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PARP
抑制剂耐药机制以及解决耐药性方法
2023-03-25
·
药时代
1DNA双链断裂(DSB)修复途径合成致死性是诱导细胞死亡的生物过程,其基于同时抑制在细胞存活所需的过程中的两种途径并行作用,仅抑制一种途径会导致细胞存活。合成致死策略已在抗癌治疗中得到广泛应用。由于一种途径可能由于转化相关变化而在癌细胞中失活,因此靶向另一种途径触发细胞死亡,同时保留健康细胞1。癌细胞的关键特征之一是由DNA损伤的积累,包括DNA双链断裂(DSB),这是细胞中最致命的DNA损伤之一。然而,癌细胞能够通过调节其DNA修复途径存活和增殖,这可能与正常细胞中的DNA修复途径不同1。DSB可以通过两种主要机制进行修复:
BRCA1/2
介导的同源重组(HR)和典型 DNA-PKcs介导的非同源末端连接(c-NHEJ)(图1)1。
HR
被认为是一种准确的DSB修复途径,因为它依赖于细胞周期S/G2期细胞的姐妹染色单体作为DNA合成和DSB修复的模板。因此,HR能够修复DSB,主要在增殖细胞中1。HR修复途径由两个经典的
肿瘤
抑制基因
BRCA1
和
BRCA2
编码的蛋白质进行全面调节,然后募集
RAD51
及其旁系同源物(包括
RAD51B
,
RAD51C
,
RAD51D
,
XRCC2
和
XRCC3
)和
RAD54
以识别同源DNA模板并进行链侵袭以修复DSBs。另一方面,NHEJ是一种容易出错的DSB修复机制。NHEJ可以是分为c-NHEJ和a-NHEJ(也称为MMEJ或TMEJ)两种途径1。图1. DNA双链断裂(DSB)修复途径包括同源重组(HR),规范非同源末端连接(c-NHEJ)和替代非同源末端连接(a-NHEJ)/微同源介导的末端连接(MMEJ)/DNA聚合酶θ(Polθ)介导的末端连接(TMEJ)2PARPi在造血恶性肿瘤中的治疗潜力最近的很多研究表明,即使在
白血病
中很少检测到
BRCA1/2
突变,
PARP
抑制剂(
PARPi
)诱导的合成致死性也可以有效地在
BRCA1/2
缺陷造血恶性细胞中起作用。此外,诱导造血恶性肿瘤的遗传改变,例如驱动骨髓和淋巴恶性肿瘤的癌基因,包括
AML1
-
ETO
(也称为
RUNX1
-
RUNX1T1
)、
BCR-ABL1
、PML-RARa、
TCF3-HLF
、IDH1/2mut和
IGH-MYC
以及
肿瘤
抑制基因(例如
TET2
、
WT1
)的功能缺失突变可导致
HR
和/或c-NHEJ活性失调,从而使细胞容易受到PARPi引发的合成致死效应的影响(图2和图3)1。图2.
PARP
抑制剂在造血恶性肿瘤和其他显示癌基因/突变(A)和
酪氨酸激酶抑制剂
(B)诱导的
HR
/
c-NHEJ缺乏症
的肿瘤中的应用此外,Bac等人描述了那些恶性造血细胞表达致癌酪氨酸激酶 (OTK)(例如
BCR-ABL1
、
FLT3(ITD)
、
JAK2(V617F)
)由于ROS产量增加自发积累高水平的氧化DNA损伤和DSB 1。然而,OTK阳性细胞能够逃逸来自 DSB 的细胞毒性作用,这是由于增强/调节的 DSB 修复。FDA批准的
特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKi)
(
JAK1/2
抑制剂鲁索利替尼,
FLT3抑制剂奎扎替尼
FLT3
抑制剂奎扎替尼,
ABL1抑制剂伊马替尼
ABL1
抑制剂伊马替尼)对这些OTK的抑制导致
急性HR / c-NHEJ缺乏症
(由于
BRCA1
,
BRCA2
,
RAD51
和/或
LIG4
的下调)和对PARPi的敏感性(图2-4)。因此,
TKi
和PARPi的联合使用能够根除增殖和静止的恶性造血干细胞和祖细胞1。图3. 诱发
HR
/
c-NHEJ缺乏症
的癌基因/突变图4. 诱导
HR
/c-NHEJ缺乏的治疗药物3对PARPi的获得性耐药机制尽管 PARPi 在 DSB 修复缺陷的癌细胞中具有很强的效力,但在
BRCA1/2
缺陷和 HRD 中已经报道了对 PARPi 诱导的合成致死性的抵抗力
肿瘤
细胞(图5)。
PARPi
的耐药性的主要原因是
BRCA1/2
突变癌细胞HR修复活性的恢复2。详细地说,
BRCA1/2
中的继发突变与原始突变导致的链终止子/移码的废除有关,导致全长
BRCA1/2
开放阅读框的恢复。因此,活性
BRCA1
/
BRCA2
蛋白表达被恢复,从而重新启动功能齐全的HR途径3,4。除了
BRCA1/2
中其他突变介导的耐药性外,还提出了
BRCA1
启动子甲基化的减少/丧失,从而恢复了
BRCA1
的表达而导致对PARPi的耐药性5。图5. 对
PARPi
的获得性耐药机制
BRCA1
-
BRCA2
-
RAD51
轴对于同源重组修复(HRR)至关重要。
EMI1
调节
三阴性乳腺癌(TNBC)
细胞中的
PARPi
敏感性。
EMI1
的F盒结构域组装一个SCF泛素连接酶复合物,该复合物靶向
RAD51
进行降解。在一部分对PARPi难治的
BRCA1缺陷三阴性乳腺癌
BRCA1
缺陷三阴性乳腺癌细胞中,
EMI1
表达的降低会损害EMI依赖性
RAD51
的降解,从而恢复
HR
修复活性导致对PARPi的耐药性(图6)6。图6.
KEAP1
的增加导致
EMI1
表达的降低导致对PARPi的耐药机制EMSY是I型干扰素反应的负调节因子,也抵消了HR修复途径,
KEAP1
靶向EMSY进行泛素介导的降解。因此,
KEAP1
的过表达破坏了EMSY的稳定性,导致
HR
恢复和对
PARPi
的抵抗。相反,由于基因突变引起的
KEAP1
失活导致EMSY的稳定和
HR
缺乏而使得
非小细胞肺癌
对
PARPi
变得敏感(图7)7。图7.
EMI1
表达的降低导致EMSY的减少,从而对PARPi的耐药机制PARP1的下调或者突变都可能导致
BRCA1/2缺陷肿瘤
BRCA1/2
缺陷肿瘤细胞中的PARPi耐药性(图5)。通过53BP1-RIF1的复合物,53
BP1
介导的DSB末端切除术抑制导致c-NHEJ活性增强,减少对
PARP1
依赖性a-NHEJ的依赖性,从而引起PARPi耐药性8.因此,53
BP1
在BRCA1-null小鼠胚胎干细胞中的抑制促进DSB末端切除以限制c-NHEJ,从而使细胞对PARPi致敏。在
BRCA1突变的乳腺癌
BRCA1
突变的乳腺癌细胞中,由于HR修复活性的部分恢复,53BP1的体细胞丢失导致
奥拉帕尼
耐药,从而降低
BRCA1
缺陷小鼠乳
腺肿瘤
对该抑制剂的反应(图5)。53
BP1
定位于DSB的阻断也有助于
BRCA1缺陷肿瘤
BRCA1
缺陷肿瘤中
PARPi
的失活,这是由TIRR表达增加介导的9。
SHLD1/2/3
复合物的失活以及DSB末端切除术中其他蛋白(包括
RIF1
和
REV7
)的表达降低,恢复了HR的功能活性,降低了
PARPi
的疗效(图8)10。以相同的机制方式,
TRIP13
是
SHLD1 /2 /3
复合物的负调节因子,通过解离
REV7
-
SHLD1/2/3
去促进HR。因此,
TRIP13
的扩增诱导
BRCA1/2
突变
癌症
对PARPi的耐药11。图8.
SHLD1/2
的敲除在
BRCA1
敲除细胞中导致对PARPi的耐药机制除了在HR通路中起作用外,据报道,
BRCA1
和
BRCA2
在维持复制分叉的完整性方面发挥作用12。在
BRCA1
和
BRCA2
缺陷细胞中对PARPi获得性耐药可能是由于
EZH2
缺失导致MRE1和
MUS81
核酸酶表达降低,导致对复制叉的保护性反应(图9)12,13。图9. MRE1、MUS81和
EZH2
的下调导致对PARPi的耐药机制除了基于恢复HR或复制叉保护的获得性
PARPi
抗性机制之外,最近的一项研究报告称,通过恢复Okazaki片段处理(OFP)减少/丢失DNA复制间隙可以诱导抗性。基本上,据报道,复制间隙是
BRCA1/2
缺陷细胞中
PARPi
反应的主要决定因素。一般来说,
BRCA1/2
的缺乏会扩大复制间隙,导致细胞的
PARPi
敏感性1。然而,在同时敲除
BRCA1
和
53BP1
的细胞模型中,通过恢复
XRCC1
-
LIG3
恢复OFP,导致减少/耗尽复制差距,并最终对
PARPi
产生抵抗力。相反,双倍敲除53BP1和
LIG3
使
BRCA1
突变细胞对
PARPi
重新敏感(图10)14。图10.
XRCC1
-
LIG3
的增加恢复OFP对
PARPi
产生耐药性4预先存在的
PARPi
耐药性机制
HR
和/或c-NHEJ缺陷的血液系统恶性肿瘤在模拟外周血微环境(PBM) 的条件下对
PARPi
介导的合成致死性敏感,在模拟骨髓微环境(BMM)的条件对
PARPi
产生抗性。Bac等人表明转化生长因子
β1(TGF-1)
由骨髓基质细胞产生的激活缺氧诱导的TGF-受体(TGF R)激酶-SMAD2/3在
白血病
细胞中的规范途径以促进DSB的修复(图11)1。TGFβR激酶抑制剂没有改变
白血病
细胞对PBM中
PARPi
的敏感性,表明DSB修复活动中TGFβR-
SMAD3
信号传导的调节在BMM中是排他性的。在机制上,TGFβR激酶信号通过
BRCA1/2
、
ATM
,DNA-PKcs和
LIG4
的上调刺激BMM中
白血病
细胞中DSB的修复。这一发现表明TGFβR激酶抑制剂在
PARPi
介导的造血恶性肿瘤干预中的潜在临床应用。事实上,TGFβR激酶的抑制剂galunisertib已经在临床上几种
癌症
的试验得到应用 15,16,恢复了
BMM中白血病
细胞的
PARPi
敏感性。因此,Bac等人假设在
PARPi
治疗中加入
galunisertib
应该改善治疗效果1。图11. 通过在缺氧骨髓微环境中激活
TGF-β1
—TGFβR—
SMAD2/3
信号传导,恢复
HR
/
c-NHEJ缺陷白血病
中的HR/c-NHEJ的
PARP
抑制剂耐药的预先存在机制除此之外,还有一些其它预先存在的对PARPi的耐药机制,比如
DNMT3A
的突变导致功能丧失,FLT3激酶与ITD融合突变导致FLT3激酶激活,
JAK2
的V617K突变导致JAK2激酶的激活,
c-KIT
的N822K突变导致c-KIT激酶的激活,
EGFR
的激活和
IGF-1R
的激酶等都可能导致预先存在的PARPi抑制剂的耐药(图12)1。图12. 预先存在的
PARPi
耐药性机制5小结鉴于负责PARPi耐药性的机制途径列表不断增加,必须实现对预先存在和获得的
PARPi
耐药的药理学抑制,以提高
PARPi
介导的合成的治疗效率杀伤力。例如,
白血病
细胞中预先存在的
PARPi
耐药性可以通过联合
PARP
和TGFβR激酶抑制剂(使BMM中的
白血病
细胞再敏化)、
PARP
和TET2双加氧酶抑制剂(使携带
DNMT3A
突变的
白血病
重新致敏)以及
PARP
和OTK抑制剂(
FLT3
(ITD)、
JAK2
(V617F)、
c-KIT
(N822K)、
EGFR
、
IGF-1R
)解决。获得性
PARPi
抗性可通过以下方式预防,如更具侵略性的“双重合成致死”方法(同时靶向
PARP1
和
RAD52
),可在更短的时间内消除更多的
肿瘤
细胞,从而减少抗性克隆出现的时间依赖性的机会。此外,如果
PARPi
出现耐药性,这些克隆可以通过抑制另一种DNA修复机制来消除,例如Pol介导的TMEJ 17。参考文献:1.Bac Viet Le, Paulina Podszywałow-Bartnicka, Katarzyna Piwocka, and Tomasz Skorski, Pre-Existing and Acquired Resistance to PARP Inhibitor-Induced Synthetic Lethality, Cancers 2022, 14, 5795.2.Quigley, D.; Alumkal, J.J.; Wyatt, A.W.; Kothari, V.; Foye, A.; Lloyd, P.; Aggarwal, R.; Kim, W.; Lu, E.; Schwartzman, J.; et al. Analysis of Circulating Cell-Free DNA Identifies Multiclonal Heterogeneity of BRCA2 Reversion Mutations Associated with Resistance to
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