Tozorakimab

2 月 18 日，药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，赛诺菲登记了一项依特吉单抗（Itepekimab ，IL-33 单抗）治疗控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉的 III 期研究（CTR20250539）。 依特吉单抗是全球首款进入 III 期的皮下注射 IL-33 抗体药物，早先已启动治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的 III 期临床。本次是该药首次启动治疗慢性鼻窦炎适应症的 III 期临床，也是在该适应症上首款进入 III 期的 IL-33 抗体。 截图来源：药物临床试验登记与信息公示平台 这是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、52 周 III 期试验，旨在评估依特吉单抗在控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉参与者中的疗效、安全性和耐受性。研究的主要终点指标是 24 周时，内镜 NPS 和 NCS 较基线的变化。该试验共有 102 家机构参与，国内计划入组 33 人，国际入组 210 人。 白细胞介素 33 (IL-33）被认为在 1 型和 2 型炎症中发挥关键作用。依特吉单抗是由赛诺菲与再生元合作开发的一款皮下注射 IL-33 单抗，是使用再生元专有的 VelocImmune 技术产生的一种全人源单克隆抗体。 依特吉单抗：适应症潜力大 在慢性鼻窦炎适应症上，除了本次启动的慢性鼻窦炎伴鼻息肉的 III 期临床以外，赛诺菲和再生元于 2024 年 11 月首次启动慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的 II 期临床研究（NCT06691113），2024 年 12 月首例患者完成入组，相关临床正在积极推进中。 此外，赛诺菲和再生元将慢性阻塞性肺疾病（COPD）适应症也推向了 III 期临床。早在 2021 年 1 月，赛诺菲和再生元启动 2 项评估依特吉单抗治疗既往吸烟的 COPD 患者的 III 期临床研究（NCT04701983 和 NCT04751487）。2024 年 1 月，赛诺菲和再生元基于上述参与过两项研究的受试者，又启动了一项评估依特吉单抗在 COPD 受试者中的长期安全性和耐受性的研究（NCT06208306）。 截图来源：Insight 数据库 除了 COPD 和慢性鼻窦炎，赛诺菲和再生元针对依特吉单抗还布局了哮喘、特应性皮炎、非囊性纤维化支气管扩张等适应症。遗憾的是，依特吉单抗在特应性皮炎上折戟。 2024 年，依特吉单抗单药治疗（NCT03738423）和依特吉单抗/度普利尤单抗联合用药（NCT03736967）的两项全球 II 期研究在概念验证研究的中期分析后终止，因为该分析未能证明依特吉单抗在特应性皮炎的疗效。 全球 12 款 IL-33 靶向药物在研 IL-33 作为过敏性疾病和自身免疫性疾病治疗领域的重要分子靶点，近年来已引发医药界的广泛关注。然而全球范围内尚未有相关靶向药物获批上市。Insight 数据库显示，目前全球共有 12 款药物在研，其中有 10 款已经进入临床阶段。 数据来源：Insight 数据库整理 从临床进度来看，阿斯利康的 Tozorakimab 和赛诺菲/再生元的依特吉单抗进展最快，已进入临床 III 期。值得一提的是，依特吉单抗是全球首个开展 III 期临床的 IL-33 靶向药物。此外，还有 4 款药物已进入临床 II 期，分别来自辉瑞、田边三菱、礼来和 AnaptysBio。 从成分类别来看，除了辉瑞治疗特应性皮炎的 PF-07264660 以外，其余 9 款药物均为单抗。而辉瑞在 IL-33 靶点的基础上，增加了 IL-4 和 IL-13 靶点，进一步拓展了药物的治疗潜力。IL-4 和 IL-13 是特应性皮炎发病的重要细胞因子，在特应性皮炎的发生发展中起着关键作用。 封面来源：企业Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

TSLP管线从年初火到了年末，千亿呼吸免疫市场变动在即。 11月底，Aclaris依靠从博奥信拿到的TSLP管线，股价两天翻倍。9月，Upstream凭借“回收”的TSLP管线，成功上市融资2.55亿美元。更别提1月份，Aiolos Bio以14亿美元的价格将从恒瑞花2500万美元买来不到半年的TSLP管线转手卖出。 交易的背后隐藏着巨大未被满足的临床需求。 以哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）为主要发病类型呼吸系统疾病领域，在过去几年里，包括诺华的lgE单抗、GSK的lL-5单抗、赛诺菲的IL-4R单抗再到阿斯利康的TSLP单抗为代表的生物靶向药在哮喘领域大展拳脚，却在COPD领域接连吃瘪。 在这样的情况下，COPD生物药研究开始转向2型炎症（约占COPD患者20%~40%）和非2型炎症。研发思路也经历了对症到对因，从下游靶点到上游靶点的转变。以TSLP和IL-33为代表的上游靶点在这过程中愈发被药企重视，这才有了TSLP交易的火热。 据Precedence research报告显示，2021年全球哮喘和COPD市场规模就达到353亿美元，并且预测从2022年~2030年的复合年增长率为5.4%。随着呼吸免疫市场迈入生物靶向时代，市场还将进一步扩容。 千亿呼吸市场，变革一触即发。 01 “跛脚”的生物靶向药时代 呼吸免疫领域正处于一个重要的发展转折点。 生物靶向药的出现，让呼吸系统疾病的治疗模式开始逐渐改变。 过去，哮喘和COPD的治疗方案是基于扩张过度收缩的支气管，如长、短效β2受体激动剂、抗胆碱能药等。之后，临床上开始尝试长、短效β2受体激动剂联合糖皮质激素用药。包括阿斯利康的布地奈德、GSK的沙美特罗替卡松等都是这一阶段的代表药物。只是激素在控制病症的同时也容易引发不良反应，因此呼吸药物的迭代并未停止。 随着研究的深入，人们发现呼吸系统炎症是由Th2细胞主导，而Th2细胞生成包括IL-4、IL-5以及IL-13在内的多种细胞因子参与炎症发病过程，因此靶向药开始陆续出现。如GSK的美泊利珠单抗（IL-5）、阿斯利康的贝那利珠单抗（IL-5Rα单抗）和赛诺菲的度普利尤单抗（IL-4Rα单抗）。 其中，诺华的奥马珠单抗是在全球范围内首个获批的治疗中至重度哮喘的生物靶向药，而美泊利珠单抗作为全球获批的首个靶向IL-5的生物疗法，用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘，于2015年和2021年分别在美国和中国获批上市，也是国内首个获批上市的IL-5单抗，其2023年销售超20亿美元。 经过数年发展，哮喘领域生物靶向治疗的格局已经初步形式，而在COPD领域，10多年来一直未有新的生物靶向疗法面世，直到2024年，赛诺菲的度普利尤单抗才相继在欧洲美国和中国获批用于COPD。与此同时，GSK的美泊利珠单抗三期获得成功并NDA，阿斯利康和安进的anti-TSLP特泽利尤单抗也在临床2期中明显获益，生物靶向药大闹哮喘治疗的场景似乎要在COPD领域重现。 据《中国成人肺部健康研究》的调查数据推算，我国COPD患者人数约有1亿人，已成为与高血压、糖尿病相提并论的慢性疾病。随着生物靶向疗法的获批，COPD市场洗牌在即。 02 徘徊10年，终于找对方向 COPD生物靶向疗法的研发过程可谓是一波三折。 之前，COPD生物药的开发主要集中于已上市或是处于临床晚期的产品，如哮喘生物药的COPD适应症拓展研究。典型案例就是靶向IL-5的阿斯利康本瑞利珠单抗和GSK的美泊利珠单抗，虽然它们在拓展COPD适应症的临床研究中未达主要终点，但在对试验数据分析后发现可以从不同组群中筛选出显著获益群体。 之后GSK重新设计了临床方案并在2024年下半年宣布美泊利珠单抗治疗COPD的临床3期MATINEE研究取得积极结果。 其他几家MNC从中得到启发，在COPD临床研究设计中开始重视关键群体的选择。于是我们看到赛诺菲的itepekimab选中了吸烟者亚组、阿斯利康的Tozorakimab针对有中/重度COPD急性加重史亚组，而罗氏Astegolimab的获益人群也集中在嗜酸性粒细胞低（<300个细胞/μL）的患者亚组中。 虽然IL-5（R）起了个大早，但率先跑出来的却是IL-4Ra。 赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗（度普利尤单抗），自2023年11月获批用于12岁及以上青少年和成人哮喘后，又于2024年7月在欧洲获批用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的成人COPD，之后又在9月同时在美国和中国获批。 部分进度靠前的呼吸免疫生物靶向药，据公开信息收集整理 作为目前仅有的同时斩获哮喘和COPD的生物制剂，度普利尤单抗占据着先发优势，并且在2型炎症驱动的免疫介导炎症疾病领域处于龙头位置。同时，赛诺菲后续潜在重磅anti-IL33管线itepekimab在COPD的临床2期中也展现出优异的数据，如能再接再厉在明年读出的临床3期中继续保持，那么呼吸免疫领域有望成为赛诺菲未来新的业绩增长点。 当然，对手们并没落后太远。GSK的美泊利珠单抗在2024年1月获批用于12岁及以上青少年及成人重度嗜酸粒细胞性哮喘后，在12月9日向FDA提交了用于嗜酸性粒细胞型COPD患者的辅助维持治疗，有望成为首个获批用于COPD患者每月给药的生物制剂。 此外，从表格中可以看到，当前处于临床后期的管线非常多，在未来几年，呼吸领域可能会迎来新药“下饺子”的盛况。只是从管线靶点的布局来看，赛诺菲相对全面。 COPD生物药早期研究靶点主要是在细胞信号通路下游，如今正向上游延伸。 根据近些年COPD临床研究的数据可以看到，与其阻断单个细胞因子（例如IL-5）或其主要靶点（即IL-5Rα）不如阻断COPD中更广泛的细胞因子（即IL-4和IL-13）。同时，IL-33和TSLP作为气道炎症中2型炎症高表达型和2型炎症低免疫反应的上游调节剂，有望成为精准治疗COPD的发展方向。 赛诺菲的IL-33单抗itepekimab设计思路便是如此，通过和度普利尤单抗的组合，可以分别覆盖2型炎症及非2型炎症市场，形成互补优势。为此，赛诺菲乐观的表示，未来该组合仅在COPD领域就能带来超55亿美元的收入。 随着以TSLP、IL-33为代表的上游靶点的开发，呼吸免疫市场将在未来几年迎来新药上市热潮。 03 TSLP，中国药企大乱斗 从对症到对因，从下游到上游，是呼吸领域生物药未来的发展趋势。 因博奥信的BD交易和年初恒瑞被Aiolos Bio赚差价而站上风口的TSLP靶点，正顺应了这个发展趋势。 TSLP是一种气道上皮衍生的细胞因子，在过敏原、病毒、细菌、污染物等环境刺激因子的作用下释放，与其他上皮来源的警报素细胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，促进下游的炎症反应，包括2型和非2型炎症反应。 以哮喘为例，TSLP作用于炎症级联反应的早期上游，且无需生物标志物筛选，对约30%~40%的非嗜酸性表型重度哮喘患者均有较好疗效。同时，靶向TSLP还能对自身免疫产生广泛影响，并有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及COPD在内的多种免疫疾病。 阿斯利康和安进联合开发的Tezepelumab是目前全球仅有获批的TSLP单抗，因其突破了治疗嗜酸性哮喘的局限，是没有表型或生物标志物限制的生物制剂。此外，Tezepelumab还开展了哮喘，慢性鼻窦炎伴鼻息肉，嗜酸性粒细胞性食管炎，慢性自发性荨麻疹，COPD、特应性皮炎和过敏等多个适应症的临床试验。 目前，全球活跃的TSLP管线有20多条，其中国产管线超过半数，未来的发展值得关注。 部分TSLP产品管线，据公开信息收集整理 从竞争格局来说，包括赛诺菲、阿斯利康、GSK、辉瑞以及强生等MNC皆有参与。从管线来看，他们的布局重点在于TSLP+双抗甚至三抗，如TSLP+IL-13、TSLP+IL-13+IL-14。而国内药企除了信达生物的TSLP+IL-14R和智翔金泰的TSLP双表位抗体外，主要还是集中在TSLP单抗中。在未来的竞争或是BD交易中，国产TSLP管线依然有其独特性。 从研发进度来看，赛诺菲和博奥信已经进入临床3期，进度领先。这些年赛诺菲通过自身努力在呼吸赛道上逐渐领先，尽管布局较为完善，但从管线布局来看，似乎还缺一款用于COPD的TSLP管线，不知赛诺菲是否会出手某条国产TSLP管线。除了赛诺菲，阿斯利康着重布局了上游靶点TSLP和IL-33，未来潜力也值得期待。 尽管恒瑞将SHR1905的全球权益“错卖”给了Aiolos Bio，但在国内市场，凭借SHR1905半年一次注射的患者依从性优势，依然有望跑出。洛启生物的LQ043同样做出了差异化用药模式，相比常规注射式抗体药物，LQ043采用的吸入式无疑更加友好。目前全球在研管线中也仅有LQ043和阿斯利康的AZD8630采用了吸入制剂的方式。 随着TSLP靶点的爆发，在该领域进行了差异化创新布局的药企，有望在未来成为市场的焦点。而GSK甘于被Aiolos Bio赚取高昂的差价，除了TSLP本身的潜力，SHR1905半年一次的给药频率也是吸引GSK出手的重要因素。 以TSLP和IL-33为代表的新一代靶点，将把呼吸免疫领域的治疗模式带向一个新的阶段。这个过程，同样也是国内药企逆袭的机会。 04 谁是黑马？ 摸着MNC过河，才能吃到肉。 不管是赛诺菲的度普利尤单抗+itepekimab组合，抑或是2024年中辉瑞在国内获批临床的两款三抗，他们布局的核心思想在于覆盖2型炎症和非2型炎症问题。以辉瑞的IL-4+IL-13+IL-33三抗PF-07264660和IL-4+IL-13+TSLP三抗为例，IL-4和IL-13靶点用于解决2型炎症问题，而IL-33和TSLP则用于覆盖非2型炎症问题。 那么国内药企中谁在跟进呢？ 据CDE官网显示，12月7日，信达生物1类新药IBI-3002的临床试验申请获得受理。IBI-3002是一种靶向IL-4Rα和TSLP的双特异性抗体，具有高效的IL-4Rα和TSLP共同阻断功能，体外功能学实验显示其比同靶点的已上市单克隆抗体更优。通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，IBI3002具有抑制2型和非2型炎症的潜力，在抑制2型炎症方面具有潜在的协同作用，有望在治疗2型炎症性疾病中展现优效性。 之前，在Clinicaltrials网站可查询到信达生物登记IBI-3002一项关于哮喘的临床研究，2024年初，IBI-3002的首次人体临床1期研究也已在澳大利亚完成首例给药。此次国内临床的申请，显示信达将加速IBI-3002在国内的研发进度。 现在回过头看博奥信与Aclaris之间BD交易所涉及的BSI-045B和BSI-502。其中BSI-045B是TSLP单抗，而BSI-502虽然只处于临床前阶段，但却是新型TSLP+IL-4R双抗。有了这样的潜力品种，Aclaris价值获得市场认可，股价在两天内翻倍的情况也就说得通了。 此外，2024年7月，康诺亚已NewCo形式License-out给Belenos的两条管线中，CM512也是靶向TSLP和IL-13的双抗。此后Belenos将如何包装这条管线也值得观察。华奥泰自主研发的全球首个靶向TSLP/IL-11双抗HB0056，也于12月初在新西兰完成首例受试者给药。 总的来说，随着新疗法的陆续上市，呼吸免疫领域有望迎来新的增长周期，而国内药企的前瞻布局，再加上患者群体基数极大，使得这个市场有足够空间容得下多款重磅药物，谁能在在这场变革中占据利位置，我们拭目以待。 * 参考资料： 《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》 《生物治疗在重症哮喘中的应用现状和前景》 《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》 《慢阻肺生物药四强争霸》 《Towards precision medicine in COPD: Targeting type 2 cytokines and alarmins》 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台