Seasonal Affective Disorder

冬天的你是不是特别容易感到情绪低落？特别是一起床发现是个冷风飕飕的阴天，亦或是下午四五点就早早暗下来的天空，似乎自己的心情也跟着沉甸甸的，对什么都提不起兴趣...... 这种感觉并不是个例。事实上，我们的许多生理过程和疾病都呈现出节律性变化，这其中也包括一些精神疾病，例如躁郁症、抑郁症等等。这种季节性情感障碍（Seasonal Affective Disorder, SAD）经常发生在秋冬季节，因此也被人们称作“冬季忧郁症”。 大多数SAD患者在一年中的大部分时间里都能维持良好的心理健康，但在特定季节会经历抑郁症状，从轻微的心情不佳到严重的情绪低落，甚至可能导致社交功能和工作能力的丧失，或产生自杀风险。 尽管SAD的概念早在四十年前就被提出并定义，但其确切的病理机制仍然有待深入探究。 近日，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了题为“Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signaling”的文章。科学家们发现，人类生物钟基因PERIOD3的一种变异（PER3-P415A/H417R）在模拟冬季日照减少的情况下，会增加一种压力激素——糖皮质激素的分泌，从而导致类似抑郁的行为。这项研究不仅解开了冬季抑郁症潜在的病理基础，还提供了关于情绪如何受季节影响的重要线索。 研究团队在之前的研究中发现，在一个遗传家系中，携带PER3-P415A/H417R突变的人群更易患冬季抑郁症。为了进一步探索这一现象，他们创建了转基因小鼠模型，这些小鼠分别携带正常人类PER3基因（PER3-WT）和两种突变基因（PER3-P415A 和 H417R）。 研究团队首先让这些小鼠生活在模拟冬季日照条件的环境中，即每天只有4小时的光照和20小时的黑暗（4L20D），并观察它们的行为。结果发现，携带PER3-P415A 和 H417R突变的小鼠表现出明显的抑郁样行为，如在尾悬挂测试和强迫游泳测试中不动的时间延长。而在正常的昼夜等长光照条件下（每天12小时光照和12小时黑暗，12L12D），这些小鼠则没有表现出异常行为。这些结果有力地说明了P415A和H417R可能就是冬季抑郁症的致病原因。 图一：PER3 突变体导致类似冬季抑郁症的表型 为了理解为什么PER3基因突变（PER3-P415A 和 H417R）的小鼠更容易感到压力，研究人员查看了它们体内的皮质酮水平——这是一种与压力相关的激素。他们发现，在模拟冬季短日照的情况下，这些小鼠的皮质酮水平比正常小鼠高得多。 为了测试高皮质酮是否导致了抑郁行为，研究人员给小鼠注射了一种名为米非司酮的药物，它能阻止皮质酮的作用。结果，携带突变的小鼠不再表现出那么多抑郁行为，而正常小鼠则没有明显变化。此外，当通过手术移除小鼠的肾上腺——这个产生皮质酮的器官后，小鼠之间的行为差异和皮质酮水平差异都消失了。 图二：PER3 突变体在肾上腺中起作用并增加促肾上腺皮质激素（ACTH）诱导的皮质酮合成 接下来，研究者们想了解为何这些小鼠的皮质酮水平会升高。众所周知，大脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）可以刺激肾上腺制造皮质酮。但研究人员检查后发现，突变小鼠的ACTH水平并没有增加。这表明突变可能直接增强了小鼠肾上腺制造或释放皮质酮的能力！ 为了验证这一点，研究人员在实验室中用ACTH刺激了正常小鼠和突变小鼠的肾上腺细胞，并测量了皮质酮的产量。结果显示，突变小鼠的肾上腺在受到ACTH刺激时产生了更多的皮质酮，这表明突变确实提高了肾上腺对ACTH的反应。 最后，通过基因工程技术制，研究人员制造了一种特殊的小鼠——这种小鼠只在肾上腺中表达PER3突变。这些小鼠在模拟冬季日照条件下表现出了更多的抑郁行为和更高的皮质酮水平，但在正常的光照条件下则表现正常。这一系列实验表明，PER3基因突变通过增强肾上腺制造皮质酮的能力，导致了类似冬季抑郁症的行为。 那过量的皮质酮又是如何导致抑郁情绪的呢？ 过去的研究已经发现，糖皮质激素信号能够抑制大脑中缝背核（DRN）区域的色氨酸羟化酶-2（Tph2）的生成。Tph2是一种重要的酶，它在制造5-羟色胺（5-HT，也就是血清素）的过程中起着关键作用。 研究人员注意到，携带PER3基因突变的小鼠体内Tph2的数量减少了。为了验证高皮质酮是否导致了Tph2的减少，研究人员给这些小鼠注射了一种叫米非司酮的药物，它能阻止皮质酮的作用。结果发现，这种药物能够恢复突变小鼠体内的Tph2水平，而对正常小鼠没有显著影响。这表明，是高皮质酮水平导致了Tph2的减少。 图三：PER3 突变小鼠的色氨酸羟化酶-2（Tph2）表达降低是由于增强的糖皮质激素信号传导引起的 另一方面，当研究人员直接向正常小鼠的大脑中与情绪调节有关的区域注入一种类似皮质酮的物质（地塞米松），他们观察到Tph2水平下降，并且小鼠表现出更多的抑郁行为。但是，当他们在突变小鼠中增加Tph2的数量时，小鼠的抑郁症状得到了改善。 图四：PER3 突变体引发冬季抑郁样行为的模型 小结 这项研究表明，PER3基因突变和冬季抑郁症之间存在直接联系，并揭示了皮质酮在情绪调节中的重要作用。这些发现帮助我们理解季节变化如何影响情绪，并为开发新的治疗季节性情感障碍（SAD）的方法提供了线索。通过调整皮质酮的影响或增强血清素的功能，未来可能会有更有效的治疗方法来帮助人们摆脱冬季的情绪低落。 参考文献： Gao Q, Tang Z, Wang H, Yamazaki M, Jiang J, Fu YH, Ptacek LJ, Zhang L. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab. 2024 Nov 11. doi: 10.1038/s42255-024-01163-z. Epub ahead of print. PMID: 39528818. 撰文｜之予 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、轻断食没效果？可能是过了年纪！多项研究：「过5不食」可减肥、增强免疫力、重塑肠道微生物群！而年轻时轻断食效果最佳 2、十个中国人中就有至少五人感染这种细菌！系列研究：11年随访发现幽门螺杆菌感染与胃癌发生密切相关，而多吃这几种食物容易增加感染风险 3、单身有理！Nature：何时发生首次性行为、何时成为父母，早就写在基因里！ 4、原来「人越老，觉越少」是真的！研究证实：随着年龄增长，分泌Hcrt神经元中的KCNQ2/3钾通道功能受损，导致睡眠不稳定和片段化 5、熬夜伤身，阿司匹林能逆转！哈佛最新：“百年神药”再添新用，减轻睡眠不足导致的炎症 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

▎药明康德内容团队编辑   “自古逢秋悲寂寥”，正如古诗所言，人们早就意识到季节变化会影响人的情绪。如果你也是一到寒冷的秋冬季节就总觉得情绪低落、容易疲惫、丧失活力，而等到冬天过去，情绪又会随着气温上升而逐渐高涨……那么，你有可能是受到了“季节性情感障碍”的影响。（文末提供了抑郁症倾向测评，感兴趣的读者可扫描二维码测试。） 季节性情感障碍（简称SAD），也常被称为“悲秋综合症”“冬季抑郁”，主要特征为在秋冬季节抑郁反复发作，到春夏季节则自发缓解。据估计，SAD影响了全世界1%-10%的人口。 图片来源：123RF 通常认为，冬季抑郁可能是秋冬季节白昼长度过短、日照过少所致，这也是为什么强光暴露治疗有助于缓解抑郁症状。然而，日照的减少究竟为何会导致情绪变化，背后的调控机制至今并不完全清楚。 为了进一步理解日照变化影响情绪的机制，更好地应对冬季抑郁，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授带领团队围绕人的生物钟基因PERIOD3（PER3）展开了研究，揭示了在遗传因素和短光照的影响下，体内应激激素的表达改变，继而诱发抑郁行为的详细机理。 ▲研究结果近期发表在《自然》子刊Nature Metabolism上 研究团队在过往的工作中发现，人的生物钟基因PER3有两种天然变体（P415A和H417R）与个体更容易罹患冬季抑郁有关。新研究中，作者分别构建了携带人类野生型PER3和突变型PER3-P415A/H417R的转基因小鼠，并通过控制每天的光照时间模拟不同季节，观察小鼠受到的影响。 结果显示，相比正常的光照（每天12小时光照-12小时黑暗）条件，模拟冬季的短光照（每天4小时光照-20小时黑暗）条件下，PER3突变型组的小鼠出现了更明显的类似抑郁的行为表现。 有趣的是，运用清晨光暴露疗法，也就是临床上治疗冬季抑郁的常用方法，或使用经典的抗抑郁药氟西汀，都能够显著缓解突变型小鼠的抑郁样表现，进一步表明PER3的这两种变异极有可能是冬季抑郁的致病变异。 ▲多项行为学实验表明，PER3-P415A/H417R基因导致小鼠出现类似冬季抑郁的行为（图片来源：参考资料[1]） 研究人员还注意到，突变型小鼠对慢性社交挫败更为敏感，提示PER3-P415A/H417R增强了对应激的敏感性。检查小鼠血液中的应激激素——皮质酮（corticosterone）则显示，在短光照下，突变型小鼠的血浆皮质酮水平明显高于野生型组。 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的激活是机体响应应激的重要通路，皮质酮水平的升高意味着肾上腺对垂体释放的促肾上腺皮质激素（ACTH）更敏感，从而合成并释放了更多的皮质酮。研究人员进一步构建了仅在肾上腺（而非全身）表达人类PER3基因的转基因小鼠进行验证，发现仅仅在这一个组织表达PER3-P415A/H417R就能导致冬季抑郁样表型以及血浆皮质酮水平的升高。由此可见，突变型PER3在肾上腺起效导致冬季抑郁。 随后的分子生物学、生物化学实验揭示，突变的PER3蛋白通过稳定皮质酮合成过程中的关键蛋白StAR促进肾上腺合成皮质酮，导致应激激素的过量表达。 但光照时间的长短起了什么作用呢？为了解开其中的谜团，作者比较了小鼠在不同光照下的血浆皮质酮水平，发现作为对照的野生型小鼠在短光照下呈现出皮质酮水平的下调，而突变型小鼠却没有同样的下调，从而使得在短光照下突变型小鼠的皮质酮水平高于对照组。通过一系列药理学及神经生物学手段，作者发现这是因为HPA轴响应光照长度改变，在短光照下ACTH会下调，然而由于PER3-P415A/H417R增强了肾上腺对ACTH的敏感性，即便短光照下ACTH变少，肾上腺仍然合成了大量皮质酮，使得突变型小鼠的皮质酮水平仅在短光照下比对照组高。 后续的实验证明，过量的皮质酮会抑制脑内中缝背核（DRN）内色氨酸羟化酶-2（TPH2）的转录，这个蛋白是5-羟色胺（5-HT）合成途径的关键限速酶，而5-HT在情绪调节中发挥的关键作用众所周知，其减少可能直接导致抑郁情绪的加重。 ▲携带PER3变异的个体可能存在5-HT信号的缺陷（图片来源：研究团队提供；作者：曹晨媛） 研究人员发现，TPH2蛋白水平本身会随光照长度而变化，在短光照下会降低，而短光照下突变型小鼠的过量皮质酮又会使TPH2进一步减少，继而增加了抑郁的可能。基于皮质酮在这一过程中的作用，使用糖皮质激素受体拮抗剂，研究人员成功缓解了小鼠的抑郁样行为。 ▲PER3基因天然变异导致冬季抑郁的机制示意图（图片来源：研究团队提供） 综合上述结果，研究团队详细阐述了PER3基因天然变异导致冬季抑郁之谜：人的PER3-P415A/H417R通过增加肾上腺中皮质酮合成的关键蛋白StAR的丰度，使肾上腺对ACTH更易感，在模拟冬季的短光照下产生过量皮质酮，抑制脑内DRN中Tph2的表达，从而导致冬季抑郁样表型的产生。 研究负责人张珞颖教授向学术经纬介绍，作为抑郁的一种特殊类型，冬季抑郁在四十年前就已被正式提出，但关于其发生发展的机理并不清楚，这项研究揭示了冬季抑郁的发病机制，为理解情绪的季节性调控机理提供了基础，为光疗和抗抑郁剂氟西汀（具有增强5-HT信号的效应）为何能缓解症状提供了初步的解释。临床研究表明在清晨进行强光暴露的治疗效果最好，目前该团队正在进一步探究光疗发挥作用的机理。 华中科技大学生命科学与技术学院博士后高倩、博士研究生唐志炜和王海莉为本文的共同第一作者，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授为本文的通讯作者。对本研究感兴趣的读者还可以点击文末的“阅读原文”进一步阅读论文作者受邀撰写的“Behind the paper”博客，了解更多细节。 专家点评 薛天教授（中国科学技术大学）： 张珞颖团队的这项研究工作，揭示了季节性情感障碍（SAD）背后可能的分子机制，为理解情绪与季节变化的深层关联提供了全新的生物学视角。SAD，也称“冬季抑郁症”，长期以来被认为与日照时间缩短有关。日照的减少不仅影响生物钟，还改变了体内激素的平衡，导致情绪和行为的波动。尽管光疗法是目前较常用的治疗方法，但情绪变化如何产生、及其背后的调控机制仍未明晰。 在此背景下，张珞颖团队创新性地发现了PER3基因的两个变体（P415A和H417R）在短光周期下显著增加了小鼠的抑郁样行为，揭示出SAD的分子机制。研究构建的PER3变异转基因小鼠在模拟冬季白昼的短光周期（4小时光照-20小时黑暗）下，表现出显著的抑郁样行为，同时血浆皮质酮水平显著升高。值得注意的是，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮可逆转这些抑郁症状，暗示了糖皮质激素在SAD中的关键作用。进一步实验表明，这种现象并非通过交感神经通路，而是直接通过肾上腺促进皮质酮合成，进而抑制中缝背核的Tph2表达，从而触发抑郁样行为。这一发现揭示了基因、光周期、内分泌系统和情绪之间复杂的跨层次调控网络，深化了我们对环境适应和情绪调节的认识。 本研究为理解SAD的机制带来了深远影响，使我们认识到个体在自然季节变化下的适应能力。这一成果不仅为SAD的防治提供了新靶点，更在广义上启示我们，季节性环境因子或许在心理健康、内分泌调控乃至行为适应中扮演重要角色。这一研究为理解光照在调控情绪中的多层次影响提供了新思路，激励未来研究进一步探讨环境与情绪的复杂关系。 胡海岚教授（浙江大学）： 许多情绪障碍，例如抑郁症，其症状多存在季节性波动现象，秋冬的抑郁症状较春夏更严重。既往研究多认为这种情绪变化多与体内激素以及影响情绪的单胺递质水平随光周期变化形成的季节性变化有关，但导致季节性情绪障碍（SAD）发生的分子和环路机制一直没有系统的研究和解读。 继前期通过在家族性睡眠障碍并伴有抑郁量表高分人群中发现了生物钟基因PER3的两个变异P415A/H417R，2024年11月11日，华中科技大学张珞颖团队又在前期的研究基础上深入解析了“P415A/H417R突变能够通过糖皮质激素信号通路诱导冬季抑郁样行为”，这项研究发现携带P415A/H417R的突变动物能够稳定类固醇急性调节蛋白（StAR）, 阻断了短光周期下的肾上腺皮质酮下调，引起小鼠中缝背核色氨酸羟化酶（Tph2）以及下游血清素水平下降，最终诱发了动物抑郁样表型，完成了从遗传因素到激素水平到单胺递质以及动物行为的多脑区和多层面精细分析。 这篇文章深入探讨了SAD的潜在机制，特别是通过PER3基因变体的视角。研究的重要发现在于：首次将SAD的病理机制从传统认知的大脑中心论转向了肾上腺皮质的作用。文章揭示了一个复杂的调节网络：光周期变化→肾上腺对ACTH的敏感性（受PER3变体影响）→皮质酮分泌→血清素合成的调控。这一发现不仅解释了SAD的季节性特征，也为疾病的异质性提供了新的解释框架，对未来个性化治疗策略的制定具有重要意义。 陈晓科教授（斯坦福大学）： 季节性情感障碍（SAD），也叫做“冬季忧郁症”，是一种普遍的情绪障碍，通常在秋冬季节出现抑郁情绪，而在春夏季节有所缓解。随着对SAD及其生物学机制研究的深入，越来越多的研究开始探讨如何将遗传因素与环境因素结合来理解这一复杂的心理健康问题。最近，发表在Nature Metabolism上名为Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling的研究揭示了人类周期基因PERIOD3（PER3）中的两个变异（P415A和H417R）如何通过糖皮质激素信号通路导致冬季抑郁样行为。 在这项研究中，研究人员使用了携带PER3基因两种变异（P415A和H417R）的人源化小鼠模型。这些小鼠在短日照的环境下表现出明显的抑郁样行为。这种抑郁情绪与它们体内皮质酮（压力激素）水平的上升密切相关。具体而言，这些变异使小鼠的肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应更加敏感，从而导致皮质酮的合成增加。与此同时，这种变异还抑制了色氨酸羟化酶2（Tph2）的表达，而Tph2是合成5-羟色胺的重要酶。5-羟色胺的减少可能直接导致抑郁情绪的加重。此外，研究还发现，糖皮质激素在情绪调节中扮演了复杂的角色。通过使用糖皮质激素受体拮抗剂，研究人员能够成功缓解小鼠的抑郁样行为，这表明糖皮质激素在冬季抑郁症的发病机制中起着关键作用。 这项研究不仅为理解冬季抑郁症的生物学基础提供了新的视角，还强调了基因与环境之间的相互作用。总的来说，这项研究为我们提供了新的认识，显示出遗传因素如何影响情绪和行为，进而影响心理健康。这些发现也为未来的治疗和干预策略提供了新的方向，帮助我们更好地理解和应对冬季抑郁症，改善患者的生活质量。 扫描下方二维码，即可开始抑郁倾向测试。 参考资料： [1] Gao, Q., Tang, Z., Wang, H. et al. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s42255-024-01163-z 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

摘要：系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫疾病，是最常见的风湿性自身免疫疾病之一。它影响自身结缔组织，由自我耐受机制的崩溃引起。在过去二十年中，干细胞疗法已被越来越多地考虑用于各种疾病的治疗方法，包括帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脊髓损伤、多发性硬化症、炎症性肠病、肝病、糖尿病、心脏病、骨病、肾脏疾病、呼吸系统疾病以及血液学异常，如贫血。这归功于干细胞的独特属性，它们能够分裂并分化为受损组织中的专门细胞。此外，它们具有免疫调节特性，影响由免疫异常引起的疾病，如风湿性自身免疫疾病。在本文中，我们回顾了两种主要类型的干细胞，包括间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）在SLE动物模型或人类患者中的干细胞疗法的疗效。总体而言，MSC和HSC疗法改善了肾脏、肺部、肝脏和骨骼的疾病活动性和严重程度（临床表现的改善）。此外，还发生了免疫参数的变化（免疫参数的改善）。自身抗体水平，包括抗核抗体（ANA）和抗双链脱氧核糖核酸抗体（dsDNA Abs）降低。还检测到Th1/Th2比率（有利于Th2）和Th17/Treg（有利于Treg）的转换。尽管MSC和HSC移植有许多优点，包括疗效、安全性和SLE患者生存率的提高，但在移植后观察到一些并发症，包括疾病复发、感染发生和继发性自身免疫疾病（SAD），这些应在后续研究中解决。 1.引言 在过去二十年中，由于这些细胞的独特属性，干细胞疗法的使用有所增加。干细胞分裂后产生一个新的干细胞并分化为专门细胞。此外，已显示干细胞疗法是一种安全可行的治疗方法。有几种类型的干细胞，如间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）。在此，我们将回顾系统性红斑狼疮（SLE）中的MSC移植（MSCT）和造血干细胞移植（HSCT）。 干细胞微信群 扫描二维码，符合加群要求者， 即可加入干细胞治疗的微信群！ 2.MSC MSCs由Friedenstein等人首次引入。在此，这些细胞表现为Cd44、CD49b、CD87、CD95、Ly-6C癌症相关成纤维细胞，源自骨髓（BM）。MSC和类似间充质基质细胞的另一种干细胞可在其他组织中找到，包括脐带MSC（UC-MSC）、子宫内膜息肉、月经血和脂肪组织。这些细胞表达分化簇（CD）73、CD90和CD105，而它们对CD34、CD45、CD14、CD11b、CD79α、CD19和人类白细胞抗原（HLA）-DR为阴性。赋予MSC治疗自身免疫疾病优势的特征包括： • MSC的分离和扩增不复杂。 • MSC能够迁移到受损组织进行修复。 • MSC的免疫原性低，因为它们不表达主要组织相容性复合体（MHC）-II，共刺激分子，包括B7-1、B7-2和CD40。因此，它们不被T细胞识别，异体移植后不被排斥。 • MSC抑制CD3+T细胞增殖和细胞因子分泌。 • MSC抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。 • MSC防止CD19+ B细胞增殖和自身抗体产生。 • MSC抑制CD45+、MHC-II+、CD1+/CD3-、CD19-、CD14-、CD56-CD66b-树突状细胞（DCs）成熟并防止CD56+ NK细胞的细胞毒性。值得注意的是，MSC的增殖能力和分化能力不同，取决于MSC起源的组织类型。例如，UC-MSC在增殖能力和分化为各种细胞的能力上比BM-MSCs更高。 3.HSC HSC是一种多能干细胞，可分化为多种血细胞系。HSC通常以缺乏血细胞系特异性标记为特征。人类HSC被检测为CD34+、CD59+、CD90/Thy1+、CD38low/-、c-Kit-/low和Lin-。小鼠HSC被认为是CD34low/-、SCA-1+、Thy1+/low、CD38+、c-Kit+和Lin-。HSCT最早于1950年代中期在白血病/淋巴瘤的小鼠模型中引入。向小鼠注射健康的BM组分和X射线调节方案提高了小鼠的生存率。Thomas等人在患有白血病的儿童和成人中进行了第一次HSCT，取得了有希望的结果。HSCT，即骨髓移植（BMT），现在被用作治疗恶性疾病如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤，以及非恶性疾病如免疫缺陷病、血红蛋白病和自身免疫风湿病的治疗方法。MSCT或HSCT可能是对传统治疗（难治性自身免疫疾病）有抵抗力的自身免疫风湿病患者的有效治疗选择。在自身免疫疾病中，HSCT有助于在通过调节方案去除自身反应性CD27+记忆细胞后重新建立免疫系统的耐受性。实际上，适应性免疫系统被重新调整，使其不识别自身抗原并对自身抗原具有耐受性。 4.SLE中的干细胞疗法（SCT） SLE是一种慢性炎症性自身免疫疾病，其中T和B淋巴细胞对核抗原的耐受性崩溃导致细胞因子和针对核成分的自身抗体的产生。这些结果伴随着补体系统在沉积在组织和毛细血管中的免疫复合物上的激活，随后发生炎症、组织功能障碍和损伤。该疾病的不同表现取决于受累组织类型、临床表现、沉积在组织和血管中的免疫复合物的数量以及疾病的严重程度。受累的器官和组织包括肾脏、胃和肠道、肺、心血管系统和皮肤。其他病理条件包括血液学、内分泌、产科和眼科表现。SCT，包括MSCT和HSCT在SLE动物模型或人类患者中的结果将在下一节中回顾（表1，图1）。 图 1. 系统性红斑狼疮（SLE）患者的疾病发病机制、严重性和活动性。 4.1.系统性红斑狼疮动物模型中的MSCT 通常，在系统性红斑狼疮（SLE）动物模型（MRL/lpr, C3.MRL-Fas lpr/J, 和 NZB/W F1）中，MSC的应用显示了小鼠存活率的增加。MSCT恢复了SLE小鼠模型的肾功能。这些功能障碍包括肾脏损伤、肾小管炎症和CD3+细胞的浸润，随后在肾脏组织中沉积补体成分和抗体。MSCT还改善了SLE小鼠模型的肝功能和骨质疏松活动。在另一项关于狼疮小鼠模型的研究中，循环中的自身抗体，特别是抗双链DNA（anti-dsDNA）IgG和IgM抗体，以及抗核抗体（ANA）IgG1、IgG2a、IgG2b和IgM自身抗体在MSCT后减少。此外，在MRL-Faslpr/J小鼠中，与MSCT相关的CD138在浆细胞上的表达显著减少。实际上，CD138+浆细胞的减少导致自身抗体的减少。此外，在NZB/W F1小鼠中，MSCT降低了促炎细胞因子水平，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-12，这些因子在SLE的发展中扮演着不可否认的角色。实际上，MSCT能够逆转在狼疮患者中观察到的STAT4+和T-bet+ Th1/STAT5+, STAT6+, 和GATA-3+Th2比率，并减轻小鼠的疾病严重程度。因此，在脂肪组织来源的间充质干细胞移植（AD-MSCT）后，检测到血清IL-4和IL-10水平的增加。值得注意的是，与更高或更低剂量相比，MSC治疗MRL/lpr小鼠在疾病早期和最佳剂量时更有效。Yu等人的研究结果表明，核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎症体在来自MRL/lpr小鼠和SLE患者的CD14+、CD16+、CD64+、CD68+、CD71+和CCR5+巨噬细胞中被激活，与疾病活动相关。MSC移植后，MRL/lpr小鼠的疾病严重程度减轻，NLRP3炎症体激活被抑制，巨噬细胞中NLRP3和caspase-1的水平降低。此外，在接受MSC移植的SLE患者中观察到血清IL-1β和IL-18水平降低。体外和体内研究表明MSC抑制NLRP3炎症体激活。这些发现为SLE中炎症体信号传导提供了更新的观点。此外，MSC通过抑制NLRP3炎症体激活来改善SLE。用过度表达IL-37（一种抗炎细胞因子）的基因修饰MSC治疗MRL/lpr小鼠，显示出这些细胞的免疫调节特性显著提高。在这里，MSC-IL37或MSCs或IL-37单独的免疫抑制特性显示出工程化MSC-IL37的免疫调节效应比单独的MSCs或IL-37更显著。这表明含有多种抗炎因子/细胞因子的工程化MSC可能比单独的MSC在自身免疫疾病的MSC治疗中更有效。异体BM-MSCT与狼疮小鼠中干扰素γ（IFN-γ）和IL-10的分泌相关；以及TGF-β的上调。此外，检测到血清和外周BAFF表达水平降低。这些变化导致B细胞群下调，自身抗体减少和24小时蛋白尿减少。Park等人表明MSCT诱导产生IL-10的B细胞扩增，以及CD4+FoxP3+细胞（Treg）数量显著增加，导致小鼠模型中自身免疫的改善。Z Gu等人表明单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和高迁移率族蛋白盒1（HMGB-1）在UC-MSCT后MRL/lpr小鼠肾脏中的表达水平增加，导致狼疮性肾炎的改善。 4.2.SLE人类患者中的MSCT 对SLE患者中MSCT的评估显示最小副作用，同时它增加了患者的生存率并减少了疾病活动，以系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）表示。一项评估SLE患者中MSCT安全性和有效性的多中心研究表明，如果MSCs在第一次MSCT后六个月重新注射，MSCT是安全有效的。有趣的是，与自体MSCT相比，异体MSCT在改善SLE方面更有效。这可能是由于SLE患者中MSCs在增殖和免疫调节方面的功能障碍。因此，SLE MSCs也在表型上呈现衰老。在人类患者中，MSCT显著改善了肾功能，包括减少的肾小球肾炎，减少的肾脏蛋白排泄，降低的血清肌酐水平，降低的血尿素氮（BUN）水平和降低的白蛋白水平。在SLE患者中检测到白蛋白水平降低，其中肾功能不全导致肾脏的蛋白尿。另一方面，肾小球滤过率（GFR）得到改善。在患者中MSCT后，包括特别是致病性IgG亚型的抗dsDNA抗体减少，血清补体C3水平降低，补体C4成分轻微增加的免疫参数变化也被检测到。所有这些都显示了免疫系统功能的轻微改善。因此，MSC通过各种机制抑制T淋巴细胞，包括产生转化生长因子-beta（TGF-B）、前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）和色氨酸2和3-氧化酶（IDO）。此外，MSC通过抑制淋巴细胞的分化来抑制自身抗体的产生。抗核抗原的自身抗体产生是SLE的一个重要特征。另一方面，MSC通过抑制抗原呈递细胞（APCs）向T淋巴细胞的抗原递送来抑制。SLE患者MSCT后的长期随访显示MSCT可以改善狼疮患者的血液学并发症，如白细胞减少症、血小板减少症和贫血。FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）是一种诱导细胞因子，有助于SLE的进展，其下降与IL-10+、TGF-β+、MHC-II-、CD80/CD86-和CD40−耐受性DC的产生和分化缺陷相关。FLT3L具有免疫调节特性，其减少已在SLE患者中检测到。异体UC-MSCs的移植显著上调了SLE患者的FLT3L水平和数量，以及耐受性DC的功能。在SLE患者中，FoxP3+CD4+CD25+Treg/STAT3+和ROR-gamma t+ Th17平衡被破坏，但在MSCT后恢复到正常水平。实际上，Treg的数量增加，TH17减少。此外，在患者的血清中，检测到更高水平的抗炎细胞因子（转化生长因子Beta（TGF-β））。已经显示MSC释放的TGF-β增加了SLE患者中FoxP3+CD4+CD25+Treg细胞和诱导性Tregs（iTreg）的产生，而TH17的减少是由于TGF-β和前列腺素E2（PGE2）水平的产生。 血清中较高的干扰素γ（IFN-γ）水平在系统性红斑狼疮（SLE）患者中被检测到，并且与疾病的进展直接相关。此外，IFN-γ水平可以预测间充质干细胞治疗（MSCT）的结果。IFN-γ水平越高，MSCT的效果越好。这可以通过T CD8+对MSCs的影响来解释。CD8+T是IFN-γ的主要产生者，它诱导MSC产生IDO，进而抑制T细胞增殖。Cao等人发现，重复IL-2给药和一次性注射UC-MSCs在治疗后短期内上调血清IL-2和缓解SLE表现上具有可比性。与重复IL-2给药相比，一次性UC-MSCs注射提供了持续的SLE表现缓解，特别是在肾脏病理学上。因此，UC-MSCs通过持续上调血清IL-2来缓解SLE表现，克服了重复IL-2给药的缺点。凋亡在SLE中具有致病作用。Zhang等人进行的研究表明，MSCT减少了凋亡，从而改善了SLE患者的病情。在易患狼疮的小鼠的外周血液中，CD4+T细胞的凋亡减少。Huang等人表明，UC-MSCT增加了SLE易感小鼠体内外CD4 T细胞的凋亡。有趣的是，微核糖核酸（RNAs）在B和T淋巴细胞的各个发育阶段中发挥作用，在SLE患者中显示出变化。例如，已经显示微RNA181-a在SLE患者中减少。将UC-MSCs与SLE患者的T细胞共培养，显示SLE患者的T细胞中微RNA181-a的表达上调。丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路在SLE患者中存在缺陷，并有助于SLE的发病机制。将BM-MSCs与SLE患者的外周血单个核细胞（PBMCs）共培养，减轻了淋巴细胞的激活，并抑制了该通路的信号传导。抑制该通路通过下调病理基因如CD70、整合素αL链（ITGAL）、选择素-1和IL-13来抑制PBMCs的激活。 4.3.HSCT在SLE人类患者中的应用 4.3.1.HSCT准备 对于HSCT，患者最初接受高剂量的化疗和/或放疗。第二步，从骨髓、外周血（PB）或脐带血（UCB）中分离出HSCs。HSCT可以是自体的或异体的。在自体HSCT中，HSCs从患者自己的骨髓或PB中分离出来。通常，在自身免疫性疾病中，HSCs是从患者自己的骨髓或PB中获得的，称为自体干细胞移植（ASCT）。与自体HSCT相比，异体HSCT作为治疗选择的研究较少，因为它可能在患者中引起移植物抗宿主病（GVHD）。患者接受一种称为预处理方案的准备方案。预处理方案的选择非常重要，因为它可以影响移植的成功和随后的疾病改善。在自身免疫性疾病中，非清髓性方案（抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗CD52和环磷酰胺）比清髓性方案（全身放疗（TBI）和环磷酰胺或白消安）更常用。 4.3.2.ASCT中从骨髓分离HSCs 为了收集骨髓HSCs，向患者注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以增加CD34+干细胞的数量。此后，在全身麻醉下，从患者身上取后上髂骨骨髓样本，并从样本中分离出CD34+干细胞。 4.3.3.ASCT中从外周血分离HSCs 通常，少量HSCs从骨髓进入外周血。为了从外周血中分离HSCs，向患者注射两剂G-CSF（皮下注射）和环磷酰胺（静脉注射），以增加HSCs从骨髓到外周的募集。最终结果是外周血中HSCs数量的增加。此后，通过白细胞分离术分离CD34+干细胞。这一程序导致分离细胞的损伤较小。HSCT所需的CD34+干细胞的最小数量为每公斤受体2.0*10^6 CD34+干细胞。HSCs可以冷冻保存直到HSCT时间。 4.3.4.SLE中的自体HSCT 尽管HSCs在易患SLE的小鼠和SLE个体中的功能改变有助于SLE的临床表现，HSCT通常是推荐给难治性SLE的挽救性治疗。根据研究，它是一种安全的治疗方法，可以导致成人和儿童患者的长期缓解。在1997年，Marmont, AM等人首次对常规治疗无反应的SLE患者进行了自体HSCT。研究结果很有希望，并与患者的长期疾病恢复和低死亡率相关。HSCT的疗效是根据几个参数来确定的，包括患者生存、临床表现（器官功能）和实验室参数。 4.3.4.1.患者生存。尽管不同研究报告的HSCT后患者生存率不相似，但结果是有希望的。2019年对难治性狼疮性肾炎患者的研究表明，5年生存率高达91%。另一项研究报告称，接受HSCT治疗的患者7年无病生存率为64.7%，明显高于常规治疗的患者。Leng, XM等人的研究结果表明，在用高剂量免疫抑制剂和自体PBSCT治疗SLE患者后，10年总生存率和10年缓解生存率均为86.0%。然而，在大多数研究中，总生存率和无病生存率较低，分别为80%和50%。另一方面，Alchi, B等人显示总生存率和5年无病生存率分别为81%和29%。总的来说，这些结果表明自体HSCT增加了总生存率和无病生存率。许多研究表明，SLE患者的生活质量低于健康人。Burt, RK等人报告称，在HSCT后5年，患者的生活质量有所提高，包括身体和心理改善，基于36项短表调查（SF-36）得分。SF-36是一种问卷，用于评估健康人群和普通人群中患病者的生活质量。 4.3.4.2.临床表现（器官功能）和实验室参数。自体HSCT后，系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）指数有所改善。SLEDAI根据临床表现如关节炎、血管炎、炎症型皮疹、肌炎和神经系统症状以及免疫学参数如自身抗体滴度，包括ANA、抗dsDNA抗体、抗Smith（Sm）抗体、补体成分水平以及白细胞、血小板和红细胞（RBCs）的数量来衡量SLE患者的疾病活动。此外，尿液蛋白水平和血清白蛋白水平在自体HSCT后也有所改善。肾脏是40-60%的SLE患者中受到严重影响的器官。肾功能可以通过测量肌酐清除率和活检来确定。尽管HSCT前后肌酐清除率保持不变，但活检前后的比较显示，肾炎有所改善，肾脏总体5年生存率为86%。HSCT后，肺功能通过血红蛋白校正的一氧化碳弥散肺活量得到很大改善。心脏功能障碍与SLE患者中的70%患病率相关。对有心脏疾病的SLE患者进行自体HSCT的研究表明，这种方法可以改善心脏症状。总的来说，自体HSCT可以改善器官功能，并影响实验室参数，以改善疾病。 4.3.4.3.HSCT对免疫系统的影响。在HSCT前向SLE患者注射非清髓性预处理方案（免疫消融性），通常包括ATG，导致包括T细胞、B细胞、浆细胞、调节性T细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞在内的免疫细胞耗竭。ATG是一种针对胸腺细胞抗原的多克隆抗体，通过补体依赖性溶解或激活相关的凋亡来耗竭血液中的白细胞、淋巴器官和组织中的白细胞。 HSCT几周后，CD15+CD16+/CD14-中性粒细胞计数增加，疾病恢复。这是由于去除了自身免疫细胞和新产生的免疫细胞中耐受性的诱导。通过非清髓性方案去除自身免疫细胞后，HSCs招募到骨髓并分化为各种免疫细胞。T淋巴细胞的前体从骨髓迁移到胸腺，在那里它们继续发育阶段。因此，产生了新的自体耐受性T细胞，它们不自反应，对自身抗原具有耐受性。一些迁移到胸腺的祖细胞也分化为调节性T淋巴细胞。最后，分化为非自反应的免疫细胞进入血液。 值得注意的是，在预处理方案后，个体血浆中自身抗体水平（特别是抗dsDNA抗体）和针对感染性病原体（腮腺炎、麻疹、破伤风和白喉）的抗体水平降低，这表明骨髓中CD27+,CD23-,CD138记忆B细胞和浆细胞被破坏。值得注意的是，如果自反应性浆细胞没有被完全去除，患者可能会经历疾病的复发。事实上，HSCT后长期无复发的疾病恢复，取决于骨髓中长寿命浆细胞的完全破坏。 HSCT后，CD4+CD25+FoxP3+T细胞数量增加并达到正常水平；然而，这些细胞的抑制活性很小。HSCT后CD8+FoxP3+Treg（CD28+或CD28-）细胞数量也增加。这些调节性细胞通过高表达潜伏相关肽（LAP）、CD103、程序性死亡-1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和TGF-β来协助抑制自反应性CD4+T细胞。 4.3.4.4.预处理方案后HSCT对SLE患者的疗效。Burt等人评估了预处理方案对疾病恢复的影响。在这项研究中，患者被重新注射PB干细胞，并被分为两组接受两种不同类型的预处理方案。一组接受ATG、环磷酰胺和利妥昔单抗（抗CD20）。另一组接受环磷酰胺和阿来替珠单抗（抗CD52）。第二组疾病没有改善，但接受ATG的组在移植后5年有64%的缓解率。预处理方案也影响了HSCs的免疫调节和抗炎特性。因此，预处理方案可能有助于疾病改善。 4.3.5.伴有抗磷脂综合征（APS）的SLE患者和怀孕的SLE女性的HSCT 研究表明，HSCT对SLE和APS患者也有效。APS是一种自身免疫性疾病，其中致病性自身抗体导致静脉和动脉血栓形成，以及母体和胎儿的妊娠发病率。SLE的存在或不存在可以改变临床和血清学表现。因此，该疾病与SLE密切相关。 对同时患有两种疾病（SLE和APS）并接受HSCs移植的人的综述显示，HSCT与自身抗体的减少有关，包括抗dsDNA抗体和抗磷脂抗体。此外，许多患者不需要服用抗凝药物。 SLE女性怀孕与母体和胎儿的许多风险相关。一项研究结果显示，与未接受此治疗的患者相比，接受自体HSCT的SLE孕妇与妊娠相关并发症的发生率降低，如高血压、狼疮性肾炎和产后狼疮发作。 4.3.6.SLE患者HSCT的并发症 考虑到HSCT的许多优势，包括在SLE患者中的安全性和有效性，它可以被视为SLE治疗中的一个替代方案，特别是在难治性SLE患者中[83,104]。然而，在HSCT后观察到一些问题，如疾病复发、感染发生和自体HSCT中的继发性自身免疫病（SAD）（表2）。 4.3.6.1.HSCT后SLE患者的疾病复发。在一些患者中，自身抗体水平的增加和补体成分水平的降低发生，并被认为是与疾病复发相关，然而，SLEDAI指数的评估和肾脏活检对于评估疾病复发更可靠。尽管HSCT后疾病复发的主要原因未知，分泌自身抗体的长寿命浆细胞可能有助于疾病复发。 4.3.6.2.HSCT后SLE患者的感染。通常，由于免疫抑制药物的使用、器官功能障碍和与移植相关的中性粒细胞减少，SLE患者容易受到各种感染。这些患者的感染减缓了疾病的愈合过程。SLE患者移植后最重要的感染包括巨细胞病毒（CMV）感染、败血症、菌血症特别是革兰氏阳性细菌和真菌感染。 4.3.6.3.HSCT后SLE患者的SAD。在接受HSCT治疗的一些SLE患者中，发展出SAD，如甲状腺炎、免疫性血小板减少症（ITP）和自身免疫性溶血性贫血（AIHA），可能是由于对自身免疫疾病的遗传倾向、免疫系统调节受损和预处理方案。Daikeler等人发现，年轻患者、小于62个月的患者以及接受CD34+干细胞和ATG作为预处理方案的患者更容易发生SAD，应密切监测SAD。另一方面，Loh等人报告称，接受PB CD34+干细胞和使用ATG的SLE患者中只有很少一部分发展出SAD。他们指出，性别、使用的ATG类型和CD34+干细胞对SAD的发展影响很小。这种争议表明，关于促成SAD发展的因素的信息不完整，需要更多的研究来解决这个问题。 4.3.6.4.HSCT并发症的管理。考虑到缺乏关于SLE患者HSCT并发症管理的直接信息，从类似情况如自身免疫疾病中提取的间接数据可能对管理SLE中的HSCT并发症有用（表3）。 4.4.异基因造血干细胞移植（Allogeneic HSCT） 异基因造血干细胞移植的数量较低。这是由于异基因造血干细胞移植的限制，包括预处理方案的毒性、供体可用性、植入不良以及移植后期问题，如移植物抗宿主病（GVHD）。在一位患有系统性红斑狼疮（SLE）和镰状细胞性贫血的女性中，采用了减低强度预处理（RIC）和移植后环磷酰胺（PTCy）进行异基因骨髓移植。RIC和PTCy的使用旨在降低GVHD的风险，提高移植的安全性和有效性。在这位患者中，移植后5.5年，植入功能仍然正常。此外，SLEDAI评分得到改善，尿液蛋白与肌酐比值在移植后15个月恢复正常。而且，缓解疗法受到限制。在另一项研究中，高度富集的半相合不匹配异基因造血干细胞用于治疗雌性NZB/W F1小鼠。结果显示，移植可以预防疾病症状的发生并提高总体生存率。此外，自身抗体产生、蛋白尿和胸腺中B细胞的积累减少，表明免疫系统完全或部分被替换。异基因造血干细胞移植可以补偿C1q缺乏的SLE患者中C1q的减少。总的来说，这些结果表明异基因造血干细胞移植可能对SLE患者有效；然而，鉴于关于异基因造血干细胞移植的研究数量有限，未来的研究需要在SLE动物模型和SLE患者中评估HSCT的安全性、有效性、并发症和限制。 4.5.结论 综合这些结果，表明无论是间充质干细胞移植（MSCT）还是造血干细胞移植（HSCT）都能改善SLE动物模型和人类患者的疾病活动性和严重性。这两种治疗都导致了疾病临床表现的改善，并使免疫学参数向疾病改善的方向倾斜。总的来说，这两种治疗方法似乎是安全的；因为很少有并发症的报告。表达各种因子如抗炎细胞因子的工程化MSCs/HSCs或使用MSCs/HSCs和其他因子的联合疗法可能在调节免疫反应和改善疾病方面更有效。尽管许多研究表明MSCT/HSCT在治疗SLE方面具有明显的疗效，但仍有一些问题，包括干细胞应该从哪种组织中提取、自体与异体或异种干细胞的选择、干细胞类型如MSC或HSC、移植结果的预测因素仍然知之甚少，应在接下来的研究中解决，以提高MSCT/HSCT的治疗效率并最小化移植的并发症。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。