Bupropion Hydrochloride

1 引言 摄食与能量平衡的调控是一个由内外信号协同整合的精密过程。生物体不仅响应循环营养物的匮乏，还能根据环境线索预测食物的可获得性。这种调控在雌性哺乳动物中尤为关键，因为在食物短缺时期，对后代的投资会危及母体及幼体的生存。这套复杂的网络涉及调控基础代谢（如能量消耗、葡萄糖利用）的下丘脑等脑区，以及与动机、情绪、认知相关的高级脑功能网络，共同确保成功获取食物和配偶。因此，从青春期到生殖衰老，雌性的繁殖功能对能量状态变化高度敏感，在能量负平衡状态下会受到抑制。 2 调控能量平衡与繁殖的脑环路 下丘脑和脑干是监测体内营养和能量储存水平的关键脑区。这些区域的细胞缺乏完整血脑屏障，负责将代谢信号传递至全脑。其中，下丘脑弓状核(ARC)的黑皮质素系统至关重要，包含分泌厌食肽α-MSH的POMC神经元和分泌增食肽NPY、AgRP的神经元。它们通过作用于MC3/4受体，分别抑制或促进食欲。这些神经元的投射遍布下丘脑，影响摄食、代谢和生殖。例如，在侧下丘脑(LH)，NPY/AgRP神经元刺激食欲素神经元，而POMC神经元抑制它们，共同调节摄食动机和代谢。 脑干的最后区(AP)和孤束核(NTS)能动态监测葡萄糖、脂肪酸等营养物的波动，并表达瘦素、饥饿素、GLP-1等多种代谢激素的受体。特别是GLP-1，作为饱腹信号，其受体的发现催生了目前最成功的抗肥胖和II型糖尿病药物（如索马鲁肽semaglutide）。 3 繁殖的代谢燃料 大量证据表明，葡萄糖、脂肪酸等代谢燃料及相关激素在繁殖调控中扮演重要角色。繁殖由下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴调控。在雌性中，GnRH脉冲式释放刺激LH、FSH分泌，进而促使卵泡成熟和排卵。视前区吻素(Kiss1)神经元是启动GnRH/LH峰的关键，而ARC区的KNDy（含Kiss1、NKB、Dyn）神经元则调控GnRH的脉冲分泌。 代谢激素如瘦素（与脂肪储量正相关）是青春期启动的重要信号，其缺乏会延迟雌性小鼠的青春期并导致低促性腺激素性性腺功能减退。瘦素通过作用于下丘脑腹侧乳头体前核(PMV)等富含瘦素受体的核团，激活AVPV的Kiss1神经元和GnRH神经元，促进首次排卵。ARC的黑皮质素系统也整合营养信号，NPY可延迟青春期，而α-MSH可促进其启动，这些效应部分通过KNDy神经元介导，但也存在不依赖KNDy神经元的直接作用。 4 以神经肽为靶点对抗肥胖 肥胖是生物、行为和环境因素相互作用的结果。生活方式干预和减肥手术效果有限或副作用大，因此药物研发至关重要。尽管NPY能显著促进食欲，且NPY1R和NPY5R拮抗剂在动物模型中显示减肥潜力，但单一受体阻断在人类临床试验中效果不佳。当前主流药物包括脂肪酶抑制剂奥利司他、复合药物Contrave（安非他酮/纳曲酮），以及GLP-1R激动剂（如索马鲁肽、替尔泊肽tirzepatide）。后者通过延缓胃排空、抑制食欲和增加胰岛素分泌，可实现14.9%-20.9%的体重减轻。 肥胖常伴随生殖功能改变。瘦素、胰岛素、GLP-1等饱腹激素通常促进生殖轴活动，但肥胖个体可能出现激素敏感性降低，导致生育力下降。GLP-1已被证明能直接激活GnRH神经元，并在动物模型中促进LH峰和提前青春期，提示其或能改善肥胖相关生育问题。然而，GLP-1R激动剂存在胃肠道不适等高停药率问题，且停药后体重易反弹，其长期安全性（如胰腺炎、骨丢失风险）仍需关注。 5 饥饿素与非稳态摄食 抗肥胖治疗的一个挑战是药物可能影响调控情感状态的脑区，如中脑腹侧被盖区(VTA）。VTA多巴胺神经元响应奖赏信号（如美味食物、性），并能感知瘦素、胰岛素、GLP-1、饥饿素等代谢激素。饥饿素是唯一促进食欲的胃肠道激素，它通过结合VTA多巴胺神经元上的GHSR，增加其动作电位频率和多巴胺释放，从而增强摄食动机。在应激等状态下，血脑屏障对饥饿素的通透性可能增加，使其更易到达VTA。饥饿素还可能通过刺激多巴胺神经元释放一氧化氮和内源性大麻素，间接增强兴奋性输入。 值得注意的是，饥饿素对VTA的作用可能泛化地提升动机状态，例如在雄性大鼠中也能促进性动机。相反，在下丘脑视前区注射饥饿素则抑制性期待，这可能是在能量匮乏时引导行为优先指向摄食的机制。除饥饿素外，瘦素、胰岛素、GLP-1也能直接调控VTA多巴胺神经元活动，表明稳态激素在VTA层面相互作用，共同调节动机与情感状态。 6 总结 能量稳态是决定繁殖投资的关键因素。分子遗传学进展深化了我们对摄食与繁殖系统交互作用的理解，并催生了有效的肥胖和不孕症疗法。然而，新疗法可能对女性生殖产生非预期影响，尤其在青春期、妊娠、哺乳等不同生理阶段。未来研究需进一步阐明相关机制，以期开发出副作用更小、能精准改善人类健康（特别是女性全生命周期健康）的靶向药物。

编者按：肥胖与代谢相关脂肪性肝病（MASLD）在病理生理上紧密关联，其防治策略已从局部肝脏干预转向全身代谢调控。本期专栏围绕该方向，遴选六项前沿研究，内容涵盖新药临床评价、疾病机制探索与中医药干预，系统呈现“肥肝共治”领域的最新进展。在药物临床研究方面，OASIS 2试验证实口服司美格鲁肽可显著改善东亚超重或肥胖患者的体重与代谢指标；纳曲酮-安非他酮联合生活方式干预进一步验证减重是改善肝脏指标的关键路径。在机制研究方面，神经酰胺合成通路关键酶SPTLC2被证实为MASH的潜在治疗靶点；胰高血糖素信号通路的系统综述亦提示GCGR多靶点激动剂在肥胖与MASLD治疗中具有潜在价值。在中医药研究方面，杜仲提取物通过“菌群-丁酸-GLP-1”轴改善MASLD，生姜多糖则通过调节食欲与能量消耗缓解肥胖，体现了中药多靶点干预代谢性疾病的特色。上述研究增进了对肥胖与MASLD等复杂代谢疾病的认识。周希乔 教授南京中医药大学附属医院中西医结合脂肪肝中心教授，博士生导师，南京中医药大学附属医院中西医结合脂肪肝中心主任，美国弗吉尼亚联邦大学医学院博士后。现任中国中医药信息学会副会长，中国中西医结合学会内分泌专业委员会常务委员、中国糖尿病肝脏病共管行动计划中医药专家委员会秘书长、江苏省中西医结合学会内分泌专委会主任委员等。长期致力于MAFLD、肝硬化等临床及科研工作；师从仝小林院士、国家杰青胡刚教授、省名中医余江毅教授；主持脂肪肝研究方向国家自然基金课题3项、省部级课题3项；先后承担国际、国内GCP项目20余项，近5年发表脂肪肝相关SCI论文20余篇，总IF＞100，代表作发表于Hepatology、Gastroenterology、ClinicalMedicine，参编脂肪肝相关指南3部；获华夏医学科技进步奖。01Oral Semaglutide in an East Asian Population With Overweight or Obesity, With or Without Type 2 Diabetes: The OASIS 2 Randomized Clinical Trial口服司美格鲁肽在东亚超重或肥胖人群中，伴或不伴2型糖尿病:OASIS Ⅱ随机临床试验Kadowaki T, Heftdal LD, Ko HJ, et al. Oral Semaglutide in an East Asian Population With Overweight or Obesity, With or Without Type 2 Diabetes: The OASIS 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2025;185(10):1206-1217. doi:10.1001/jamainternmed.2025.3599东亚人群[其中包括2型糖尿病（T2D）患者]的体重相关并发症发生阈值体重指数（BMI）低于其他族群，而50 mg口服司美格鲁肽在该人群中的有效性和安全性目前尚不明确。本研究旨在评估每日一次50 mg口服司美格鲁肽治疗伴有或不伴有T2D的东亚超重或肥胖患者的疗效与安全性。OASIS 2试验是一项为期68周（含7周随访期）的多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲa期随机临床试验，于2021年11月至2023年9月在日本和韩国开展。试验纳入了BMI≥27.0且合并2种及以上相关并发症，或BMI≥35.0且合并1种及以上相关并发症的成人。计划纳入约25%在筛选时确诊为T2D的受试者。数据统计分析时间为2022年3月至2025年7月。受试者按2:1比例随机分配至每日一次口服50 mg司美格鲁肽组或安慰剂组，两组均接受生活方式建议，干预持续68周。共同主要终点为自基线的体重变化百分比，以及体重下降≥5%的受试者比例。同时评估受试者身体功能、心脏代谢风险因素的变化及安全性。结果显示，共201例受试者[平均年龄49（SD=11）岁；平均体重91.9（SD=18.2）kg；女性87例（43.3%）；合并T2D者51例（25.4%）]被随机分配至司美格鲁肽组（n=134）或安慰剂组（n=67）。司美格鲁肽组自基线的平均体重变化百分比为-14.3%（SEM=0.8），安慰剂组为-1.3%（SEM=1.1）（估计治疗差异为-13.07个百分点；95%CI：-15.61~-10.52；P＜0.001）。司美格鲁肽组体重下降≥5%的受试者比例显著高于安慰剂组[127例中107例（84.3%）vs. 64例中11例（17.2%）；OR=23.00；95%CI：10.28~51.42；P＜0.001]。安全性方面，司美格鲁肽组134例受试者中有85例（63.4%）报告胃肠道不良事件，安慰剂组66例受试者中有23例（34.8%）；司美格鲁肽组有6例（4.5%）受试者因不良事件停药。本随机临床试验结果显示，在东亚超重或肥胖成人人群（无论是否合并T2D）中，与安慰剂相比，50 mg口服司美格鲁肽能带来更显著且具有临床意义的体重下降，其安全性特征与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物一致。点评东亚人群超重/肥胖相关健康负担具有独特性——世界卫生组织（WHO）以BMI≥30定义肥胖，但东亚人在BMI更低（≥25 kg/m2）时即面临显著升高的T2D、心血管疾病风险，且更易蓄积内脏脂肪，成为代谢并发症的核心驱动因素。当前肥胖治疗中，生活方式干预常难以维持长期效果，注射型胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）虽有效，但针头恐惧降低依从性；而50 mg口服司美格鲁肽在东亚人群（尤其合并T2D者）中的疗效与安全性数据存在空白，OASIS 2试验的开展恰好填补这一关键临床缺口。该试验设计贴合东亚临床实际：68周长周期（含7周随访）符合肥胖长期管理需求，纳入BMI≥27 kg/m2（伴2种并发症）或≥35 kg/m2（伴1种并发症）的成人，且25.4%为T2D患者，与东亚超重人群高糖代谢异常比例一致；以“体重变化百分比≥5%减重人群比例”为共同主要终点，同时评估身体功能、心脏代谢指标，全面覆盖临床核心需求。结果显示，司美格鲁肽组平均体重下降-14.3%（安慰剂组-1.3%），84.3%患者达≥5%减重（安慰剂组17.2%），即便T2D亚组也实现-10.7%减重，且伴随内脏脂肪减少、血压血脂改善。这对东亚人群意义重大，因内脏脂肪堆积是其代谢风险升高的关键，而血压、血脂改善可直接降低脑卒中、心梗等高发并发症风险。安全性上，63.4%的胃肠道反应（多为轻中度，见于剂量递增期）、4.5%的停药率，及轻微感觉异常（均恢复），与GLP-1RA类药物特征一致，验证了口服剂型的安全性可控性。但研究仍存局限：样本量仅201例（T2D亚组51例），统计效力不足；仅日韩人群参与，难以推广至中国等其他东亚国家；CT评估内脏脂肪的样本少，数据支撑有限；未纳入BMI 25~27 kg/m2（东亚指南定义的肥胖）人群，且缺乏长期心血管硬终点（如心梗、卒中）数据。未来需开展多中心、大样本研究（含中国人群），验证疗效普适性；延长随访评估心血管硬终点；探索BMI 25~27 kg/m2人群的疗效，覆盖东亚指南定义的肥胖人群；结合真实世界数据，评估长期依从性；同时可探索其与SGLT2i等药物的联合方案，进一步优化代谢控制，为东亚超重/肥胖人群（含 T2D）提供更精准的治疗选择。02Assessing the effects of naltrexone-bupropion on hepatic steatosis and fibrosis in patients with T2DM and overweight or obesity: Insights from a placebo-controlled trial评估纳曲酮-安非他酮对2型糖尿病合并超重或肥胖患者肝脂肪变性及肝纤维化的影响：一项安慰剂对照试验的启示Saidi AN, Konings LAM, Dietvorst CAW, et al. Assessing the effects of naltrexone-bupropion on hepatic steatosis and fibrosis in patients with T2DM and overweight or obesity: Insights from a placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2025 ,27(11):6624-6631. doi: 10.1111/dom.70071.代谢相关脂肪性肝病（MASLD）在超重或肥胖合并2型糖尿病（T2DM）人群中发病率较高，会增加肝脏相关并发症和心血管并发症的发生风险。通过生活方式干预减轻体重是降低MASLD及肝纤维化风险的主要措施。本研究旨在通过无创检查，评估纳曲酮/安非他酮（NB）药物干预对T2DM患者肝脂肪变性及肝纤维化风险的影响。本研究为一项为期56周的随机、双盲、安慰剂对照试验的事后分析。研究纳入505例T2DM合并超重或肥胖的成人患者，按2:1比例随机分配至NB组或安慰剂组，两组均联合接受结构化生活方式指导。采用肝脂肪变性指数（HSI）、代谢功能障碍相关纤维化-5指数（MAF-5）及纤维化-4指数（FIB-4）评估肝脏相关结局。按治疗组及体重下降分层（＜5%、≥5%、≥10%）分析肝脏相关指数的变化，并通过多变量回归分析确定肝脏指标改善的预测因素。结果显示，治疗56周时，NB组患者体重下降幅度显著大于安慰剂组（-6.3±7.2 kg vs. -2.5±5.2 kg，P＜0.001）。与安慰剂组相比，NB联合生活方式干预可显著降低患者的HSI（-2.9 vs.-1.2，P＜0.001）和MAF-5（-0.80 vs. -0.31，P=0.003），而两组FIB-4评分均无明显变化。体重下降≥5%或≥10%的患者，其HSI和MAF-5改善程度显著优于体重下降＜5%的患者（均P＜0.001）。体重变化与HSI降低呈强相关性（r=0.796，P＜0.001），与MAF-5降低呈中度相关性（r=0.488，P＜0.001），而与FIB-4无相关性（r=0.034，P=0.590）。多因素回归分析显示，体重变化是肝脏指标（HSI、MAF-5、ALT、AST）改善的最强预测因素，其他因素对肝脏指标改善无显著影响。在T2DM合并超重或肥胖的患者中，体重下降是肝脏指标改善的关键驱动因素。与安慰剂相比，NB治疗可显著促进患者体重下降，并显著改善HSI和MAF-5，提示该药物对肝脏健康具有额外获益。点评MASLD在T2DM合并超重/肥胖人群中发病率超65%，不仅易进展为肝纤维化、肝硬化，还显著升高心血管并发症风险，已成为该人群的重要共病负担。目前生活方式干预仍是MASLD基础治疗，但临床中单纯生活方式干预减重效果常不理想，亟需探索安全有效的联合治疗方案，此背景下NB相关研究具有重要临床意义。需特别明确的是，NB是纳曲酮缓释剂（阿片受体拮抗剂）与安非他酮缓释剂（多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的复方制剂，其核心作用机制是通过调节大脑奖赏系统降低食欲，这一特性使其在T2DM合并超重/肥胖人群中具有独特优势。对于该人群而言，体重超标既是T2DM血糖控制不佳的重要诱因，也是MASLD进展的关键驱动因素，NB通过助力减重，可同时为控糖与改善肝脏病变提供潜在支持，尤其适合需药物辅助减重以突破生活方式干预瓶颈的患者。该研究基于56周随机双盲安慰剂对照试验的事后分析，纳入505例T2DM合并超重/肥胖患者，以无创指标（HSI、MAF-5、FIB-4）评估肝脏结局，既聚焦MASLD管理痛点，又采用易推广的无创评估手段，设计贴合临床实际。结果显示，NB组体重降幅（-6.3±7.2 kg）显著优于安慰剂组（-2.5±5.2 kg），且空腹血糖下降更显著（平均降低10.9 mg/dL，P=0.002），HSI、MAF-5改善也更突出，尤其体重下降≥5%时肝脏指标获益更显著；多因素分析进一步证实，体重变化是肝脏指标（HSI、MAF-5、ALT、AST）改善的最强预测因素，这一结论强化了“体重管理是MASLD核心”的共识，同时提示NB可通过助力减重为肝脏健康与血糖控制提供双重额外获益。但研究仍存局限：事后分析的回顾性属性降低因果推断强度，无创指标无法完全替代肝活检精准分期，且FIB-4无显著变化或与该指标在代谢人群中准确性不足相关。未来需开展前瞻性研究验证NB疗效，结合肝活检或高级影像学提升评估精度，延长随访观察长期获益稳定性，并探索其在不同基线肝纤维化程度人群中的适用性，为MASLD药物联合生活方式干预提供更明确的临床证据。李曼 教授上海中医药大学附属曙光医院研究员，博士后，博士生导师，主要从事中医药防治慢性肝病临床疗效及相关免疫机制研究，上海中医药大学附属曙光医院科技处副处长，上海市中医临床重点实验室副主任，《中西医结合肝病杂志》编委。03Targeted inhibition of hepatic de novo ceramide synthesis ameliorates MASH靶向抑制肝脏新神经酰胺合成改善MASHYu X, Huang C, Evers M, et al. Targeted inhibition of hepatic de novo ceramide synthesis ameliorates MASH. Sci Adv. 2025;11(39):eadx2681. doi:10.1126/sciadv.adx2681越来越多的证据表明，神经酰胺参与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的发病机制。但靶向降低肝脏神经酰胺水平的治疗潜力仍不明确。本研究发现，MASH患者及小鼠模型中神经酰胺水平升高，且与肝脏新神经酰胺合成通路的激活密切相关。对人类肝脏单核RNA测序（snRNA-seq）数据的分析显示，肝细胞中SPTLC2（编码新神经酰胺合成通路限速酶的一个亚基）的表达显著上调。通过脂质纳米颗粒介导的小干扰RNA（siRNA）靶向递送至高肝细胞，从而抑制SPTLC2，我们成功降低了肝脏和循环系统中的神经酰胺水平。该干预措施可抑制肝脏脂质摄取和脂质合成，进而延缓MASH进展。在8周甲硫氨酸-胆碱缺乏饮食（MCD饮食）诱导的MASH模型中，我们证实了该方法的治疗效果；并在1年胆碱缺乏高脂饮食（CD-HFD）诱导的MASH模型中进一步验证了其有效性。本研究结果表明，肝细胞中的SPTLC2是治疗MASH的潜在有效靶点。点评MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，早前曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该病症属于代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的一种严重形式，与2型糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征及肥胖等因素密切相关，已成为全球高度关注的代谢类疾病。该研究在MASH患者和小鼠模型中确认了神经酰胺水平升高与疾病的相关性，并应用人肝脏组织样本。通过单核RNA测序（snRNA-seq）技术进行筛选，发现肝细胞中从头合成神经酰胺途径中的酶SPTLC2可能是治疗MASH的潜在靶点。进一步应用脂质纳米颗粒输送siRNA靶向抑制SPTLC2进行肝细胞的靶向治疗，发现其可降低MASH模型小鼠肝脏和循环中的神经酰胺水平，进而改善MASH。该研究不仅证明了降低神经酰胺可以改善MASH，更重要的是，它揭示了其作用机制在于同时抑制了肝脏的脂质摄取和脂质生成，这相当于从“进口”和“内源合成”两个关键环节遏制了肝脏脂肪的堆积。提出了“肝细胞SPTLC2”作为一个全新的、有潜力的治疗靶点，为MASH的药物研发开辟了新的方向。04Shared mechanistic pathways of glucagon signalling: Unlocking its potential for treating obesity, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, and other cardio-kidney-metabolic conditions胰高血糖素信号通路的共同作用机制：挖掘其在治疗肥胖、代谢相关脂肪性肝病及其他心肾代谢疾病中的潜力Neff GW. Shared mechanistic pathways of glucagon signalling: Unlocking its potential for treating obesity, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, and other cardio-kidney-metabolic conditions. Diabetes Obes Metab. Published online September 30, 2025. doi:10.1111/dom.70148胰高血糖素是一种胰腺肽类激素，其受体（GCGR）主要在肝脏、肾脏中表达，在其他多种组织中也有较低水平的表达。胰高血糖素作为胰岛素在葡萄糖稳态中的对应物而广为人知。然而，近期研究证据揭示了胰高血糖素的其他潜在作用，包括通过肝-胰岛α细胞轴调节氨基酸代谢；刺激肝脏（可能还包括其他组织）中的脂肪分解与线粒体脂肪氧化；减少热量摄入；以及增加能量消耗（至少在动物模型中已得到证实）。基础科学领域的这些进展，再结合多项临床试验的发现，GCGR拮抗剂会导致2型糖尿病患者体重增加、肝脏脂肪堆积及血清脂质升高——正推动着以GCGR为靶点的激动剂研发，旨在用于治疗肥胖、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及其他心肾代谢疾病。由于胰高血糖素具有升血糖作用，这类单分子化合物还整合了可激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的结构域；GLP-1受体激活后可刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平。在早期临床试验中，多种以GCGR为靶点的多靶点激动剂（包括玛仕度肽、survodutide、retatrutide）已展现出显著疗效：既能使肥胖患者实现体重下降，同时也能改善MASLD患者的肝脏健康状况。然而，在人类体内，通过药物长期激活GCGR所调控的生理与分子通路仍有待阐明，其潜在风险也同样需要进一步明确。因此，目前学界对这类化合物正在进行的Ⅲ期临床试验高度关注。随着这些药物的安全性和有效性数据不断涌现，胰高血糖素在能量调节与脂质代谢中的作用将更加清晰，同时也有望为肥胖和MASLD提供一种潜在的新型治疗选择。点评该综述概述了以胰高血糖素信号通路作为靶点的相关药物研发的最新研究进展。综述内容从基础生理功能（葡萄糖稳态）到肝-胰腺α细胞轴、线粒体脂肪氧化等近年相关机制研究的最新进展（脂质代谢、能量调节），并且重点介绍了相关药物的临床转化研究的进展。针对肥胖和MASLD缺乏有效药物的现状，提出了GCGR多激动剂的靶向治疗潜力，也客观评价其潜在风险（如慢性激活的未知效应）。最后强调了仍有诸多问题未阐明，如GCGR激动作用，以及长期GCGR激动作用是否真的如所假设和期望的那样，增加人类的能量消耗。正在进行的，临床基于GCGR的多激动剂试验，应有助于阐明许多关于胰高血糖素对人体影响的未解问题，提高我们对这种神秘激素的理解。未来以胰高血糖素信号通路为靶点的药物，将为肥胖、代谢紊乱功能障碍相关的脂肪性肝病以及其他心肾代谢疾病的患者带来更加有效的治疗效果。邱振鹏 教授湖北中医药大学药学院湖北中医药大学药学院教授，博士生导师、博士后合作导师，湖北时珍实验室青年研究员。主要从事代谢相关疾病发生机制与药物干预研究；具有氧化还原调控功能的纳米尺度药物研究。入选湖北省重要人才项目。主持国家自然科学基金3项。在Chemical Engineering Journal、Materials Today Bio、Sensors and Actuators B: Chemical、Analytical Chemistry、Journal of Agricultural and Food Chemistry等期刊发表论文40余篇。05Eucommia alleviates high fat diet-induced MASLD via the F. prausnitzii/butyrate/GPR43/GLP-1 signaling杜仲通过普拉梭菌/丁酸/GPR43/GLP-1信号通路改善高脂饮食诱导的MASLDWang Z, Zhu Y, Wang G, et al. Eucommia alleviates high fat diet-induced MASLD via the F. prausnitzii/butyrate/GPR43/GLP-1 signaling. J Ethnopharmacol. Published online September 9, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.120587代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球发病率最高的慢性肝脏疾病，目前尚无真正有效的治疗手段。杜仲（Eucommia ulmoides Oliver）作为一种传统中药材，其保肝作用已广为人知，但其在MASLD治疗中的潜力及潜在机制尚未充分阐明。本研究旨在通过体外和体内研究，阐明杜仲树皮提取物（EBE）对MASLD的保护作用，并探究其保肝机制。研究者采用高脂饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型，评估EBE的治疗效果。在整个高脂饮食喂养期间，对小鼠灌胃给予EBE，并系统评估其代谢指标、肝脏组织学特征及关键信号通路变化。为探究潜在机制，通过16S rRNA测序分析小鼠肠道菌群组成，并通过粪便菌群移植（将经EBE处理的供体小鼠粪便移植到受体小鼠体内）验证菌群介导的效应。结果表明，EBE可显著减轻高脂饮食诱导的MASLD小鼠体重增加、氧化应激、炎症反应、脂质堆积及肝纤维化。机制上，EBE可升高小鼠血清胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，增强GLP-1受体（GLP-1R）下游的5'-单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平，进而抑制肝脏脂质合成、促进脂噬。尽管EBE无法在STC-1细胞中直接诱导GLP-1释放，但菌群谱分析显示，EBE可选择性促进主要的丁酸产生菌——普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii，F. prausnitzii）的增殖，从而升高结肠丁酸水平。丁酸可激活肠道内分泌细胞上的G蛋白偶联受体43（GPR43），进而促进GLP-1合成；而敲低GPR43后，该效应完全消失。关键的是，将经EBE处理的供体小鼠粪便移植到受体小鼠体内，可在受体小鼠中重现上述代谢改善效应。EBE通过重塑肠道菌群、富集普拉梭菌来源的丁酸，进而刺激内源性GLP-1分泌并激活肝脏GLP-1R/AMPK轴，从而改善脂代谢紊乱，最终发挥其对MASLD的治疗作用。点评MASLD是一种与肥胖及胰岛素抵抗密切相关的肝脏疾病，其病理谱系涵盖从单纯脂肪变到代谢相关脂肪性肝炎（MASH），并可能最终演变为肝硬化与肝癌。该病在全球影响约38%的人口，已构成显著的公共卫生负担。除肝脏损伤外，MASLD还是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等肝外共病的重要风险因素。在治疗方面，传统药物存在加重肝损伤的风险；新近获批的Resmetirom虽具一定疗效，仍无法满足巨大的临床需求。因此开发安全有效的疗法迫在眉睫。该研究基于杜仲的保肝传统用途及MASLD的治疗需求，提出杜仲皮提取物（EBE）是否通过调节肠道菌群及代谢物改善MASLD的科学问题。在MASLD小鼠模型中发现EBE显著减轻由高脂饮食（HFD）诱导的小鼠体重增加、肝脏脂质蓄积、纤维化、炎症及氧化应激。之后进一步的体内外实验发现，EBE通过富集肠道中的F. prausnitzii菌以增加丁酸丰度，进而激活GPR43受体促进GLP-1分泌，并最终激活肝脏GLP-1R/AMPK轴来抑制脂质合成并促进脂噬。粪便微生物区系移植（FMT）实验结果表明，移植EBE处理小鼠的粪菌可复制EBE的治疗效果，包括改善代谢表型、激活GLP-1/AMPK轴。该研究阐明杜仲治疗MASLD的新机制，为开发基于肠道菌群调节的MASLD疗法提供实验依据，揭示传统中药通过“菌群-代谢物-宿主”轴发挥作用的科学内涵，这些发现有助于推动中医药现代化研究。但该研究亦存在一定的局限性。首先，依赖16S rRNA测序将“Faecalibacterium属”的富集直接等同于“F. prausnitzii物种”的作用，物种水平有关结论需更高分辨率测序技术支撑。另外，“F. prausnitzii-丁酸-GPR43”轴调控机制进一步在体内进行因果验证。06Characterization of Ginger Polysaccharide and Amelioration of High-Fat-Induced Obesity by Regulating the Energy Intake and Expenditure生姜多糖的结构表征及通过调节能量摄入和消耗改善高脂饮食诱导的肥胖Liang L, Chen J, Zhu J, et al. Characterization of Ginger Polysaccharide and Amelioration of High-Fat-Induced Obesity by Regulating the Energy Intake and Expenditure. J Agric Food Chem. 2025;73(39):24688-24700. doi:10.1021/acs.jafc.5c05665本研究从生姜中提取得到生姜多糖（GP），得率为5.18%，其主要组分GP-F1（分子量Mw=109.24 kDa）经纯化后用于结构表征。通过对单糖组成、甲基化分析及核磁共振光谱的综合分析，推测GP-F1可能存在阿拉伯木聚糖和阿拉伯半乳聚糖两种结构构型。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，评估了GP对肥胖的改善作用。经8周GP（500 mg/kg）干预后，肥胖小鼠的体重增长、白色脂肪组织（WAT）增生、糖稳态异常及高脂血症状态均得到显著改善。值得注意的是，GP干预可减少小鼠摄食量，并使能量消耗恢复至与对照组相当的水平。这一效应与血清及WAT中瘦素浓度降低相关，提示与食欲调节相关的瘦素抵抗得到改善。同时，GP可下调下丘脑内细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）的表达，从而对JAK-STAT信号通路产生正向调控作用，并改善瘦素敏感性。此外，GP可激活棕色脂肪组织（BAT）中的产热通路，表现为产热相关蛋白UCP1、PGC-1α及PRDM16的表达上调，进而增加能量消耗。综上，生姜多糖可通过抑制食欲与促进能量消耗，缓解高脂饮食诱导的肥胖。点评全球肥胖人群预计2030年达10亿，其核心机制是能量摄入与消耗失衡，引发脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等并发症，对社会经济和公共健康构成巨大负担。目前的主要应对策略包括控制饮食、加强运动、使用药物以及进行减肥手术，而这些干预手段存在副作用或局限性。该研究从GP提取纯化与结构表征入手，结合动物实验评估其对肥胖表型、能量代谢相关通路的影响。首先采用DEAE离子交换和凝胶过滤纯化GP-F1，之后经HPGPC、甲基化及NMR联合分析表明，得到的GP-F1是一种由半乳糖、阿拉伯糖和木糖构成，结构以阿拉伯木聚糖和阿拉伯半乳聚糖为主的多糖。在高脂饮食（HFD）诱导的小鼠模型中，GP干预显示出抗肥胖与代谢改善作用，有效抑制体重增长、减少WAT堆积并改善肝脂肪变性，同时提升糖耐量。机制上，GP通过减少摄食、降低瘦素水平、下调下丘脑SOCS3并激活JAK-STAT通路来调控能量平衡。此外，GP还能促进BAT产热，上调UCP1、PGC-1α等基因表达；有效改善高脂血症及肝脏炎症；恢复肠道激素GLP-1和PYY水平。该研究首次系统表征生姜多糖主要活性组分GP-F1的结构（阿拉伯木聚糖和阿拉伯半乳聚糖），并揭示其通过“瘦素信号-下丘脑食欲调控”与“BAT产热”双通路改善肥胖的分子机制。但该研究也存在一些局限性。研究观察到GP可减少摄食并激活棕色脂肪产热，但尚无法明确区分该效应是GP的直接作用还是能量摄入减少的间接结果。此外，GP-F1为阿拉伯木聚糖与阿拉伯半乳聚糖的混合物，其具体活性成分及功能差异尚未界定，限制了对其构效关系的深入理解。