Daiichi Sankyo Pharmaceutical (Shanghai) Co. Ltd.

统计每周仿制药一致性评价申报、上市申请（11.4-11.10）  1、仿制药上市申请获批药品名称企业名称分类受理号阿戈美拉汀片宝利化（南京）制药有限公司;江苏利泰尔药业有限公司4CYHS2302145阿加曲班注射液海南葫芦娃药业集团股份有限公司4CYHS2300184巴氯芬片重庆士立德医药科技有限公司;福安药业集团庆余堂制药有限公司4CYHS2302507玻璃酸钠滴眼液山东华鲁制药有限公司4CYHS2302277玻璃酸钠滴眼液安徽环球药业股份有限公司4CYHS2301913玻璃酸钠滴眼液安徽环球药业股份有限公司4CYHS2301914布洛芬混悬滴剂天大医药科技（珠海）有限公司;天大药业（珠海）有限公司3CYHS2300001地夸磷索钠滴眼液江苏远恒药业有限公司4CYHS2400248地夸磷索钠滴眼液南京黄龙生物科技有限公司;杭州民生药业股份有限公司4CYHS2300464恩扎卢胺软胶囊Dr. Reddy's Laboratories Limited5.2JYHS2200042二甲双胍恩格列净片天大药业（珠海）有限公司4CYHS2301425法莫替丁注射液四川制药制剂有限公司;成都利尔药业有限公司3CYHS2301317伏立康唑干混悬剂健康元药业集团股份有限公司;深圳市海滨制药有限公司4CYHS2301217复方聚乙二醇电解质散(Ⅱ)南京海纳制药有限公司3CYHS2400148复方聚乙二醇电解质散(Ⅱ)黑龙江博宇制药有限公司;四川科伦药业股份有限公司3CYHS2303588己酮可可碱注射液武汉海特生物制药股份有限公司3CYHS2301000甲氨蝶呤片江苏百奥信康医药科技有限公司;浙江浙北药业有限公司3CYHS2300574聚乙烯醇滴眼液四川海梦智森生物制药有限公司;浙江赛默制药有限公司3CYHS2300897克林霉素磷酸酯外用溶液江苏知原药业股份有限公司4CYHS2300147膦甲酸钠注射液华仁药业股份有限公司3CYHS2301137硫辛酸注射液江苏睿实生物科技有限公司;富祥（大连）制药有限公司4CYHS2301742马来酸阿法替尼片江苏华阳制药有限公司4CYHS2301281马来酸氟伏沙明片上海理想制药有限公司4CYHS2301497麦考酚钠肠溶片山东新时代药业有限公司4CYHS2303659米诺地尔搽剂浙江远力健药业有限责任公司;浙江赛默制药有限公司3CYHS2201287莫匹罗星软膏河南羚锐制药股份有限公司;河南羚锐生物药业有限公司4CYHS2301424帕拉米韦注射液陕西博森生物制药股份集团有限公司3CYHS2302082帕米膦酸二钠注射液仁合益康集团有限公司;河北仁合益康药业有限公司3CYHS2300892屈螺酮炔雌醇片南通联亚药业股份有限公司4CYHS2200412瑞巴派特片福安药业集团宁波天衡制药有限公司;福安药业集团庆余堂制药有限公司4CYHS2301188沙库巴曲缬沙坦钠片山东凤凰制药股份有限公司4CYHS2200423头孢氨苄干混悬剂上海金城素智药业有限公司3CYHS2300839维生素B6注射液江苏润恒制药有限公司3CYHS2402860硝普钠注射液成都新恒创药业有限公司3CYHS2301634熊去氧胆酸胶囊浙江寰领医药科技有限公司;浙江康恩贝制药股份有限公司4CYHS2300582盐酸昂丹司琼片杭州和泽坤元药业有限公司;宁波美诺华天康药业有限公司3CYHS2300909盐酸昂丹司琼片杭州和泽坤元药业有限公司;宁波美诺华天康药业有限公司3CYHS2300910盐酸丙卡特罗口服溶液南京艾德加生物制药科技有限公司;山西同达药业有限公司3CYHS2301169盐酸丙卡特罗口服溶液南京艾德加生物制药科技有限公司;山西同达药业有限公司3CYHS2301170盐酸多巴酚丁胺注射液成都瑞尔医药科技有限公司;太极集团四川太极制药有限公司3CYHS2301571盐酸多巴酚丁胺注射液浙江沣华医药科技有限公司;浙江赛默制药有限公司3CYHS2300301盐酸环喷托酯滴眼液山东绅联药业股份有限公司;北京汇恩兰德制药有限公司4CYHS2300007盐酸乐卡地平片兆科药业（广州）有限公司4CYHS2201840盐酸美金刚片四川宏明博思药业有限公司4CYHS2201963盐酸曲唑酮缓释片山东京卫制药有限公司4CYHS2401448盐酸曲唑酮缓释片山东京卫制药有限公司4CYHS2401449盐酸去氧肾上腺素注射液石家庄四药有限公司3CYHS2300901盐酸去氧肾上腺素注射液南京恒道医药科技股份有限公司;江苏大红鹰恒顺药业有限公司3CYHS2300808伊布替尼胶囊Natco Pharma Limited5.2JYHS2300009依巴斯汀口服溶液湖南金圃医药科技有限公司;南京海纳制药有限公司3CYHS2301495注射用多种维生素(12)山东鲁盛制药有限公司;华北制药股份有限公司4CYHS2201289注射用拉氧头孢钠山东晶辉生物技术有限公司;山东润泽制药有限公司3CYHS2303220注射用拉氧头孢钠山东晶辉生物技术有限公司;山东润泽制药有限公司3CYHS2303219注射用拉氧头孢钠山东晶辉生物技术有限公司;山东润泽制药有限公司3CYHS2303221注射用替考拉宁海南倍特药业有限公司4CYHS2300059注射用替考拉宁四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2201552注射用替考拉宁四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2201554注射用头孢唑肟钠山东晶辉生物技术有限公司;山东润泽制药有限公司4CYHS2403002注射用头孢唑肟钠山东晶辉生物技术有限公司;山东润泽制药有限公司4CYHS2403004注射用头孢唑肟钠山东晶辉生物技术有限公司;山东润泽制药有限公司4CYHS2403003注射用头孢唑肟钠海南全星制药有限公司4CYHS2301760注射用头孢唑肟钠广州艾奇西新药研究有限公司;福建省福抗药业股份有限公司4CYHS2301641注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯郑州维先医药科技有限公司;成都天台山制药股份有限公司3CYHS2301977左卡尼汀口服溶液浙江长典药物技术开发有限公司;浙江凯润药业股份有限公司4CYHS2302108左卡尼汀注射液舒美奇成都生物科技有限公司;四川美大康佳乐药业有限公司4CYHS2301604左卡尼汀注射液舒美奇成都生物科技有限公司;四川美大康佳乐药业有限公司4CYHS2301603左亚叶酸钙注射液浙江普利药业有限公司3CYHS2300334左亚叶酸钙注射液浙江普利药业有限公司3CYHS2300331左亚叶酸钙注射液浙江普利药业有限公司3CYHS2300333左亚叶酸钙注射液浙江普利药业有限公司3CYHS2300332左氧氟沙星滴眼液石家庄凯赛医药科技有限公司;山东海山药业有限公司4CYHS2301194左氧氟沙星片吉林长白山药业集团股份有限公司4CYHS2300552 注：灰色字体部分受理号结论为不批准。 2、一致性评补充申请获批药品名称企业名称受理号阿莫西林胶囊达嘉维康生物制药有限公司;湖南康尔佳生物医药科技有限公司CYHB2350505阿莫西林颗粒四川依科制药有限公司CYHB2350818达肝素钠注射液南京健友生化制药股份有限公司CYHB2450062地西泮注射液安徽长江药业有限公司CYHB2450278二羟丙茶碱注射液天津金耀药业有限公司CYHB2350754非那雄胺片上海现代制药股份有限公司CYHB2350835氟康唑氯化钠注射液辰欣药业股份有限公司CYHB2350856氟哌啶醇注射液山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司CYHB2350827复方电解质注射液(Ⅱ)内蒙古白医制药股份有限公司CYHB2350360复方电解质注射液(Ⅱ)内蒙古白医制药股份有限公司CYHB2350358复方电解质注射液(Ⅱ)内蒙古白医制药股份有限公司CYHB2350362复方电解质注射液(Ⅱ)内蒙古白医制药股份有限公司CYHB2350361复方电解质注射液(Ⅱ)内蒙古白医制药股份有限公司CYHB2350359铝碳酸镁咀嚼片江西药都仁和制药有限公司CYHB2350887铝碳酸镁咀嚼片修正药业集团长春高新制药有限公司CYHB2250090尼可地尔片锦州九泰药业有限责任公司CYHB2350792葡萄糖酸钙注射液山东新华制药股份有限公司CYHB2350545秋水仙碱片北京嘉林药业股份有限公司CYHB2350922碳酸氢钠片四川德元药业集团有限公司CYHB1950812碳酸氢钠片四川德元药业集团有限公司CYHB1950813碳酸氢钠片青海制药有限公司CYHB1950589头孢克肟分散片广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂CYHB2350538头孢克肟分散片广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂CYHB2350539头孢克肟片苏州东瑞制药有限公司;华北制药河北华民药业有限责任公司CYHB2450064盐酸多巴酚丁胺注射液无锡凯夫制药有限公司CYHB2350783注射用苯唑西林钠成都第一制药有限公司;山东二叶制药有限公司CYHB2350726注射用苯唑西林钠成都第一制药有限公司;山东二叶制药有限公司CYHB2350727注射用头孢呋辛钠海南灵康制药有限公司CYHB2450250注射用头孢呋辛钠海南灵康制药有限公司CYHB2450251注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠华北制药河北华民药业有限责任公司CYHB2350695注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠华北制药河北华民药业有限责任公司CYHB2350696 注：灰色字体部分受理号结论为不批准。 3、新增仿制药上市申请药品名称企业名称分类受理号艾拉莫德片海南合瑞制药股份有限公司4CYHS2403841艾拉莫德片江西科伦药业有限公司;四川科伦药业股份有限公司4CYHS2403842氨溴特罗口服溶液山东龙洋生物医药科技有限公司;湖南嘉恒制药有限公司3CYHS2403800氨溴特罗口服溶液山东龙洋生物医药科技有限公司;湖南嘉恒制药有限公司3CYHS2403801氨溴特罗口服溶液湖南状元制药有限公司;南京海纳制药有限公司3CYHS2403763氨溴特罗口服溶液湖南状元制药有限公司;南京海纳制药有限公司3CYHS2403764巴氯芬片浙江诺得药业有限公司4CYHS2403782贝前列素钠片湖南华纳大药厂股份有限公司4CYHS2403758贝前列素钠片湖南华纳大药厂股份有限公司4CYHS2403759吡拉西坦注射液嘉亨（珠海横琴）医药科技有限公司;河南福森药业有限公司3CYHS2403808吡拉西坦注射液嘉亨（珠海横琴）医药科技有限公司;裕松源药业有限公司3CYHS2403809吡美莫司乳膏浙江华海药业股份有限公司4CYHS2403786丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液湖南先施制药有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2403724布比卡因脂质体注射液湖南科伦制药有限公司3CYHS2403793布比卡因脂质体注射液湖南科伦制药有限公司3CYHS2403794醋酸钠林格葡萄糖注射液山西诺成制药有限公司3CYHS2403756地屈孕酮片新疆特丰药业股份有限公司;新疆新姿源生物制药有限责任公司4CYHS2403843地屈孕酮片上海延安药业有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2403799二羟丙茶碱注射液江西人可医药科技有限公司;裕松源药业有限公司3CYHS2403765非布司他片多多药业有限公司4CYHS2403806非布司他片多多药业有限公司4CYHS2403807非那雄胺片海南药谷云生物科技有限公司;南京海鲸药业股份有限公司4CYHS2403790非那雄胺片海南药谷云生物科技有限公司;南京海鲸药业股份有限公司4CYHS2403791氟伐他汀钠缓释片杭州泓友医药科技有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司4CYHS2403826复方聚乙二醇(3350)电解质口服液云南先施药业有限公司;浙江凯润药业股份有限公司3CYHS2403774复方聚乙二醇(3350)电解质散河北智恒医药科技股份有限公司;石家庄龙泽制药股份有限公司3CYHS2403802复方聚乙二醇电解质散(Ⅱ)福州基石医药科技有限公司3CYHS2403839复合磷酸氢钾注射液江苏华阳制药有限公司3CYHS2403766富马酸伏诺拉生片浙江尖峰药业有限公司4CYHS2403820富马酸伏诺拉生片苏州第壹制药有限公司;江苏利泰尔药业有限公司4CYHS2403811富马酸伏诺拉生片苏州第壹制药有限公司;江苏利泰尔药业有限公司4CYHS2403810富马酸伏诺拉生片浙江尖峰药业有限公司4CYHS2403819富马酸福莫特罗吸入溶液齐鲁制药有限公司4CYHS2403814枸橼酸西地那非口崩片江西金世康药业有限公司;济南高华制药有限公司4CYHS2403749黄体酮软胶囊浙江高跖医药科技股份有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2403813黄体酮软胶囊浙江高跖医药科技股份有限公司;浙江赛默制药有限公司4CYHS2403812己酮可可碱缓释片海南皇隆制药股份有限公司3CYHS2403772甲氨蝶呤注射液广东岭南制药有限公司4CYHS2403773甲氨蝶呤注射液中寰医药有限公司;无锡紫杉药业股份有限公司4CYHS2403780甲氨蝶呤注射液中寰医药有限公司;无锡紫杉药业股份有限公司4CYHS2403781甲苯磺酸艾多沙班口崩片江苏和晨药业有限公司3CYHS2403760甲磺酸倍他司汀片天津恒翊药业有限公司;江苏诚康药业有限公司4CYHS2403751酒石酸美托洛尔片白云山东泰商丘药业有限公司4CYHS2403834酒石酸美托洛尔片白云山东泰商丘药业有限公司4CYHS2403833克立硼罗软膏山东诚创蓝海医药科技有限公司;津药和平（天津）制药有限公司4CYHS2403789来特莫韦注射液华北制药股份有限公司4CYHS2403784利那洛肽胶囊成都圣诺生物制药有限公司4CYHS2403816膦甲酸钠注射液海南爱科制药有限公司3CYHS2403785硫酸氨基葡萄糖胶囊江苏贝佳制药有限公司4CYHS2403840硫酸镁注射液河北天成药业股份有限公司3CYHS2403798硫酸镁注射液河北天成药业股份有限公司3CYHS2403797硫辛酸片江苏和晨药业有限公司3CYHS2403769硫辛酸片江苏和晨药业有限公司3CYHS2403768氯化钾颗粒湖南千金湘江药业股份有限公司3CYHS2403838氯化钾颗粒湖南千金湘江药业股份有限公司3CYHS2403837罗沙司他胶囊湖南明瑞制药股份有限公司4CYHS2403775吗啉硝唑氯化钠注射液江苏长江药业有限公司;江苏大红鹰恒顺药业有限公司4CYHS2403822美阿沙坦钾片江西施美药业股份有限公司4CYHS2403817美阿沙坦钾片江西施美药业股份有限公司4CYHS2403818米库氯铵注射液河南科伦药业有限公司4CYHS2403746米库氯铵注射液河南科伦药业有限公司4CYHS2403747米力农注射液云南药科院生物医药股份有限公司;楚雄和创药业有限责任公司4CYHS2403835莫匹罗星软膏北京北陆药业股份有限公司;江苏知原药业股份有限公司4CYHS2403795尼麦角林片华润双鹤利民药业（济南）有限公司3CYHS2403829普拉洛芬滴眼液艾视制药有限公司;杭州民生药业股份有限公司4CYHS2403745氢溴酸依他佐辛注射液成都倍特药业股份有限公司3CYHS2403831曲伏前列素滴眼液海南斯达制药有限公司4CYHS2403832乳酸钠林格注射液江苏长江药业有限公司;江苏大红鹰恒顺药业有限公司4CYHS2403821瑞格列奈片惠升生物制药股份有限公司;南京海纳制药有限公司4CYHS2403753瑞格列奈片惠升生物制药股份有限公司;南京海纳制药有限公司4CYHS2403752瑞格列奈片惠升生物制药股份有限公司;南京海纳制药有限公司4CYHS2403754噻托溴铵粉雾剂正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司;正大天晴药业集团股份有限公司4CYHS2403755羧甲司坦口服溶液万特制药（海南）有限公司3CYHS2403779他达拉非片南京方生和医药科技有限公司;江苏利泰尔药业有限公司4CYHS2403796碳酸氢钠注射液海南如康生物科技有限公司;海南爱科制药有限公司3CYHS2403788托拉塞米注射液江苏恒新药业有限公司3CYHS2403762维生素B12滴眼液四川禾亿制药有限公司4CYHS2403830维生素K1注射液海南美康达药业有限公司;安徽长江药业有限公司3CYHS2403776吸入用乙酰半胱氨酸溶液重庆药友制药有限责任公司4CYHS2403757西格列汀二甲双胍缓释片长春海悦药业股份有限公司3CYHS2403771西咪替丁注射液海韬新药研发（江苏）有限公司;山东威智百科药业有限公司3CYHS2403778腺苷钴胺胶囊成都欣捷高新技术开发股份有限公司;广州博济生物医药科技园有限公司3CYHS2403750熊去氧胆酸片美享生物科技（海南）有限公司;宿州亿帆药业有限公司3CYHS2403770盐酸阿莫罗芬搽剂湖北华傲制药有限公司;武汉爱民制药股份有限公司4CYHS2403748盐酸甲氧氯普胺注射液长春海悦药业股份有限公司3CYHS2403836盐酸莫西沙星滴眼液润尔眼科药物（广州）有限公司4CYHS2403815盐酸莫西沙星氯化钠注射液重庆药谷制药有限公司;哈尔滨三联药业股份有限公司4CYHS2403767盐酸莫西沙星片辰欣药业股份有限公司4CYHS2403827盐酸纳美芬注射液海南元盈医药科技有限公司;酒泉大得利制药股份有限公司3CYHS2403823盐酸帕洛诺司琼软胶囊齐鲁制药有限公司4CYHS2403825盐酸屈他维林片石家庄四药有限公司3CYHS2403792盐酸西替利嗪滴剂成都澜锦医药科技有限公司;成都利尔药业有限公司4CYHS2403805盐酸西替利嗪滴剂成都澜锦医药科技有限公司;成都利尔药业有限公司4CYHS2403804注射用苯唑西林钠广州艾奇西新药研究有限公司;成都倍特药业股份有限公司3CYHS2403761注射用厄他培南钠广州瑞尔医药科技有限公司;广东隆赋药业股份有限公司4CYHS2403803注射用甲磺酸萘莫司他成都苑东生物制药股份有限公司3CYHL2400214注射用卡非佐米江苏诚康药业有限公司4CYHS2403787注射用两性霉素B脂质体齐鲁制药（海南）有限公司4CYHS2403828注射用硫酸艾沙康唑湖北凯安晨医药科技有限公司;山西普德药业有限公司4CYHS2403824注射用盐酸地尔硫卓石家庄四药有限公司4CYHS2403777左卡尼汀注射液云南药科院生物医药股份有限公司;楚雄和创药业有限责任公司4CYHS2403783 4、新增一致性评价补充申报药品名称企业名称受理号黄体酮注射液河南科伦药业有限公司CYHB2450553己酮可可碱注射液西安高科陕西金方药业公司CYHB2450558马来酸氨氯地平分散片江苏万高药业股份有限公司CYHB2450561马来酸依那普利片上海现代制药股份有限公司CYHB2450556匹维溴铵片北京福元医药股份有限公司CYHB2450557普伐他汀钠片第一三共制药（上海）有限公司CYHB2450551普伐他汀钠片第一三共制药（上海）有限公司CYHB2450552维生素B6注射液桂林南药股份有限公司CYHB2450560盐酸伐昔洛韦片珠海润都制药股份有限公司CYHB2450554盐酸林可霉素注射液江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂CYHB2450555盐酸舍曲林分散片浙江京新药业股份有限公司CYHB2450559 数据来源：摩熵医药 相关阅读： 黄体酮阴道缓释凝胶仿制申请全被否，伏诺拉生片新增3家仿制申请 | 仿制药周报（10.28-11.3） 四川汇宇 乙酰半胱氨酸注射液首家过评，南京海纳 酮洛芬凝胶贴膏上市申请 | 仿制药周报（10.21-10.27） 正大天晴 来特莫韦首仿获批，石家庄科仁 艾普拉唑肠溶片第2家仿制申请 | 仿制药周报（10.14-10.20） 2个氟比洛芬凝胶贴膏被否，安必生 美沙拉秦肠溶缓释颗粒获批 | 仿制药周动态（10.7-10.13）

摘要:近年来，抗体药物偶联物（ADCs）领域取得了显著突破，过去十年中有15种ADCs成功进入市场。这一重大发展使ADCs成为抗癌药物领域增长最快的领域之一，证明了它们在治疗多种恶性肿瘤方面的有效性。尽管如此，ADCs在更广泛应用、提高疗效和减少副作用方面仍存在未满足的临床需求。ADC通常由抗体、连接子和有效载荷组成，三者的结合对药物结构、药代动力学特性和疗效有深远影响。因此，优化关键组成部分为开发效力更强、副作用更少的ADCs提供了机会。在这篇综述中，我们全面回顾了ADC的当前发展和前景，分析了全球及中国市场上市的ADCs和正在进行的产品线，强调了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术，并讨论了新的相关技术、下一代ADCs的可能性以及临床研究的方向。 1.背景 生物制药技术的进步使得抗体药物偶联物（ADCs）这一新型抗癌药物得以发展，并开启了一个取得了显著成就的癌症治疗新时代。ADC由抗体、载荷（高效毒性药物分子）和连接两者的连接子组成。基于这种结构，ADCs通过抗体对目标抗原的特异性识别和释放有效载荷来消灭目标细胞，作为靶向药物和化疗药物的结合体发挥作用。一些ADCs的小分子能够穿透细胞膜，进一步杀死周围的肿瘤细胞，这被称为旁观者杀伤效应。此外，一些ADCs还具有抗体免疫效应，如补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。 ADC与传统靶向药物或化疗药物的区别如下。首先，传统抗体通过抑制促进肿瘤生长的某些信号通路或生理过程来发挥作用。对于ADC来说，抗体部分与肿瘤细胞上的目标抗原结合后，细胞毒性有效载荷通过直接抑制肿瘤细胞的有丝分裂或破坏DNA结构来发挥抗肿瘤效应，因此理论上ADCs比抗体具有更强的杀伤效率，并且由于其靶向特异性，ADCs的系统毒性低于常见化疗药物，提供更好的安全性。其次，对于已经对现有靶向治疗产生耐药性的患者，作用于同一目标的ADC可能仍然有效，这将进一步扩大其抗肿瘤治疗的适应症。例如，人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要靶标。HER2阳性的转移性乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后，仍能从曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu，DS-8201）这种抗HER2 ADC中获得持续的益处。最引人注目的是，由于旁观者杀伤效应，Enhertu对HER2低表达的乳腺癌患者也有效，重新定义了HER2阳性乳腺癌的分类。最后，ADCs还可以攻击新的治疗靶点；例如，萨库图珠单抗戈维替康（Trodelvy，IMMU-132），它针对滋养层细胞表面抗原2（TROP2），为晚期三阴性乳腺癌治疗提供了新的途径。TROP2有望成为多种实体瘤的新治疗靶点。 药物偶联物的第一个概念可以追溯到保罗·埃尔利希1913年的“神奇子弹”，近90年后，成分和技术的优化最终使得第一个ADC，吉妥珠单抗奥唑米辛（Mylotarg）得以上市并临床应用。迄今为止，已有15种ADCs获得批准，超过200种在临床试验中进行了评估。ADCs在过去十年中一直是抗癌药物增长最快的领域之一。尽管ADCs的出现是一个重大进步，但也带来了新的困境：如何设计和组合ADC的各个组成部分以获得最佳反应。关于体内效应和代谢过程，目标选择、药物结构、识别位点和连接子类型等，任何变化都可能导致药物疗效、毒性、药代动力学和精确释放方面的显著差异。所有这些因素都对化学制造和控制（CMCs）、临床前研究以及随后的临床试验提出了严重挑战。因此，抗体设计、连接子技术、有效载荷和连接过程，以及各种生物技术和制药公司的技术平台，已成为ADCs发展的主要内容。 由于许多参考资料已经回顾了ADC的发展历史、作用机制、关键成分的分子方面和临床应用，但很少有系统总结ADC的研发和平台技术，特别是在中国。在这篇综述中，我们关注了ADC的当前发展和前景。我们提供了全球及中国市场上市ADCs和正在进行的产品线的分析，强调了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术。我们还回顾了新技术，并讨论了下一代ADCs的可能性和临床研究的方向。 2.ADCs的批准和临床应用 自2000年美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）批准Mylotarg以来，全球迄今已有15种ADCs获得批准，其中13种ADCs仍在市场销售（表1）。其中，belantamab mafodotin（Blenrep）因三期确认试验失败而撤市，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti）因销售不佳而自愿撤市。Mylotarg也因严重的静脉闭塞病从大多数主要市场撤出，并在剂量分割后于2017年重新获得批准。尽管最初批准的前两个ADCs主要针对血液系统恶性肿瘤，如白血病和霍奇金淋巴瘤，但随后几年对ADCs在实体瘤中的应用开发兴趣激增。选择性的实体瘤亚型，如乳腺癌、肺癌和胃癌，也能从ADCs中受益（表1）。此外，在目前全球积极临床评估的189种ADCs中，超过80%（156种ADCs）已在实体瘤中实施。 这些获批ADCs的关键组成部分观察到显著多样性。CD33是第一个被ADC靶向的受体，而HER2是被靶向最多的受体，目前有3种HER2靶向ADCs获批用于4种肿瘤类型（表1）。这些获批ADCs中使用的抗体主要IgG亚型是IgG1，有2个例外（IgG4）。IgG1抗体具有更长的血清半衰期、更高的Fcγ受体（FcγR）结合效率、更强的ADCC和CDC效应，并且不太可能形成聚合物。因此，IgG1是最常用的ADC抗体。IgG4具有较低的免疫激活效应，适用于不希望抗体介导的细胞毒性的情况，这在辉瑞的Mylotarg和inotuzumab ozogamicin（Besponsa）中被采用。尽管2种ADCs采用了不可切割的连接子以限制非靶向毒性，但大多数获批ADCs（13/15；87%）仍包含可切割的连接子，以实现更好的旁观者杀伤效应。在有效载荷方面，60%的ADCs含有微管结合剂，20%是DNA靶向剂，这两种都是高效的细胞毒素，因为只有1%-2%的细胞毒素分子能进入目标组织，能够内化进入的毒素量更少。同时，携带拓扑异构酶（Top）I抑制剂有效载荷的ADCs具有更高的药物-抗体比（DAR），显示出巨大潜力，如trastuzumab deruxtecan（Enhertu）相对于trastuzumab emtansine（Kadcyla）的更好表现。 3.ADC研发现状 除了15种获批的ADCs外，全球目前有189种ADCs正在积极进行临床评估。然而，在2000年首个ADC获批后，从2010年代初到2016年，每年进入临床试验的新ADCs数量仅为0到3个，之后ADCs的开发蓬勃发展（图1A）。2022年，全球有46种新ADCs进入临床试验。在中国，尽管首个ADC直到2014年才进入临床试验，但此后新ADCs的数量急剧增加，特别是在过去3年中，分别有9、23和34种新ADCs进入临床试验。如图1B所示，大多数（>80%）新ADCs仍处于早期阶段（研究性新药[IND]，I期和I/II期）在全球和中国都是如此。 图1 ADCs的发展格局。(A) 2011年至2022年全球及中国进入临床试验的新ADCs数量。(B) 全球（左图）和中国（右图）不同阶段临床评估中的ADCs数量。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；IND，研究性新药；NDA，新药申请。 然而，已有33种新ADCs进入中晚期临床研究（表2），这些ADCs可能在未来几年内获批并上市，为我们提供更多治疗难治性疾病的选择。HER2-ADC、TROP2-ADC和表皮生长因子受体（EGFR）-ADC仍然是最常见的三种类型，超过一种这样的ADC已进入III期临床试验及以后阶段（表2）。在中国，除了国家药品监督管理局（NMPA）批准的HER2-ADC disitamab vedotin（Aidixi）外，TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都已进入III期临床试验，并在I/II期试验中显示出有希望的抗肿瘤反应，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观反应率（ORR）为44%，头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者为40%。Claudin 18.2也是一个有前景的靶点，有12种新ADCs正在临床评估中，仅次于HER2（图2A）。首创的Claudin 18.2-ADC，CMG901，在经大量预处理的胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者群体中显示出良好的活性，并且安全性可控，为Claudin 18.2-ADC的进一步临床开发奠定了基础。c-Met-ADC也有8种新药正在研究中，1种已进入III期临床试验。相比之下，尽管已有2种CD22-ADC获批，但只有3种新的CD22-ADC正在积极临床评估中，排在前10个ADC靶点中最少（图2A）。此外，两种获批的CD22-ADCs之一，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti），最近被阿斯利康自愿撤回。针对前10个实体的ADCs几乎贡献了全球新ADCs格局的一半（48%）（图2B）。这一趋势在中国尤为明显，63%的新开发的ADCs集中在这些前10个靶点上（图2B）。此外，中国新ADCs中几乎有四分之一（23%）针对HER2，表明在HER2-ADCs开发中存在激烈的竞争。 图2 目前正在临床评估中的ADC管线的目标和作用机制的多样性。(A) 目前正在临床评估中的ADC管线的前10个靶点。(B) 全球和中国ADC靶点多样性的比较。(C) 全球和中国ADC管线中有效载荷的多样性。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；CLDN 18.2，紧密蛋白18亚型2；c-Met，肝细胞生长因子受体；EGFR，表皮生长因子受体；FRα，叶酸受体α；HER2，人表皮生长因子受体-2；IND，研究性新药；NDA，新药申请；TROP2，滋养层细胞表面抗原2。 在有效载荷方面，微管结合剂仍然是新ADC最常用的有效载荷，在全球占45%，在中国占49%（图2C）。有趣的是，带有Top I抑制剂的新ADC（20%）构成了快速增长的调查药物的一部分，比带有DNA靶向剂的更为丰富（9%）（图2C）。此外，带有新有效载荷的ADC，如光敏剂、免疫调节剂和RNA pol II抑制剂，正在积极进行临床评估。从2000年首个ADC Mylotarg获批到2011年第二个ADC brentuximab vedotin（Adcetris）获批，历时11年；此外，首个ADC Mylotarg在2010年被撤回，所有这些都表明ADC开发的技术障碍。然而，鉴于靶点、抗体、连接子、偶联方法和有效载荷的多样性，以及这些组分的各种组合，已经建立了独特的ADC平台，以加快新ADC的探索和验证（表3）。 Seagen ADC平台通过使用微管结合剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和单甲基奥瑞他汀F（MMAF）作为其主要有效载荷来区分自己。MMAE显示出高渗透性，能够产生强大的旁观者杀伤效应，而MMAF更亲水，聚集倾向更低，系统毒性更低。值得注意的是，这两种有效载荷构成了15种获批ADC的40%，并在新ADC的开发中被显著使用。此外，Seagen还创新了一种可切割的连接子MC-Val-Cit，这也有助于旁观者杀伤效应。这种连接子被广泛整合到获批的ADC和目前正在开发的ADC中。 Immunogen平台致力于ADC开发已有40多年，以其在利用另一类微管结合剂方面的专业知识而闻名，即emtansine（DM1）和ravtansine（DM4）。这些有效载荷已被用于获批的ADC曲妥珠单抗emtansine（Kadcyla）和mirvetuximab soravtansine（Elahere）。Immunogen不仅在有效载荷方面表现出色，还在靶点选择、抗体开发和连接子开发方面表现出色。该平台拥有多种可切割和不可切割的连接子，包括4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯（SMCC）连接子、N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫基)戊酸酯（SPP）连接子、磺酸-N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫基)丁酸酯（SPDB）连接子和三肽可切割连接子。 开创性的deruxtecan（Dxd）技术使第一三共药业处于ADC平台的前沿。Dxd有效载荷显示出克服对传统微管结合化疗药物如紫杉醇的耐药性的能力。此外，它显示出高渗透性，能够产生强大的旁观者杀伤效应，这一点在DESTINY-Breast04研究的结果中得到了证实，其中曲妥珠单抗deruxtecan（T-Dxd）被证明对“HER2低”乳腺癌患者有效。第一三共药业通过引入Gly-Gly-Phe-Gly（GGFG）连接子进一步区分自己，旨在减少ADC的疏水性，这导致ADC在血浆中异常稳定，清除率极低，并且允许高DAR。 在中国，RemeGen平台在ADC开发方面领先。以其独家偶联方法ThioBridge技术为特色，RemeGen提供了创新的组合，包括能够共价耦合一或多个抗体自由硫醇的连接子。RemeGen平台的一个值得注意的成就是disitamab vedotin（Aidixi）的开发，这是唯一一个源自中国国内生物技术研究所的获批ADC。KELUNBIOTECH是中国另一个著名的ADC平台，以其OptiDC技术而闻名，该技术允许ADC的定制设计，为各种生物靶点优化它们。 这些ADC平台每个都有自己的独特特点，专注于基于各自的核心技术开发差异化的ADC产品。这极大地推动了ADC的研发。在不久的将来，我们可以期待见证更多先进和改进的ADC药物的出现。 4.抗体药物偶联物(ADCs)的未来发展趋势 抗体药物偶联物(ADCs)近年来已经开始改变癌症治疗的格局。自15种ADCs进入市场以来，全球目前有189种ADCs正在积极进行临床评估。如何满足临床需求和改进药物设计已成为ADC开发的主要挑战，这也将影响ADC产品的开发模式和策略。本节总结了主要的创新，并讨论了下一代ADCs的未来方向和新的可能性。总的来说，这主要是基于药物成分和最佳临床应用模式的开创性探索（图3）。 图3 ADC结构创新和治疗优化策略。(A) 新型抗体指定策略，如条件性抗体（左上）、双特异性抗体（右上；左侧代表双表位ADC，右侧代表双靶点ADC）、非内化抗体（左下）和新型药物载体，如肽、核酸适配体、类病毒、小分子（右下）。(B) ADC链接器的创新，如紫外线（UV）或近红外（NIR）控制的链接器（上）和“点击释放”链接器（下）。(C) ADC有效载荷工程方法，包括但不限于双有效载荷ADC（左上）、前药-ADC（右上；PBD）和携带新型有效载荷的ADC，如抗体-NK细胞偶联药物、放射性同位素-药物偶联物和抗体-siRNA偶联物（下）。(D) 利用药物基因组学分析和类器官/PDX模型为基础的药物筛选方法，实现个体化治疗，并相应调整ADC给药。(E) ADC联合治疗的范式包括与化疗（左上）、靶向治疗（右上）、免疫治疗（左下）和新型联合策略，如与放疗或其他ADC联合（右下）。缩写：ADC，抗体-药物偶联物；UV，紫外线；NIR，近红外；NK细胞，自然杀伤细胞；PBD，吡咯并苯并二氮杂卓；PDX，患者衍生异种移植；PD-1，程序性死亡-1；PD-L1，程序性死亡-1配体。 4.1.靶标抗原的选择 适当的靶标在ADCs的药理特性中起着决定性作用。目前，获批的ADC药物的靶标抗原是特定在典型肿瘤细胞中过表达的蛋白质，如实体瘤中的HER2、TROP2和Nectin4，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33和CD30。最近，新的ADC靶标的研究和开发已经全面展开，靶标抗原的选择策略也在不断更新。一个有前景的方法是寻找肿瘤中的突变蛋白，因为它们通常具有更高水平的泛素化修饰，并且比野生型蛋白更容易内化和降解。针对携带致癌突变蛋白的ADCs可以最大化治疗的特异性。随着肿瘤免疫基础研究的推进，ADC的靶标开发近年来已逐渐从传统肿瘤抗原扩展到微环境和癌症干细胞抗原。基于这一概念的越来越多的ADCs未来可能会进入临床前和临床研究。此外，生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的进步极大地加速了抗原选择的发展。鉴于理想的抗原特性，包括肿瘤和正常组织之间的差异表达、表面定位以及配体相互作用后的内化，研究人员也在尝试整合多组学测序数据来预测和开发最适合靶向的新ADC抗原。这些新靶标的发现将大大扩展未来ADC治疗的适应症。 4.2.抗体/新递送工具的设计 目前，众多技术平台致力于优化ADC抗体。未来升级ADC抗体的方向包括选择抗体血清型、增加抗体人源化、调整和优化抗体结构等。已经提出了一些新的ADC抗体设计理念，如条件性抗体ADCs、双特异性ADCs、非内化ADCs以及用其他类型的分子替代抗体的车辆，这将引领ADCs未来研发的趋势。条件性抗体ADCs仅在肿瘤微环境中激活，预计将增加治疗窗口，显著增强靶向效应，并减少非肿瘤毒性。Cytomx公司提出的“前体抗体”概念在初始状态下不发挥作用，只有在体内的化学反应或酶转化后才变得活跃。基于这一概念开发的几种药物，如CX-2009、CX-072和Pb-Tx，在临床试验中的疗效已初步得到确认。 另一种流行的设计是双特异性ADC，它针对同一抗原的2个不同结合表位或同一肿瘤细胞上的2个不同抗原。目前，正在开发的双特异性ADC管线主要集中于HER2、EGFR、c-Met和TROP2等靶点。已有十一种双特异性ADC获得美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）批准进行临床试验（表4）。代表性药物，如再生元的cMet/cMet双抗体ADC（REGN5093-M114），是一种双表位ADC。BL-B01D1是目前唯一的双抗EGFR×HER3 ADC，最近一项I期临床研究报道了其对经过大量治疗的转移性/局部晚期实体瘤的疗效和安全性。尽管双靶点提供了更好的疗效，但可能存在治疗窗口过窄的问题，双抗体的设计也可能导致更大的毒性。如何设计具有更好靶向效果和更低非靶向毒性的双特异性ADC也是一个值得探索的方向。 典型的ADC需要在与靶标结合后被内化以释放有效载荷。非内化ADC不依赖于内化过程，而是通过靶向肿瘤细胞上的非内化抗原来实现有效载荷的传递和释放。Pyxis Oncology的PYX-201是首个进入临床开发的非内化ADC。它靶向纤连蛋白的外域B（EDB-FN），这是一种在细胞外基质（ECM）中表达的蛋白质，无需穿透在癌症中常见的间质和ECM屏障，允许毒素在肿瘤细胞外释放。毒素的高脂溶性发挥旁观者效应以杀死肿瘤细胞。PYX-201在实体瘤中的I期临床试验，PYX-201-101试验，已正式启动（NCT05720117）。非内化ADC在临床实践中的疗效也值得期待。除了改进和优化抗体结构，另一种有前景的方法是去除单克隆抗体（mAb）递送结构，并将有效载荷与低分子量多肽片段或其他类型的分子递送工具耦合。已开发出多种新药，如肽-药物偶联物（PDCs）、小分子-药物偶联物（SMDCs）、寡核苷酸-药物偶联物（ApDCs）和纳米粒子-药物偶联物（NDCs）。这类ADC的主要技术挑战是它们可能在血浆中迅速被清除，但如果能克服这一障碍，它有潜力用于治疗难以接近的肿瘤，包括那些血管供应不良和中枢神经系统肿瘤。这些新药也大大扩展了ADC药物的应用范围，并具有广阔的研发前景。 4.3.连接子 连接子保证了ADC的控制释放。近年来，在连接子设计方面取得了许多重要进展，这将有助于指导未来的连接子开发。首先是光响应可切割连接子的出现，它采用了近红外（NIR）光锁定策略。经过NIR光照射后，ADC在照射的肿瘤区域有效地以位点特异性方式释放有效载荷。还报道了一种新型紫外线（UV）光控ADC。引入UV控制的邻硝基苄基作为切割触发器，含有邻硝基苄基连接子的ADC在用UV光照射后活性显著增加，比未照射的ADC在体外细胞毒性试验中的活性高达50倍。Wang等人开发了一种生物正交可切割连接子，使用了经典的生物正交切割对Cu(I)-BTTAA和dsProc，这种连接子主要在体外进行了探索。这类ADC仍有许多问题需要解决，如反应效率、反应速率、底物稳定性、生物相容性和操作便利性，因此离临床应用还有很长的路要走。为了进一步实现药物分子的控制释放，研究人员开始探索一种新型智能ADC，“点击释放”策略。首先是Soni等人报道的点击化学反应“Staudinger连接”。其次是Tagworks研究人员使用的四嗪/反式环辛烯基点击反应，以及Bernard等人首次报道的基于偶极离子/环烷基化合物的点击化学反应。Tagworks Pharmaceuticals的研究人员近年来改进了他们的点击释放策略，使其比以往更有效。基于“点击释放”策略设计的ADC也保证了安全性和可控性，这在未来ADC药物的开发中非常有价值。 4.4.结合方法的进步 迄今为止，大多数ADC的结合在赖氨酸或链间半胱氨酸等规范氨基酸残基上随机发生，缺乏特异性，导致DAR和药物分布的异质性。位点特异性结合技术，包括工程化半胱氨酸结合、非天然氨基酸结合、糖基化结合和抗体轻链（或重链）的C末端结合，使抗体和小分子能够固定在位点并定量结合，结果具有高均匀性、良好的稳定性和更好的活性，这种方法正逐渐成为新一代ADC的选择。此外，为了解决传统耦合技术DAR低的问题，Dantari的T-HDC技术“包装”有效载荷，使用聚合物分子然后将聚合物包装的有效载荷与抗体耦合。这种载荷释放系统可以携带更多的有效载荷，一个抗体可以携带超过60个有效载荷分子。Mersana的多弹头ADC平台Dolaflexin也使用聚合物开发高DAR ADC药物。然而，基于该平台开发的多弹头ADC在临床上遭遇重大挫折，有严重不良反应的报告。基于这项技术的新ADC药物也值得在未来研究中探索。 4.5.有效载荷的优化 微管抑制剂和DNA烷基化剂多年来一直主导着ADC有效载荷。随着基础研究的发展，有效载荷优化的有前景方式层出不穷。首先，有效载荷的发展趋势已逐渐从细胞毒药物转向其他非细胞毒机制剂，主要包括Top 2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、B细胞淋巴瘤-超大（Bcl-xL）抑制剂和免疫刺激剂。另一种创新的有效载荷设计是前药-ADC，它只能在进入肿瘤细胞后被激活并释放，进一步增强药物的特异性和治疗窗口。除了升级单一有效载荷外，一种潜在的策略是携带两种不同或相似作用机制的有效载荷。这些双有效载荷ADC可以将两种协同有效载荷传递给肿瘤细胞，以实现更好的疗效，并在一定程度上解决化疗耐药性和抗原表达异质性问题。然而，双有效载荷ADC的发展受到其高研发成本和技术难度的阻碍。 此外，ADC有效载荷变得越来越多样化，全新的有效载荷目前正在开发中。例如，Acepodia正在开发抗体-自然杀伤（NK）细胞偶联药物，将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有的NK细胞系表面，以更好地杀伤肿瘤（NCT04319757）。Rakuten Aspyrian正在开发Illuminox™，这是一种光免疫治疗平台，旨在将癌症靶向药物（例如，抗体药物）与光激活偶联物配对，然后使用光应用系统激活它们以杀伤肿瘤。针对额外的新型有效载荷、放射性药物偶联物的早期临床试验也在进行中，这些偶联物旨在选择性地传递放射性有效载荷。受ADC概念的启发，抗体-小干扰RNA（siRNA）偶联物作为潜在的靶向siRNA药物传递工具出现，可以克服当前siRNA传递的障碍。此外，还有关于新有效载荷的持续研究，包括抗体-类固醇偶联物（NCT05556226）、抗体-抗生素偶联物（AACs）和降解者-抗体偶联物。相信这些带有新型有效载荷的ADC将很快以其独特的优势为肿瘤治疗开辟新领域。 4.6.从临床前研究中完善药物递送方案 除了ADC本身的优化和升级外，如何利用现有的ADC药物通过临床和转化研究策略提高其临床疗效也值得探索。一种有前景的方法是采用分次/阶段性剂量方案，在降低峰值浓度的同时保持抗肿瘤剂量强度。与普通化疗类似，这种方法有助于减少血清浓度引起的最大毒性，并延长药物的存在时间，从而确保更多进入细胞周期的肿瘤细胞受到药物的影响。ADC药物进入血液循环后，不可避免地会发生非靶向毒性。如何在靶向和非靶向毒性之间取得平衡也是临床前研究中亟待解决的问题。如前所述，一种新的核素偶联药物出现了，可以使疾病“可见和可治疗”。例如，有研究使用锆89标记的曲妥珠单抗和正电子发射断层扫描（PET）评估不同靶病变的HER2状态，结合成像分析和荧光脱氧葡萄糖（F18）标记的PET/计算机断层扫描（CT）成像，并评估不同靶病变的HER2状态。它可以预测哪些患者/病变将更多地受益于HER2 ADC治疗，从而为治疗选择提供更多可能性。此外，基于临床前研究模型的快速发展，已有尝试使用患者衍生异种移植（PDX）模型或类器官进行体内/体外药物敏感性测试以指导治疗。然而，目前在这个领域还没有关于ADC药物的研究。总之，需要更紧密地结合临床前研究和临床实践，以实现未来ADC更精细的药物治疗管理。 4.7.使用预测标志物筛选合适人群 ADC药物主要依赖其抗体定位到治疗靶标，因此在选择ADC治疗的合适人群时，应首先考虑靶标的表达。ADC的另一个重要组成部分是有效载荷，有效载荷的机制可能导致ADC敏感人群的差异。此外，作为一种相对复杂的大分子物质，ADC可能与简单的抗体药物和化疗药物大不相同。随着未来更多具有不同机制的ADC的出现和更多的联合临床试验，ADC预测标志物也将是进一步研究的值得方向。例如，可以在ADC本身的机制或药物代谢效应方面研究广谱标志物。还可以结合多组学测序数据分析，构建特定人群的ADC药物反应预测签名或对目标人群中的治疗反应进行分层。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）和液体活检领域的进展使得为ADC找到更通用的血液肿瘤标志物成为可能。总之，生物标志物引导的精确人群分层和治疗将是ADC临床应用未来的一个方向。 4.8.理性组合治疗的探索 越来越多的临床前和临床研究开始探索ADC的组合治疗，主要包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗和其他组合治疗方法。首先，药物组合设计从传统化疗的“1+1”概念出发，利用ADC载荷作为细胞毒药物的特性。例如，作用于S期并引起G2/M期阻滞的DNA损伤药物可以与在G2/M期最有效的微管抑制剂适当组合，以增强抗肿瘤增殖效应。其次，作为一种新型的靶向化疗，ADC的疗效在很大程度上取决于靶向程度。因此，可以选择有助于增加ADC靶标抗原表达的组合方法，以增强ADC的治疗效果。此外，ADC的有效载荷不仅限于细胞毒药物。例如，放射性载荷与化疗的组合可能在放疗和化疗的组合中发挥作用，ADC与化疗的新组合，如抗体-siRNA偶联物、抗体细胞偶联物和降解者-抗体偶联物，也值得尝试。这些新药可能解决传统治疗方法靶向性低和非靶向毒性高的问题，并具有广阔的发展前景。目前，ADC与靶向治疗的组合主要关注HER2靶向ADC药物在乳腺癌中的应用。几项临床试验使用曲妥珠单抗emtansine与针对HER2的ADC药物pertuzumab联合使用，试图取代化疗药物的作用，但组合的效果并不令人满意。这表明ADC与化疗药物之间仍存在差异，未来的研究不应简单地将两者替换，需要更多的临床前和临床研究来确认。另一方面，如果将针对HER2的ADC与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合使用，可能实现对EGFR途径的双重阻断，并实现更好的治疗指数，如曲妥珠单抗emtansine与neratinib的组合。机制尚未完全了解，有报道称这可能与TKIs改变细胞表面HER2分子的丰度有关。此外，一些研究报告了抗血管生成药物与ADC的组合，因为抗血管生成药物可能增加血管通透性，促进ADC药物传递到靶标位置，从而增强ADC的效果。ADC药物与更多靶向治疗药物的组合效果也值得进一步探索。几项ADC与免疫治疗的组合研究也在进行中。目前，ADC与免疫治疗的组合主要集中在免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）上。EV-103队列K，一项随机队列研究，旨在评估enfortumab vedotin（Padcev）单独使用或与Keytruda联合作为一线治疗，用于不能接受顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，显示了ORR的改善（ORR：45.2% vs. 64.5%）。除了针对肿瘤细胞，ADC还可以作用于肿瘤微环境中的各种免疫细胞或ECM。例如，针对CD73的ADC在临床前研究中已显示出初步的治疗活性。在临床前模型中，针对癌症相关成纤维细胞的ADC与pembrolizumab联合使用可以增强CD8+ T细胞的活性。当ADC与免疫治疗联合使用时，需要考虑一些问题，如ADC和免疫治疗药物对患者免疫系统的综合影响，这对临床前模型开发提出了更高要求，因为动物和人类的免疫环境通常存在一些差异。基于ADC和免疫治疗药物的多样性以及组合的可能机制，与免疫治疗联合使用的ADC具有非常大的研究空间，其前景值得期待。有一些新的组合视角值得探索。例如，与传统的化疗药物组合或化疗与靶向药物的组合不同，双有效载荷ADC的设计和开发可以直接在靶标处发挥组合效应，有助于减少非靶向毒性问题。ADC与放疗联合使用的第一项研究，disitamab vedotin（Aidixi）与放疗和免疫治疗在HER2阳性晚期难治性实体瘤治疗中的联合使用，也报告了初步的II期数据，为ADC与放疗的联合使用提供了证据。此外，ADC在新辅助治疗中的应用以及两个ADC的组合也是未来非常有趣的研究方向。 5.结论 作为一种创新的药物治疗方法，ADC在肿瘤治疗领域具有巨大的市场潜力和临床价值。然而，它们并非没有挑战、困难和激烈的竞争。在过去的十年中，ADC的设计不断改进，技术陆续现代化。新的抗体形式、新的递送系统、非内化抗原靶标、新型细胞毒载荷和位点特异性结合方法已被探索以促进ADC的发展。尽管如此，仍有许多问题需要解决：更好地理解作用机制；识别有效的治疗反应生物标志物；增强药物在实体瘤中的渗透性；在减少毒性的同时提高疗效；探索最佳的给药方式和克服药物抗性。重要的是，最近的ADC产品展示了令人兴奋的可能性，表明我们已经进入了一个“一切都可以偶联”的时代。虽然许多创新尚待临床验证，但这一领域的研究已经取得了令人鼓舞的结果。坚信ADC在未来十年具有光明的前景，有望改变肿瘤治疗的格局。

近日，默沙东公司在ClinicalTrials.gov上发布了一个新的研究条目。该研究编号为TroFuse-020，是默沙东与科伦生物合作的 sacituzumab tirumotecan（也称为sac-TMT或MK-2870）在大约8个月内进行的第10次全球三期试验。默沙东没有就此停止脚步，据默沙东高管透露，还有一系列关键性试验正在策划中。 显然，这一战略布局的背后，是对即将到来的Keytruda专利到期的应对，以及对《通胀削减法案》（IRA）规定的降价时间的前瞻性考虑。同时，默沙东在ADC领域的发展也受到了业界的广泛关注，尤其是与吉利德和阿斯利康这两家在该领域已经取得显著成就的大型制药公司相比。 sac-TMT作为一种靶向TROP2的ADC，其研发和应用前景备受期待。在这个领域，吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）作为首个针对TROP2的ADC已于2020年成功上市，而阿斯利康/第一三共制药的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）也展现出巨大的市场潜力，目前正在接受FDA的审查。 根据4月份发表在《自然评论药物发现》上的研究，TROP2是继HER2之后的第二大热门ADC靶点，目前已有16个候选药物在临床开发阶段。 在TROP2领域，吉利德、阿斯利康/第一三共、默沙东，各自有广泛的3期项目正在进行。据统计，这三家巨头共披露了超过30项全球范围的第三阶段试验。随着这些药物的适应症不断拓展以及新临床研究的推进，预计未来三巨头在TROP2靶向治疗领域的竞争将更加激烈。 附录：按药物分类的第三阶段TROP2 ADC试验 （来源：ClinicalTrials.gov，公司披露。数据截至2024年8月1日 • "±"表示两个分组，"w/wo"表示一个分组中的选择） 01 硝烟从TROP2药物点燃 吉利德能否守住先发优势？ TROP2是继HER2之后热门的靶点，也是ADC领域可能引发市场热战的必争之地。截至目前，三种TROP2药物都是通过交易获得的。 吉利德是细分赛道“发令枪响”之后首位起跑的选手。通过在2020年以210亿美元收购Immunomedics，吉利德将Trodelvy纳入囊中。同年，阿斯利康向第一三共支付10亿美元，并承诺支付高达50亿美元的额外里程碑款项，获得了datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的联合开发权益。此外，默沙东向科伦支付了4700万美元的预付款，并承诺支付高达13.6亿美元的里程碑款项，在2022年获得了sac-TMT的中国以外权利。 第一三共对TROP2的兴趣源于该蛋白在多种肿瘤类型的癌组织表面过度表达，而在正常细胞上的表达相对较少，这为靶向治疗提供了一个有吸引力的切入点。 继在HER2靶向药物Enhertu上取得显著成功后，阿斯利康决定进一步扩展其在ADC领域的版图，与第一三共合作开发Dato-DXd。TROP2在许多不同的癌症中高度表达，其中包括阿斯利康重点关注的肺癌领域。事实上，在阿斯利康和第一三共迄今为止为Dato-DXd注册的12项第三阶段试验中，有7项是针对非小细胞肺癌（NSCLC）的。 但是，与一直展现积极成果的Enhertu不同，Dato-DXd从一开始就遭遇了挫折。 在对先前治疗过的NSCLC患者进行的TROPION-Lung01试验中，Dato-DXd仅在非鳞状组织学肿瘤中显示出益处，与多西他赛相比，这一亚组中疾病进展或死亡的风险降低了37%。该药物在鳞状癌症中的表现甚至不如化疗。 阿斯利康和第一三共对这一现象给予了高度重视，并迅速做出反应。他们对正在进行的一线治疗、针对PD-L1高表达的NSCLC患者的TROPION-Lung08 III期研究的主要终点进行了调整。现在，该研究的主要终点聚焦于非鳞状肿瘤组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而非整个试验人群的数据。同时，第一三共也调整了Dato-DXd的内部峰值销售估计，但具体数字保密。值得注意的是，鳞状细胞癌大约占所有NSCLC病例的30%，这一比例的考量对于Dato-DXd的市场潜力和临床开发策略都具有重要意义。 02 肺癌市场“兵家必争” 谁能率先冲出重围？ 正当阿斯利康和第一三共在NSCLC领域遭遇挑战，努力从鳞状细胞癌的挫折中恢复时，吉利德的Trodelvy在NSCLC战场上也遭遇了不利局面。 今年1月，吉利德宣布其在预处理NSCLC中的EVOKE-01试验未能在其主要终点OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）上取得成功。这项试验是Trodelvy在NSCLC领域的关键研究，其失败对吉利德而言无疑是一个沉重的打击，并导致公司在4月对Trodelvy的资产价值进行了24亿美元的减值。 尽管Trodelvy在三线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）和HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期试验中取得了积极结果，但EVOKE-01的失败以及它最近在二线膀胱癌的3期研究中的挫折，使得一些行业观察家开始质疑Trodelvy作为TROP2领域领导者的地位，甚至将其视为一个弱势竞争者。 然而，吉利德的高管们对TROP2项目的开发持有长远视角，他们将这一过程比作NBA季后赛，认为尽管遭受初步失利，但比赛还远未结束。他们认为，“这只是第一场比赛，我们还有很多其他的事情要继续”。这表明吉利德对Trodelvy及其在TROP2靶向治疗领域的长期潜力仍然抱有信心，并准备继续在这一赛道上与其他竞争者展开竞争。 03 默沙东能否后来居上？ Sac-TMT机会降临？ 阿斯利康和默沙东都是肺癌药物开发的领军企业，它们在TROP2 ADC肺癌试验中投入了大量资金，以期在肺癌治疗领域取得新的突破。阿斯利康/第一三共为Dato-DXd开展了7项研究，默沙东也为sac-TMT在NSCLC中进行了5项国际3期试验。 Sac-TMT使用与Trodelvy相同的sacituzumab抗体导向，但与吉利德和阿斯利康/第一三共从二线开始的策略不同，默沙东选择直接进入前线和早期肿瘤治疗。 由于这三种ADC都使用拓扑异构酶I抑制剂作为抗癌有效载荷，这意味着这些药物可能不能一个接一个地使用，因为对有效载荷的继发抗性，这就是为什么包括之前治疗经验患者的试验特别排除了之前接触过拓扑异构酶I化疗的患者。 因此，快速进入早期治疗线，可以避免将来与其他ADC进行头对头试验或在招募患者时遇到困难的风险。 默沙东的sac-TMT肺癌项目非常重视早期和前线研究。在6月启动的TroFuse-023研究中，默沙东正在评估Keytruda和sac-TMT与Keytruda作为一线维持治疗的组合，用于在鳞状NSCLC患者初次对Keytruda和化疗有反应后的维持治疗。 值得注意的是，三种TROP2 ADC都有它们的安全问题。对于Dato-DXd来说，ILD是主要关注点；使用Trodelvy的患者需要处理高比例的腹泻；对于sac-TMT，中性粒细胞减少症是常见副作用。 市场分析师提出了一个看似无害的耐受性信号——口腔炎，这是一种影响口腔黏膜的痛苦炎症。有观点指出，默沙东的维持试验是有风险的，因为口腔炎可能影响依从性，导致大量治疗中断，在早期治疗中，毒性和生活质量是重要的考虑因素。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。