁肽自杀风险？预计今年11月完成审查近日，欧洲药品管理局（EMA）发布公告，启动对诺和诺德旗下三款产品的审查，包括Ozempic（司美格鲁肽，降糖适应症）、Saxenda（利拉鲁肽，减重适应症）和Wegovy（司美格鲁肽，减重适应症）。官网显示，引发EMA调查的起因是冰岛监管部门报告了两名使用司美格鲁肽的患者和一名使用利拉鲁肽的患者产生自杀意图，以及另一名使用利拉鲁肽的患者报告有自残想法。利拉鲁肽2014年在美国获批上市，其2017年在美国、俄罗斯、加拿大等主要13个国家的肥胖治疗市场中占有率超过四成，2022年利拉鲁肽（减重适应症）的全球销售额为106.76亿丹麦克朗（约15.08亿美元）。司美格鲁肽最早于2017年在美国获批上市，2021年4月在中国上市，诺和诺德年报显示，2022年，司美格鲁肽（降糖和减肥适应症）在全球的销售额达到659.38亿丹麦克朗（约92.42亿美元）。 EMA对上述三款药物的审查已于7月3日开始，现已扩展到其它GLP-1受体激动剂，该审查预计将于2023年11月结束。 7月12日，诺和诺德相关负责人回应《财经∙大健康》，目前大型临床试验项目数据和上市后监测期间采集的数据均未显示司美格鲁肽或利拉鲁肽与自杀或自残意图之间存在因果关联。除恶心、腹泻、呕吐等常见副作用外，今年5月，EMA还发出了一份药物安全风险建议，就GLP-1靶点的产品提出甲状腺癌安全信号。该风险并非针对司美格鲁肽或利拉鲁肽，而是GLP-1类，覆盖度拉糖肽、艾塞那肽、德谷胰岛素利拉鲁肽、甘精胰岛素利司那肽等。不过，与自杀风险一样，目前GLP-1类药物与癌症风险增加之间的关系也尚未被明确证明。按照EMA要求，上述药品涉及的相关企业，包括诺和诺德、礼来、阿斯利康、赛诺菲需在7月26日前补充风险信息。 02多款减肥药因副作用被黑框警告甚至退市这并非减肥药物首次与自杀风险相关联。 2006年，赛诺菲研发用于肥胖控制、戒烟以及心血管风险控制的药物Acomplia在欧盟获批销售，是当时首个1型大麻酯（CB1）受体阻断剂，在出现安全风险前，其被预期成为首个年销售额上10亿美元的减肥药。好景不长，2007年，FDA以这种药容易诱发精神抑郁和自杀行为为由拒绝了其在美国的上市申请；2008年，法国国家健康制品卫生安全局因6人在服用该药后因精神抑郁而自杀身亡，认为这种药具有诱发自杀行为的危险性，下令停止Acomplia在法国的临床试验。虽然禁令仅限于法国，但赛诺菲表示Acomplia在全球范围内的计划也已无法继续进行，后宣布停止Acomplia在全球所有的临床试验，并于2008年在欧洲撤市。此外，经FDA批准上市的减肥药Contrave（纳曲酮/安非他酮）、Qsymia（芬特明和托吡酯缓释胶囊）也被标注有关于自杀行为或倾向增加的警告。但由于利拉鲁肽和司美格鲁肽等GLP-1药物的主要成分、作用靶点与上述减肥药均不同，其与自杀风险的关联仍有待验证，此前，学界还有另一种声音传出。今年6月举行的国际内分泌领域重磅学术会议——美国内分泌学会年会（ENDO）上，还有学者分享了题为《GLP-1RA和SGLT-2i治疗可能显示糖尿病治疗中抑郁指标的改善》的小样本人群研究报告。报告初步显示，相比于对照组，GLP-1RA和SGLT-2i治疗组的抑郁症筛查量表评分相对更优，该报告表示，这可能为有抑郁病史或抑郁高风险及合并相关疾病的2型糖尿病患者提供新的临床决策思路，但由于上述试验未达到统计学显著差异，后续还需增加样本量继续研究。总的来看，司美格鲁肽、利拉鲁肽等GLP-1药物的相关风险仍需等待EMA在今年11月的审查结束后公布结果。 03减肥领域消费属性强患者、监管方对安全性“容错度”更低相较于抗癌等严肃医疗，减肥药的消费属性明显更强，其目标人群中有相当一部分是出自社交、心理等需求。正因其“非刚需”的特点，不论对患者还是监管方而言，安全性都是重中之重。例如，百时美施贵宝与小野制药联合研发的“明星抗癌药”Opdivo（纳武利尤单抗）在2019年也被报告过致死风险，与赛诺菲减肥药Acomplia因自杀风险退市的结局相比，Opdivo2022年在全球依然有82.49亿美元的销售额。副作用及不良反应同样影响着减重领域在研产品的进度。今年6月末，辉瑞就因其在研口服减肥药Lotiglipron二期临床试验中转氨酶（会造成肝功能受损的酶）升高的测量结果而终止了进一步开发。据医疗医药类媒体Stat News报道，在宣布中断Lotiglipron研发后，辉瑞股价下跌近4%。从市场表现来看，目前致癌及自杀风险的提出暂未对相关企业造成明显影响，以诺和诺德为例，两次安全提醒公告发布后，其股价均未出现明显波动。业内也呈现出相对乐观的态度，有研发人士认为，与小分子药物相比，多肽药物安全性通常更高，最终得出用药和自杀风险之间相关的可能性相对较小。医药魔方NextPharma数据库显示，全球有超过150款GLP-1新药在研；Insight数据库显示，国内已有112款GLP-1新药进入临床阶段。对大批入局减肥赛道的企业而言，除了探索新靶点，以及打造短效或长效、单方或复方、注射或口服等差异化产品竞争优势，也需要足够重视减少副作用及不良反应，提高安全性这一药物的生命基石。END作者 | 陈芋来源 | 赛柏蓝不想错过赛柏蓝每日资讯，点赞在看⬇️