A Phase II, Single Arm, Open Label, Study on the Safety, Efficacy, Pharmacokinetics & Pharmacodynamics of Quizartinib + Chemotherapy and as Single-agent After High Dose Therapy in Newly Diagnosed Pediatric FLT3-ITD+ and NPM1wt AML Patients

The CHIP-AML22 Master protocol has the overall aim of increasing the cure rate in newly diagnosed pediatric de novo AML patients, while avoiding unnecessary toxicity. The linked Quizartinib trial (CHIP-AML22/Quizartinib) is a phase II, single arm, open label, study on the safety, efficacy, pharmacokinetics and pharmacodynamics of quizartinib in combination with chemotherapy and as single-agent after high dose therapy in newly diagnosed pediatric AML patients with a FLT3-ITD mutation and NPM1 wild-type.

开始日期2024-02-06

申办/合作机构

Princess Maxima Centre For Pediatric Oncology

[+1]

NL-OMON53485 / Suspended临床2期

CHIP-AML22/Quizartinib: A phase II, single arm, open label, study on the safety, efficacy, pharmacokinetics and pharmacodynamics of quizartinib in combination with chemotherapy and as single-agent after high dose therapy in newly diagnosed pediatric FLT3-ITD positive and NPM1 wild type AML patients. (A linked-trial of the CHIP-AML22/Master protocol by the NOPHO-DB-SHIP consortium) - CHIP-AML22/Quizartinib

开始日期2023-10-02

申办/合作机构

Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie BV

NCT04676243 / Withdrawn临床3期IIT

Randomized Study in Newly Diagnosed AML With FLT3-ITD Comparing Daunorubicin/ Cytarabine or Idarubicin/Cytarabine and Quizartinib to Physician's Choice

The orally administered second-generation bis-aryl urea tyrosine kinase inhibitor quizartinib is very specific for FLT3, has a high capacity for sustained FLT3-inhibition and an acceptable toxicity profile. Furthermore, single agent quizartinib doubled the response rate as compared to standard of care in a randomized study in r/r-AML. Combination therapy of quizartinib with intensive standard induction chemotherapy has been shown to be safe and moreover, single agent quizartinib maintenance therapy is feasible even after allogeneic HCT.
The efficacy of quizartinib in combination with intensive induction and post-remission therapy including allogeneic HCT and single agent quizartinib as maintenance therapy is evaluated by this protocol. This approach is compared in a randomized manner to the current standard of care.

开始日期2022-05-01

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Europe GmbH

100 项与奎扎替尼相关的临床结果

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100 项与奎扎替尼相关的转化医学

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100 项与奎扎替尼相关的专利（医药）

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298

项与奎扎替尼相关的文献（医药）

2024-04-01·Apoptosis : an international journal on programmed cell death

The Flt3-inhibitor quizartinib augments apoptosis and promotes maladaptive remodeling after myocardial infarction in mice

Article

作者: Balzarolo, Melania ; Bernasconi, Riccardo ; Kuster, Gabriela M ; Grüterich, Vivienne ; Della Verde, Giacomo ; Monogiou Belik, Daria ; Xu, Lifen ; Pfister, Otmar ; Lorenz, Vera ; Mochizuki, Michika

Abstract:

Background:

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting fms-like tyrosine kinase 3 (Flt3) such as quizartinib were specifically designed for acute myeloid leukemia treatment, but also multi-targeting TKIs applied to solid tumor patients inhibit Flt3. Flt3 is expressed in the heart and its activation is cytoprotective in myocardial infarction (MI) in mice.

Objectives:

We sought to test whether Flt3-targeting TKI treatment aggravates cardiac injury after MI.

Methods and results:

Compared to vehicle, quizartinib (10 mg/kg/day, gavage) did not alter cardiac dimensions or function in healthy mice after four weeks of therapy. Pretreated mice were randomly assigned to MI or sham surgery while receiving quizartinib or vehicle for one more week. Quizartinib did not aggravate the decline in ejection fraction, but significantly enhanced ventricular dilatation one week after infarction. In addition, apoptotic cell death was significantly increased in the myocardium of quizartinib-treated compared to vehicle-treated mice. In vitro, quizartinib dose-dependently decreased cell viability in neonatal rat ventricular myocytes and in H9c2 cells, and increased apoptosis as assessed in the latter. Together with H2O2, quizartinib potentiated the phosphorylation of the pro-apoptotic mitogen activated protein kinase p38 and augmented H2O2-induced cell death and apoptosis beyond additive degree. Pretreatment with a p38 inhibitor abolished apoptosis under quizartinib and H2O2.

Conclusion:

Quizartinib potentiates apoptosis and promotes maladaptive remodeling after MI in mice at least in part via a p38-dependent mechanism. These findings are consistent with the multi-hit hypothesis of cardiotoxicity and make cardiac monitoring in patients with ischemic heart disease under Flt3- or multi-targeting TKIs advisable.

2024-02-01·Pharmacological research

Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2024 update

Review

作者: Roskoski, Robert

Owing to the dysregulation of protein kinase activity in many diseases including cancer, this enzyme family has become one of the most important drug targets in the 21st century. There are 80 FDA-approved therapeutic agents that target about two dozen different protein kinases and seven of these drugs were approved in 2023. Of the approved drugs, thirteen target protein-serine/threonine protein kinases, four are directed against dual specificity protein kinases (MEK1/2), twenty block nonreceptor protein-tyrosine kinases, and 43 inhibit receptor protein-tyrosine kinases. The data indicate that 69 of these drugs are prescribed for the treatment of neoplasms. Six drugs (abrocitinib, baricitinib, deucravacitinib, ritlecitinib, tofacitinib, upadacitinib) are used for the treatment of inflammatory diseases (atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, psoriasis, alopecia areata, and ulcerative colitis). Of the 80 approved drugs, nearly two dozen are used in the treatment of multiple diseases. The following seven drugs received FDA approval in 2023: capivasertib (HER2-positive breast cancer), fruquintinib (metastatic colorectal cancer), momelotinib (myelofibrosis), pirtobrutinib (mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma), quizartinib (Flt3-mutant acute myelogenous leukemia), repotrectinib (ROS1-positive lung cancer), and ritlecitinib (alopecia areata). All of the FDA-approved drugs are orally effective with the exception of netarsudil, temsirolimus, and trilaciclib. This review summarizes the physicochemical properties of all 80 FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors including the molecular weight, number of hydrogen bond donors/acceptors, polar surface area, potency, solubility, lipophilic efficiency, and ligand efficiency.

2024-02-01·Computers in biology and medicine

Synergy and antagonism between azacitidine and FLT3 inhibitors

Article

作者: Friedman, Ran ; Yang, Jingmei

Synergetic interactions between drugs can make a drug combination more effective. Alternatively, they may allow to use lower concentrations and thus avoid toxicities or side effects that not only cause discomfort but might also reduce the overall survival. Here, we studied whether synergy exists between agents that are used for treatment of acute myeloid leukaemia (AML). Azacitidine is a demethylation agent that is used in the treatment of AML patients that are unfit for aggressive chemotherapy. An activating mutation in the FLT3 gene is common in AML patients and in the absence of specific treatment makes prognosis worse. FLT3 inhibitors may be used in such cases. We sought to determine whether combination of azacitidine with a FLT3 inhibitor (gilteritinib, quizartinib, LT-850-166, FN-1501 or FF-10101) displayed synergy or antagonism. To this end, we calculated dose-response matrices of these drug combinations from experiments in human AML cells and subsequently analysed the data using a novel consensus scoring algorithm. The results show that combinations that involved non-covalent FLT3 inhibitors, including the two clinically approved drugs gilteritinib and quizartinib were antagonistic. On the other hand combinations with the covalent inhibitor FF-10101 had some range of concentrations where synergy was observed.

项与奎扎替尼相关的新闻（医药）

2024-06-14

·精准药物

PROTACs ｜抗白血病药物研发：现状与展望

鉴于近年来抗白血病 PROTACs 的数量急剧增加，André T. S. Vicented等人对现有信息进行分析和讨论，综述总结了通过降解关键白血病相关靶点来治疗一种或多种不同类型白血病的 PROTACs。 1. 背景介绍白血病作为一组威胁人类健康的恶性血液疾病，其传统治疗方法存在局限性，如治疗抵抗性、副作用、复发和长期后遗症。因此，开发新的治疗方法以改善患者预后是一个迫切的需求。表1最常见的白血病类型近年来，包括靶向蛋白质降解在内的新策略显示出在白血病个性化医疗领域的潜力，特别是PROTACs（蛋白质降解靶向嵌合体），它们通过泛素-蛋白酶体系统有选择性地降解蛋白质，展现出克服传统疗法缺点的潜力，并为白血病治疗提供了新的视角。图1造血和不同类型白血病的起源 2. PROTAC概述 PROTACs是双功能分子，能够利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统（UPS），选择性地促进目标蛋白（POI）的翻译后降解。自2001年Crews实验室首次报告PROTACs以来，过去5年中这一领域的发展迅猛，根据PROTAC数据库（PROTAC-DB），目前已有超过3270种PROTACs被报道。PROTACs分子由三部分组成，一端是能够结合POI的目标配体部分（TLM），另一端是能够招募特定E3连接酶的配体部分（ELM），两者通过连接链（linker）相连。PROTAC进入细胞后，通过TLM端结合POI，ELM端结合E3连接酶，形成稳定的三元复合物，促使POI被非自然地多泛素化，然后被26S蛋白酶体降解。与传统抑制剂相比，PROTACs可以降解没有活性位点的“不可成药”蛋白，并且可以催化机制发挥作用，一个PROTAC分子可以降解多个POI分子。PROTACs作为一种新兴的药物发现工具，为传统抑制剂难以靶向的蛋白质提供了新的治疗策略。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的作用机制 PROTAC 的活性深受所选 TLM、ELM 和连接体组合的影响，因为这三者在确保 POI 与 E3 连接酶之间的理想相互作用方面起着决定性作用，最终导致目标物的多泛素化。图3蛋白水解-靶向嵌合体（PROTAC）的结构和主要构件。PROTAC的结构、主要E3连接酶配体、PROTAC中掺入的接头类型以及接头与靶配体或E3连接酶配体之间的连接点的实例。 3. 针对白血病相关靶点的 PROTACS 目前，文献中报道的众多 PROTACs 能够促进参与不同类型白血病发生和发展的特定靶点的选择性降解。一些有前景的降解剂能够有效地损害靶点，显示出未来治疗一种或多种类型白血病的潜力。BCR-ABL、BCL-XL、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、含溴结构域蛋白 4（BRD4）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK6）、FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT-3）等蛋白质已被确定为抗白血病 PROTACs 的主要降解靶标。PROTACs通过将目标蛋白（POI）定向到泛素-蛋白酶体系统（UPS）来促进其降解，这种机制相比传统的小分子抑制剂（SMIs）具有优势，减少药物剂量和给药频率，从而减少副作用。图 4 针对白血病相关靶点和主要 E3 连接酶的 PROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) 机制 3.1 BCR-ABL BCR-ABL 是一种由染色体易位产生的融合基因蛋白Ph，存常见于慢性髓性白血病（CML）和某些急性淋巴细胞白血病（ALL）中。该蛋白具有组成型酪氨酸激酶作用，可异常激活一系列促进细胞增殖的信号通路，如 Janus 激酶/信号转导和激活转录 5（STAT5）等，这种异常激活会使得细胞内失调，导致白血病细胞过度生成和扩增。 BCR-ABL抑制剂：传统上，针对BCR-ABL的抑制剂如伊马替尼及其衍生物，通过与ATP结合位点竞争来抑制BCR-ABL的激酶活性。然而，这些抑制剂可能因耐药性突变（如T315I）而失效。 BCR-ABL PROTACs：PROTACs通过招募E3泛素连接酶来促进BCR-ABL的多泛素化和随后的蛋白酶体降解，降低癌细胞耐药性。例如，基于dasatinib的PROTAC已显示出对BCR-ABL的有效降解。表 2. 以 BCR-ABL 蛋白为靶标的 PROTACs 的化学结构图 5. 靶向 BCR-ABL 的 PROTAC 的化学结构。(A）BCR-ABL PROTAC 15 的可逆光开关机制。(B）通过招募不常见的E3连接酶靶向BCR-ABL的PROTAC的化学结构。 3.2 BCL-2 family 由一系列促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白组成的 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）家族蛋白在控制细胞生命周期方面发挥着重要作用。促进了肿瘤的产生、发展和抗药性。 BCL-2家族抑制剂：如venetoclax，是针对BCL-2的FDA批准药物，用于治疗CLL和AML。但这些抑制剂可能引起血小板减少等副作用。针对BCL-2家族的PROTACs：PROTACs通过降解BCL-XL等蛋白，并减少副作用。例如，XZ424和DT2216是两种不同的BCL-XL PROTACs，它们通过不同的E3连接酶来促进BCL-XL的降解。表 3. 针对 BCL-XL 蛋白的 PROTACs 的化学结构 3.3 Bruton's tyrosine kinase 属于 Tec 家族的 BTK 在除 T 细胞和成熟浆细胞以外的所有造血细胞中均有表达，并通过参与 B 细胞受体（BCR）信号通路参与 B 细胞的成熟、功能和分化过程。当抗原刺激 BCR 时，会诱导 BTK 磷酸化，进而激活 BTK。 BTK抑制剂：如ibrutinib，通过共价结合BTK的C481位点来抑制其活性。但C481S等突变可导致耐药性。 BTK PROTACs：PROTACs提供了一种非共价结合的降解策略，能够绕过耐药性突变，如使用ibrutinib衍生物作为配体的PROTAC。表 4. 针对 BTK 蛋白的 PROTACs 的化学结构 3.4 BET family 在 BET 家族的各种成员中，有一种 BRD4，它是一种核蛋白，参与组织和调控相关基因（如 c-Myc、BCL-XL、BCL-2）的基因转录。BRD4 蛋白在几种类型的癌症（包括 AML、ALL 和 CML）中经常过度表达和异常激活，因此其作为参与肿瘤进展的一个有希望的靶点进行了广泛研究。 BET抑制剂：如JQ1和OTX015，通过抑制BET家族蛋白来影响基因转录调控。 BRD4 PROTACs：如dBET1和ARV-825，通过降解BRD4来抑制白血病细胞的增殖，且降解效果优于单纯的抑制。图 6. 靶向 BET 家族的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 BRD4 蛋白的 PROTACs 结构分析，其中蓝色部分代表 E3 配体，紫色部分代表目标配体，两者通过连接体连接在一起。 3.5 CDK family 细胞周期蛋白激酶(CDKs)家族在细胞活动中发挥重要作用，特别是CDK6。CDK6参与控制细胞周期的G1到S期转换，阻止细胞进入S期所需的基因表达。CDK6在AML和CML等白血病中常被异常激活。 CDK6抑制剂：例如palbociclib，通过竞争性结合CDK6的ATP结合位点来抑制其激酶活性。这些抑制剂主要治疗那些CDK6过度激活或过表达的癌症。然而，由于CDK6在正常细胞中也发挥作用，副作用明显，如中性粒细胞减少症（neutropenia）。 CDK6 PROTACs：与传统的抑制剂相比，CDK6 PROTACs具有减少副作用的潜力，因为它们通过降解CDK6来消除其在细胞周期调控中的作用，从而可能避免了对正常细胞功能的广泛干扰。表 5. 以 CDK6 蛋白为靶标的 PROTACs 的化学结构 3.6 FMS-like tyrosine kinase 3 FLT-3是一种酪氨酸激酶受体，是急性髓细胞性白血病中的致癌驱动因子。20%至30%的新诊断急性髓细胞性白血病患者的FLT-3基因发生突变，例如，（ITD）是最常见的 FLT-3 基因突变类型（FLT-3-ITD），约占所有急性髓细胞白血病病例的 25%，也是一种常见的驱动突变，与急性髓细胞白血病患者的高白血病负荷和不良预后有关。 FLT-3抑制剂: 为了治疗FLT-3突变的急性髓性白血病，开发了多种FLT-3抑制剂，这些药物通过抑制FLT-3的激酶活性来发挥作用。如quizartinib和gilteritinib，已经用于临床治疗FLT-3突变的AML患者，但副作用较大。 FLT-3 PROTACs：是针对FLT-3蛋白的蛋白质降解靶向嵌合体。通过降解FLT-3，可能绕过某些耐药机制，选择性地靶向FLT-3，减少对其他激酶的影响，从而可能减少副作用。FLT-3 PROTACs还可以与其他药物联合使用，以提高治疗效果或克服耐药性。图 7. 靶向 FLT-3 的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 FLT-3 蛋白的 PROTACs 结构分析 3.7 MDM2 MDM2是一种E3泛素连接酶，它在细胞内扮演着重要的角色，尤其是在p53蛋白的调控中。MDM2能够结合到p53的N端转录激活域，阻止p53与DNA结合，进而抑制其转录活性。在TP53基因野生型的白血病细胞中，MDM2经常过表达，导致肿瘤抑制蛋白的降解速率增加，最终损害其抗癌功能。 MDM2抑制剂：通过抑制MDM2来稳定p53蛋白，MDM2抑制剂已经在多种癌症治疗中进行了研究，尤其是在那些p53功能受损的癌症中。然而，这些抑制剂可能会触发负反馈机制，减少抑制剂的活性。 MDM2 PROTACs：通过降解MDM2，不仅稳定p53，还可能通过其他机制（如减少MCL-1）增强抗白血病效果。图 8. 靶向 MDM2 的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 MDM2 蛋白的 PROTACs 结构分析 3.8 STAT family STAT 家族由七个成员组成，它们共享高度保守的 Src 同源 2（SH2）结构域。其中STAT3 和 STAT5被选为开发 PROTACs 治疗白血病的靶蛋白。 STAT 抑制剂：STAT3/5抑制剂旨在阻止STAT3/5蛋白的活性。由于STAT家族成员在结构上具有高度同源性，开发选择性抑制剂是一个挑战。 STAT3/5 PROTACs：抑制剂相比，PROTACs通过诱导蛋白降解，可能提供更持久和有效的抑制作用。例如，SD-36的PROTAC能够高效降解STAT3，抑制白血病细胞的生长。图 9. 靶向 STAT3/5 的 PROTACs 的化学结构。针对 STAT3/5 蛋白的 PROTACs 对抗白血病的结构分析 3.9 Other antileukemic PROTACs 其他抗白血病PROTACs代表了一类针对白血病治疗中新发现或较少研究靶点的蛋白质降解剂。这些PROTACs通过特异性地降解在白血病发展中起关键作用的蛋白质，如STAT家族蛋白、HDAC6、PBAF复合体亚基、SHP2等，提供了除传统治疗方法之外的新策略。它们利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统来促进这些蛋白质的降解，从而抑制白血病细胞的增殖和存活。图 10. 其他抗白血病 PROTAC 的化学结构。其他抗白血病 PROTAC 的结构分析 4. 挑战与未来展望理想的抗白血病 PROTAC 通过形成稳定的三元复合物（POI-PROTAC-E3 连接酶），对白血病细胞具有选择性细胞毒性活性，能完全、快速、选择性、强效、持久地降解靶标，且 DC50 值尽可能低，从而有效、安全地应用于临床。目前有超过 25 种 PROTACs 正在进行临床试验，研究重点仍是获得具有上述特征的新 PROTACs。然而，新的挑战也引导着最近的 PROTACs 研究取得进展。第一个挑战是扩大可招募的靶点和 E3 连接酶的范围，以及借助硅学工具和人工智能从试错模式转向合理设计 PROTACs。另一个重要问题是评估这些化合物的药代动力学特性以及在体内产生的代谢物的行为。此外，由于PROTACs是大的亲脂性分子，不遵循传统的药物发现规则（如Lipinski的五规则），它们在穿透细胞膜和口服给药方面存在挑战。要进一步的体内研究来评估PROTACs的药效学、毒性和药代动力学特性，这对于评估它们作为未来治疗白血病药物的潜力至关重要。表 7. 小分子抑制剂 (SMI) 和抗白血病 PROTAC 的优缺点尽管未来还有许多挑战，但不可否认的是，PROTACs 已经是一种强大的工具，它将使我们能够大大减少 "无法药物治疗的基因组"，而且作为一种新兴的治疗方式，它有着为未来治疗许多不同疾病的潜力。对于未来的研究方向，旨在通过靶向新的白血病靶点或非传统活性位点来创新。例如，通过光敏开关模块来控制PROTACs的活性，这可能成为未来研究的一个方向。 5. 抗白血病原癌基因的临床试验根据 Clinicaltrials.gov 数据库，目前有 20 多种 PROTACs 正在进行临床试验。BGB-16673、NX-5948 和 NX-2127 降解剂的临床试验包括对 CLL 患者的研究。但是，在 DT2216、ABBV-101 和 AC676 降解剂的临床试验中，并没有说明将对哪种类型的血液癌症进行研究。值得注意的是，大多数正在研究的 PROTACs 都以强制降解 BTK 蛋白为目的。表 6. 临床试验中用于治疗血液恶性肿瘤的 PROTACs 6. 结论 PROTACs 一直是药物研发领域的热门话题，每天都有大量信息涌现。它在白血病治疗领域展现出巨大的潜力和发展前景，但仍需克服设计和优化的挑战，并进行更多的体内研究来验证它们的治疗潜力。参考文献：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/mco2.575 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

2024-03-27

·CPHI制药在线

一文了解伴FLT3突变急性髓系白血病，3款新型FLT3抑制剂带来新希望

关注并星标CPHI制药在线FLT3是急性髓系白血病（AML）中经常出现的突变基因。当AML患者的FLT3基因发生突变时，他们的疾病预后往往较差，且更容易复发。因此，及时识别FLT3基因的突变情况，并选择恰当的治疗策略，对AML患者的治疗效果具有重要意义。 Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）在细胞信号传递路径中起着关键作用，作为一种受体酪氨酸激酶。实际上，AML中出现的最常见的基因突变，其中一个就是在FLT3。这一基因的突变在成人AML患者中约占了30%的比例。其突变形式主要有两种，即FLT3的内部串联重复序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变。在这些突变中，FLT3-ITD是最常见的，其在AML中的检出率达到了25% [1]。 FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的临床特点通常为年纪偏大、白细胞与血小板计数偏高，以及骨髓原始细胞比例偏高。尽管这些患者的缓解率较低，且治疗后容易复发，但常规化疗的复发率也相对较高，且往往伴随着其他基因突变。特别值得关注的是，一些最常见的共存基因突变包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1以及PTPN11。对于FLT3-TKD突变，其预后仍然存在争议；相比之下，FLT3-ITD突变具有较强的异质性，预后受其等位基因比率（AR）、插入位点、ITD长度、核型以及其他伴随基因突变如NPM1、DNMT3A、WT1、RUNX1的影响而有所不同。值得关注的是，与NPM1突变同时出现的FLT3-ITD AML的预后相对较好，然而，当与IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变同时出现，或者同时合并NPM1和DNMT3A突变时，FLT3-ITD AML的预后则较差。随着对FLT3突变AML发病机制的深入了解、新的检测技术的出现以及FLT3抑制剂的广泛应用，其预后已得到显著改善。因此，根据欧洲白血病网（ELN 2022）的最新指南，所有FLT3-ITD AML现已被归类为中危。 FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）发挥治疗作用。根据FLT3抑制剂与FLT3结合的程度，可将FLT3抑制剂分为第一代和第二代抑制剂和新型FLT3抑制剂。一代FLT3抑制剂索拉非尼索拉非尼是一种能够同时抑制RAF、VEGFR、KIT和FLT3等多个靶点的小分子药物。南方医科大学血液病研究院的刘启发教授领导的研究团队进行了一项临床研究[7]，他们评估了将索拉非尼与维奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（简称VAH方案）联合使用，在患有FLT3-ITD阳性的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中的治疗效果和患者的耐受程度。研究数据表明，患者接受这一治疗方案后的总缓解率高达82.4%。中位随访期为17.7个月，研究尚未观察到中位复合完全缓解（CRc）的持续时间。这些患者的总生存期（OS）平均为18.1个月，无事件生存期（EFS）平均为11.4个月。在接受治疗的患者中，出现3-4级不良事件（AE）的情况包括中性粒细胞减少症、血小板减少导致的贫血、发热性中性粒细胞减少症、肺炎和脓毒症等。其中，有2名患者因治疗相关原因不幸去世。米哚妥林欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）共同批准了米哚妥林与标准化疗相结合，作为针对FLT3突变成年急性髓系白血病（AML）患者的首选治疗策略。除此之外，对于经历过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，米哚妥林在维持治疗方面也表现出显著效果，它不仅能够优化患者的预后，而且其安全性也得到了充分验证[8]。这些进展为患有急性髓系白血病（AML）的患者提供了新的治疗选择和更好的康复机会。二代FLT3抑制剂吉瑞替尼（Gilteritinib） 2018年11月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准吉瑞替尼作为治疗FLT3突变型复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者的药物。随后，在2021年，吉瑞替尼获得中国批准并上市，用以治疗患有复发或难治性FLT3突变型AML的患者[9]。由中国医学科学院血液病医院王健祥教授率领的团队，联合多个国家包括中国、俄罗斯、新加坡、泰国和马来西亚等，开展了一项名为COMMODORE的III期开放、多中心临床试验，对比了吉瑞替尼与挽救性化疗（SC）在治疗FLT3突变复发难治AML患者上的疗效[10]。研究显示，吉瑞替尼组（包含116名患者）的完全缓解（CR）率达到了16.4%，这一数据超过了挽救性化疗（SC）组（包含118名患者，CR率为10.2%）。此外，吉瑞替尼组患者的1年中位总生存期（mOS）也显著长于挽救性化疗（SC）组，分别为9个月和4.7个月（P=0.001 26）。这一研究成果再次确立了吉瑞替尼在针对FLT3突变复发难治AML治疗上的显著优势。奎扎替尼（Quizartinib） 2023年7月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了奎扎替尼联合标准阿糖胞苷、蒽环类药物的诱导治疗与阿糖胞苷巩固治疗，以及在巩固化疗后单独使用奎扎替尼作为维持治疗，这一治疗方案针对的是新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）成年患者。这项医疗进展意味着对白血病治疗的一个重要突破，可以为这些患者提供更好的治疗效果和生存率。 QuANTUM-First（NCT02668653）试验是一项双盲随机、安慰剂对照的研究，共纳入了539名新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者。通过对奎扎替尼组与安慰剂组之间的对比分析，结果显示，奎扎替尼组在总生存期（OS）上具有显著的统计学意义改善[风险比（HR）0.78，95%置信区间（CI）0.62-0.98，两组比较p=0.0324]。这一数据进一步证明了奎扎替尼在治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性，为这一病症的治疗提供了新的选择。 Crenolanib Richard M. Stone教授的研究团队，隶属于美国丹娜法伯癌症研究所，进行了一项关键性的II期研究[7]，旨在评估在新发现的FLT3突变急性髓系白血病（AML）病患中结合使用Crenolanib的治疗成效。该研究涉及了44名患者（男性占22名），他们的中位数年龄是57岁（年龄范围：19-75岁）。结果显示，总体复合完全缓解（CRc）率高达73%（32/44）。特别是在经过两个周期的治疗后，总CRc率跃升至86%（38/44）。年轻患者的总体缓解率表现尤为突出，达到了90%，且其MRD阴性率高达89%。相较之下，尽管年长患者的总体缓解率为80%，但他们的MRD阴性率相对较低，为45%。此外，值得注意的是，超过70%的年轻患者在接受治疗后的三年时间里仍然存活。这项研究的结果为FLT3突变急性髓系白血病的治疗提供了新的方向，尤其是对于那些年轻的患者，Crenolanib联合治疗方案展现出了显著的效果。新型FLT3抑制剂 Tuspetinib Tuspetinib，这是一种新兴的可口服FLT3抑制剂，凭借其强大的能力，被公认为一种高效的髓系激酶抑制药物。它的作用机制在于能够抑制导致AML细胞增殖异常的多种激酶，这当中就包括了SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突变型KIT和TAK1-TAB1激酶等。一项涉及I/II期的研究[13]对Tuspetinib单独使用（TUS）和与维奈克拉联合使用（VEN/TUS）治疗复发性或难治性AML（R/R AML）的安全性和疗效进行了评估，并确定了II期推荐剂量（RP2D）。该研究的结果表明，Tuspetinib单药治疗的安全性较高，总体完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）的比率为36%。对于FLT3突变型AML患者，这一比率高达50%，而对于FLT3野生型AML患者，这一比率则为25%。这些结果为Tuspetinib在AML治疗中的潜在应用提供了重要的临床依据。 EmavusertibEmavusertib作为一种创新型的FLT3抑制剂，其独特之处在于可以口服使用，为治疗提供了便利。它能够精确地针对IRAK4和FLT3进行作用，表现出令人满意且可管理的安全性。目前，TakeAim Leukemia试验正在深入研究Emavusertib在治疗复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）方面的安全性、临床疗效以及潜在的生物标志物，为未来的治疗策略提供更为坚实的科学依据。 EP0042 EP0042是一款口服型的药物，它能够有效抑制FLT3和Aurora激酶。研究表明，Aurora激酶在急性髓系白血病（AML）的发病过程中扮演着关键角色，并与FLT3抑制剂耐药性的产生密切相关。因此，EP0042通过同时针对FLT3和Aurora激酶，有望克服对选择性FLT3抑制所产生的获得性耐药性。为了探索EP0042的最佳给药方案，一项I/IIa期研究采用了标准的3+3剂量递增设计，并纳入了复发/难治性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）的患者进行临床试验[15]。总结 FLT3抑制剂的研发成功，为那些罹患FLT3突变急性髓性白血病（AML）的患者提供了全新治疗策略。在临床应用中，目前已有一线和二线的FLT3抑制剂可供选用。不仅如此，新型的FLT3抑制剂，如Tuspetinib、Emavusertib和EP0042，也正在接受临床试验的检验，其初步成果显示出了良好的治疗潜力。随着对FLT3突变机制的深入研究以及药物研发的持续进步，我们有理由期待更多高效、精准的靶向治疗药物的出现。这些药物的问世，将为AML患者带来更加显著的治疗效果，帮助他们更好地战胜疾病。参考文献： [1] 邱林，马军. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022,31(4):197-203. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20220210-00033 . [2] Yu S, Zhang Y, Yu G, Wang Y, Shao R, Du X, et al. Sorafenib plus triplet therapy with venetoclax, azacitidine and homoharringtonine for refractory/ relapsed acute myeloid leukemia with FLT3ITD: A multicenter phase 2 study. J Intern Med.2023;00:1-13. [3] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514. [4]https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-gilteritinib-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-aml-flt3-mutation [5] Wang JX ， Jiang B ， Li J ，et al. Gilteritinib versus salvage chemotherapy for relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia：a phase 3，randomized，multicenter，open-label trial in Asia[J]. Blood， 2021，138Suppl 1：695. doi: 10.1182/blood-2021-145436 .[6] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-quizartinib-newly-diagnosed-acute-myeloid-leukemia[7] Eunice S. Wang, et al. 2022ASCO.Abstract#7007.[8] Naval Daver, et al. Tuspetinib Myeloid Kinase Inhibitor Safety and Efficacy As Monotherapy and Combined with Venetoclax in Phase 1/2 Trial of Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML). 2023 ASH. Abstract #162.[9] Eric S Winer, et al. Preliminary Safety and Efficacy of Emavusertib (CA-4948) in Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3 Mutation. 2023 ASH. Abstract #2924.[10] David Taussig, et al. EP0042, a Dual FLT3 and Aurora Kinase Inhibitor: Results from an Ongoing Phase I/IIa Dose-Finding/Dose Optimization Study in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. 2023 ASH. Abstract #4285. [6] Zhao J , Agarwal S , Ahmad H ,et al.A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia[J].Blood reviews, 2021:100905. [7] 张钰, 邵若洋, 刘启发. FLT3突变急性髓系白血病的全程管理[J].临床血液学杂志,2023,36(5):303-308 [8] DöhnerH, WeiAH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis ·and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN [J].Blood,2022,140(12):1345-1377. [9] WANG Z, CAI J, CHENG J, et al. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: challenges and recent developments in overcoming resistance[J]. J Med Chem, 2021, 64(6): 2878-2900. [10] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514. [11] TALLMAN M S, WANG E S, ALTMAN J K, et al. Acute myeloid leukemia, version 3.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2019, 17(6): 721-749. [12] LEVIS M. Midostaurin approved for FLT3-mutated AML[J]. Blood, 2017, 129(26): 3403-3406. [13] SERVE H, KRUG U, WAGNER R, et al. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(25): 3110-3118. [14] YILMAZ M, KANTARJIAN H M, MUFTUOGLU M, et al. Quizartinib with decitabine +/- venetoclax is highly active in patients (pts) with FLT3-ITD mutated (mut) acute myeloid leukemia (AML): clinical report and signaling cytof profiling from a phase Ⅰb/Ⅱ trial[J]. Blood, 2020, 136(Supplement 1): 19-20. [15] PERL A E, MARTINELLI G, CORTES J E, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML[J]. N Engl J Med, 2019, 381(18): 1728-1740. [16] WANG R, LI Y, GONG P, et al. Arsenic/trioxide and sorafenib induce synthetic lethality of FLT3-ITD acute myeloid leukemia cells[J]. Mol Cancer Ther, 2018,17(9): 1871-1880. [17] YILMAZ M, KANTARJIAN H, SHORT N J, et al. Hypomethylating agent and venetoclax with FLT3 inhibitor "triplet" therapy in older/unfit patients with FLT3 mutated AML[J]. Blood Cancer J, 2022, 12(5): 77.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果

2024-03-26

·Pharmaceutical Technology

Edgewood secures $20m in Series A for clinical development of cancer therapy

The global market for AML therapies is expected to be worth $6.62bn in 2031, according to a GlobalData report. Image Credit: LALAKA / Shutterstock. Massachusetts-based company Edgewood Oncology has raised $20m in Series A to advance the clinical development of its lead cancer therapy BTX-A51. The Series A funding round was led by US-based venture fund Alta Partners. Edgewood Oncology expects the funds to finance multiple clinical trials into 2026. BTX-A51 is a multi-kinase inhibitor of casein kinase 1 alpha (CK1α) and cyclin-dependent kinases 7 and 9 (CDK7 and CDK9). Edgewood acquired the rights to the therapy from the Hebrew University of Jerusalem in 2023. Edgewood is evaluating BTX-A51 in an open-label Phase I/II trial (NCT04243785) as a monotherapy and in combination with a chemotherapeutic, azacitidine, in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukaemia (r/r AML). In Phase Ia, the BTX-A51 monotherapy showed a favourable safety profile along with encouraging antileukemic activity. The combination cohort started enrolment in December 2023. The cohort is expected to enrol up to 30 participants. The cohort aims to evaluate the response rate, safety, toxicity, and pharmacokinetics of the combination therapy of BTX-A51 and azacytidine in patients with r/r AML. See Also: Oncology in 2024: The clinical trial trends reshaping the role of CROs Avenzo Therapeutics secures $150m to progress oncology pipeline The global market for AML therapies is expected to be worth $6.62bn in 2031, according to a GlobalData report . The AML therapy pipeline consists of more than 200 drugs in early development, with the majority of drugs in development being enzyme inhibitors, according to GlobalData Pharma Intelligence Center. GlobalData is the parent company of Pharmaceutical Technology . Edgewood is also investigating BTX-A51 as a treatment for solid tumours and non-Hodgkin lymphoma, open-label Phase I trial (NCT04872166). The study expects to enrol up to 116 participants and is estimated to be completed in May 2027. The company also plans to initiate a Phase II trial evaluating BTX-A51 in breast cancer patients with a genetically defined profile in Q2 2024. Advances in AML therapies include Daiichi Sankyo ’s Vanflyta (quizartinib). In November 2023, the European Commission (EC) approved Vanflyta as an add-on therapy for newly diagnosed fms-like tyrosine kinase 3 internal tandem duplication (FLT3-ITD) positive AML in adults. In September 2023, Mendus’s cancer vaccine, vividencel, received fast-track designation from the US Food and Drug Administration (FDA). A month later, Sellas Life Sciences Group’s CDK9 inhibitor, SLS009, received an orphan drug designation from the FDA. AML therapies in early development include Aptose Biosciences ’ tuspetinib. The company started the Phase I/II APTIVATE trial evaluating the drug’s pharmacodynamics, tolerability, safety, and pharmacokinetics in r/r AML patients in January. In September 2023, Foghorn Therapeutics dosed the first patient in the Phase I trial evaluating the combination therapy of FHD-286 and chemotherapy in patients with r/r AML.

临床1期孤儿药快速通道上市批准疫苗

100 项与奎扎替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	奎扎替尼	L01XE52	DB12874

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	英国	Daiichi Sankyo UK Ltd.	2024-03-12
伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2019-06-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	比利时	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	克罗地亚	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	捷克	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	法国	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	德国	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	中国香港	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	匈牙利	Daiichi Sankyo, Inc.	2014-05-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01892371 (CTgov)	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 \| 难治性慢性粒细胞白血病 ... 更多	73	Quizartinib+Azacitidine (Phase 1 Arm I (Quizartinib, Azacitidine))	顧憲夢築構夢構窪鏇夢(鹽願糧遞構遞積襯願範) = 鹽醖鹽淵鑰膚壓製憲積築齋構膚範繭夢鏇淵壓 (選繭糧選簾顧遞築鹽壓, 衊簾構顧築構蓋衊顧選 ~ 鹹鬱製齋獵鏇觸鹹窪願) 更多	-	2024-02-28
				Quizartinib+Cytarabine (Phase 1 Arm II (Quizartinib, Cytarabine))	顧憲夢築構夢構窪鏇夢(鹽願糧遞構遞積襯願範) = 簾選網鏇襯簾構鬱醖餘築齋構膚範繭夢鏇淵壓 (選繭糧選簾顧遞築鹽壓, 襯鹽範鬱襯廠顧觸鹽構 ~ 壓齋衊築網膚鏇選鏇鬱) 更多
CHIP-AML22 (ASH2023)	N/A	急性髓性白血病 \| 伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	905	Quizartinib + chemotherapy	憲衊蓋製觸獵鹽鬱窪淵(齋鹽夢壓壓獵繭積鬱獵) = 衊鏇鬱鬱餘窪願廠鬱膚窪繭築淵餘製鑰蓋築窪 (獵窪網鏇築淵獵網願齋 ) 更多	-	2023-12-09
ASH2023	临床1/2期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	50	Quizartinib	範選築憲襯餘鹹鏇顧襯(鬱艱壓鏇醖範蓋觸鏇築) = 糧廠網醖醖願夢齋齋齋鏇醖觸淵淵網齋觸觸鹹 (獵鏇窪鹽夢築廠製窪衊 ) 更多	-	2023-12-09
				Venetoclax	廠壓鹽壓鹽築積鬱衊淵(廠醖壓顧願範鹽憲築鹹) = 積鹽衊範糧鏇夢廠廠鏇糧鏇憲齋築網蓋齋願襯 (淵襯膚蓋築觸憲艱鬱製 )
NCT04473664 (CTgov)	临床1期	肝功能不全	12	Quizartinib (Participants With Moderate Hepatic Impairment)	觸鑰淵餘獵衊餘襯繭製(夢鏇夢構範顧積觸蓋艱) = 餘廠衊鹹選選糧簾蓋範築餘鹹鑰構鹹廠構觸顧 (簾壓淵積繭願鬱鑰鏇襯, 鑰選製襯壓網選鬱顧願 ~ 構繭獵襯鏇網製齋積網) 更多	-	2023-08-01
				Quizartinib (Control Participants With Normal Hepatic Function)	觸鑰淵餘獵衊餘襯繭製(夢鏇夢構範顧積觸蓋艱) = 顧壓製壓鹹鏇觸膚夢鏇築餘鹹鑰構鹹廠構觸顧 (簾壓淵積繭願鬱鑰鏇襯, 簾窪淵繭網鏇鑰壓鏇簾 ~ 憲積製鹹衊願艱獵願糧) 更多
NCT02668653 (QuANTUM-First, FDA) 人工标引	临床3期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病一线 FLT3 ITD	539	VANFLYTA	鑰糧齋鬱築鑰衊構積願(窪襯鬱築獵醖餘範遞選): HR = 0.78 (95% CI, 0.62 ~ 0.98), P-Value = 0.0324 更多	积极	2023-07-20
				Placebo
NCRI AML18 (EHA2023)	N/A	急性髓性白血病	464	Quizartinib	選築遞淵觸鬱網淵鹽願(壓獵醖襯鏇憲糧遞衊鑰) = 構選齋襯艱衊衊積憲製構鑰觸積鬱積範膚範糧 (衊蓋鏇鑰齋獵蓋衊鹽遞 )	-	2023-06-08
				Intensive Chemotherapy	選築遞淵觸鬱網淵鹽願(壓獵醖襯鏇憲糧遞衊鑰) = 積齋壓襯鬱簾蓋製膚鑰構鑰觸積鬱積範膚範糧 (衊蓋鏇鑰齋獵蓋衊鹽遞 )
MDA-AML-2018-06 (EHA2023)	N/A	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	175	Midostaurin plus 7+3	淵壓鬱壓窪選窪衊膚糧(鑰願積糧鑰衊餘壓顧膚) = 鏇鬱觸膚淵糧鹹選鬱餘齋鹽簾淵繭壓鏇齋積簾 (衊鏇願築觸鬱積選蓋築 ) 更多	-	2023-06-08
NCT02668653 (QuANTUM-First, EBMT2023) 人工标引	临床3期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病 FLT3	539	quizartinib + Chemotherapy	網蓋積鹹鹹膚壓膚繭鑰(窪衊廠遞餘製鹽艱願衊) = Patients on quizartinib had longer OS than patients on placebo, irrespective of allo-HCT in CR1. Patients on quizartinib who underwent allo-HCT in CR1 had longer OS than patients on placebo, irrespective of pre–allo-HCT MRD status 築構夢選選鬱製鑰窪壓 (鏇窪網膚夢簾窪鬱齋窪 )	积极	2023-04-26
				placebo + Chemotherapy
NCT02668653 (QuANTUM-First, EBMT2023)	临床3期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病 FLT3 -ITD+ \| FLT3 mutations	539	Quizartinib	鬱觸鏇糧鑰積憲餘窪鹽(膚簾憲構醖鹽襯蓋衊夢): HR = 0.77 (95% CI, 0.609 ~ 0.973), P-Value = 0.0284	-	2023-04-23
				Placebo
NCT04796831 (CTgov)	临床1期	-	8	14C-Quizartinib solution for infusion	簾窪構鬱遞糧製製糧齋(襯糧鹹獵築鹹憲襯餘簾) = 糧顧構夢鏇襯網選蓋壓遞選糧繭淵艱範膚簾構 (願願獵顧廠構糧築壓鏇, 鹹醖鹹簾製繭糧鏇衊繭 ~ 鹽觸範鹽顧構膚繭餘鏇) 更多	-	2023-01-11