Omacetaxine Mepesuccinate

天然抗癌药物的历史研究 自20世纪40年代起，人类积极探索小分子药物治疗肿瘤的可能性，并逐步将目光转向天然小分子抗癌领域。在这个过程中，多个天然小分子抗癌药物成功上市。美国国家癌症研究所（NCI）等部门的努力功不可没。他们委托美国农业部的植物学家，每年提供1000种植物用于抗癌药物筛选，推动了这一领域的研究进展。 紫杉醇的发现 紫杉醇的发现源于红豆杉中被发现，科学家们最初在红豆杉Taxus chinensis (Pilger) Rehd.的枝叶中发现了白色的生物碱类毒性成分。通过进一步研究，美国的研究者Barclay发现其显著的抗肿瘤功效，并最终分离出紫杉醇。紫杉醇能够抑制微管蛋白的功能，成为微管蛋白抑制剂的先驱。1984年，FDA批准了紫杉醇进行临床试验，1992年正式批准其上市，而我国在1995年也批准了紫杉醇新药上市。 主要天然抗癌药物介绍 喜树碱 喜树碱来自我国特有的植物喜树，它能够通过抑制拓扑异构酶Ⅰ活性来发挥抗肿瘤作用。20世纪60年代，我国中科院上海药物研究所在这方面的研究取得了重要进展，研发出的羟喜树碱活性更高、毒性更低，于1986年获得了我国新药批准，成为我国首个独立研究和开发的喜树碱衍生物。 高三尖杉酯碱 来自三尖杉属植物的高三尖杉酯碱，具有很好的抗白血病效果，尤其在伊马替尼耐药群体中表现突出。1990年，我国将高三尖杉酯碱列为抗癌药物，而2012年FDA的批准为其国际认可提供了支持。 人参皂苷Rg3 人参皂苷Rg3，是中国自主研发的抗肿瘤一类新药，自1983年其化学结构被确立以来，逐渐表现出其抗肿瘤潜力。大连富生制药有限公司于2000年成功获得新药证书，标志着人参皂苷Rg3成为抗肿瘤治疗中的一大突破。 长春碱与秋水仙碱 长春碱和长春新碱，均源自夹竹桃科植物长春花，它们通过展现出优秀的抗肿瘤效果成为抗癌药物的重要成员。礼来公司通过临床试验获得FDA的上市批准，使其成为抗癌历史上的经典药物。此外，秋水仙碱不仅用于肿瘤治疗，还用于纤维化及炎症疾病的防治。 许多其他天然产物分子如鬼臼毒素、千金藤素等也已上市并在各自领域发挥重要作用。随着中药现代化等政策的推动及药物研发界对天然产物的深入了解，未来将有更多天然产物分子在抗癌领域崭露头角。

本期主体：天然药物化学  第一章：绪论 第一节  天然药物化学的含义及天然药物作用的物质基础 一、天然药物化学的含义和研究内容 天然药物是来源于自然界,包括植物、动物、矿物、微生物及其加工或代谢产物(也包含海洋药物),可以用来预防、治疗疾病及调节机体生理功能的药物总称,是治疗药物的重要组成部分。在我国,天然药物主要是指中草药,其防病治病的历史已经有数千年,为中华民族的繁衍昌盛做出了巨大贡献,和中医一起形成了独具特色的医药体系。天然药物化学是应用现代科学理论,方法与技术研究天然药物中化学成分的一门学科。其研究内容主要有天然药物中各类化学成分结构类型及特点,理化性质,提取、分离与鉴定的方法、操作技术和实际应用。此外,还包括结构测定、生物合成途径、有效成分结构修饰,构效关系及天然药物活性成分研究的途径和方法等内容。 【课后思考】 结合之前学习的相关中医药知识,试论天然药物和中药的联系与不同。从天然药物化学研究的对象，结合天然药物化学及药物化学学科发展来分析天然药物化学与药物化学课程之间的关系。 二、天然药物作用的物质基础 (一)天然药物中化学成分来源 天然药物化学研究的对象是天然药物中防治疾病的物质基础--化学成分,而天然药物以植物药为主,植物药中绿色植物占大部分,绿色植物体内具有几十种、上百种,甚至上千种化学成分,这些化学成分是由其光合作用及在生物代谢中产生的。植物体通过光合作用和代谢活动所产生的,满足自身生长和繁殖所必需的物质,如蛋白质、糖类、核酸、脂类、乙酰辅酶类及维生素等物质称为一次代谢产物,又称为初级代谢产物、营养物质,其是维持生命活动不可缺少的物质,其生物代谢过程称为一次代谢(初级代谢)过程,此过程几乎存在于所有绿色植物中。在特定的条件下,以一次代谢产物为原料或前体,进一步通过不同的代谢过程,生成如生物碱、香豆素、黄酮类、鞣质、挥发油等化合物,因这一过程不是发生在所有的植物体内,对维持植物生命活动来说不起重要作用,因而被称为二次代谢(次级代谢)过程,生物碱、香豆素、黄酮类、鞣质、挥发油等化合物称为二次代谢产物,又称为次级代谢产物;二次代谢产物往往具有一定的生理活性及药理作用,是植物临床药用的主要物质来源。 (二)天然药物中化学成分的分类 天然药物之所以能够治病,就在于其含有多种化学成分,不同化学成分往往具有不同的作用,根据其组成和临床作用的不同,可划分为以下几类。 1.有效成分 有效成分是指天然药物中有显著生理活性和药理作用,并能代表天然药物临床疗效,可用结构式表示,有一定的物理常数(熔点、沸点、比旋度等)的单体化合物。迄今为止,从天然药物中发现了众多的有效成分,有的开发成了新药,广泛应用于临床。①作用于中枢神经的药物:咖啡因(咖啡种子和茶叶)是一种中枢神经兴奋剂,能够暂时驱赶睡意并恢复精力,多作为感冒药成分之一;吗啡(罂粟果实)通过模拟内源性镇痛物质脑啡肽的作用,激动中枢神经阿片受体而产生强大的镇痛作用;石杉碱甲(千层塔全草),加兰他敏(石蒜球茎)在中枢神经系统中可逆性抑制胆碱酯酶,用于中,老年良性记忆障碍及各型痴朵、记忆认知功能及情绪行为障碍,也用于重症肌无力。②抗肿瘤药:高三尖杉酯碱(三尖杉属植物)对急性粒细胞白血病疗效显著;紫杉醇(红豆杉树皮)临床上治疗卵巢癌、乳腺癌、食管癌疗效确切;长春新碱(长春花)可用于治疗急性淋巴细胞白血病,疗效较好,对其他急性白血病、霍奇金淋巴瘤、淋巴肉瘤,网状细胞肉瘤和乳腺癌也有疗效。③心脑血管药物:蝙蝠葛碱(蝙蝠葛根茎)能够抗心律失常;丹参(丹参根)水溶性成分丹酚酸A,丹酚酸B、丹酚酸C等有显著抗脑缺血、抗血栓及脑保护等作用。④作用于肝脏的药物:垂盆草苷(垂盆草全草)、五味子丙素(五味子果实)均有良好的降血清谷丙转氨酶作用。⑤抗生育作用药物:天花粉蛋白(栝楼根)用于中期孕妇引产,与前列腺素合用可抗早孕;棉酚(棉的种子和根皮)具有抑制精子产生和精子活动的作用.可作为一种有效的男性避孕药。⑥作用于免疫系统的药物:灵芝多糖(灵芝子实体)能提高机体免疫力,使抗肿瘤药引起的免疫抑制和衰老所致的免疫功能障碍显著恢复;雷公藤甲素(雷公藤全株)对风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病有独特治疗作用。⑦抗疟疾药:青蒿素及其衍生物作用快,毒性低,对恶性疟疾效果显著,是国际公认的抗疟良药。 2.有效部位 天然药物中含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离混合体称为有效部位,如银杏叶中治疗心血管疾病的总黄酮提取物,金银花中具有抑菌,抗病毒作用的总有机酸提取物。雷公藤中具有抗炎、免疫抑制作用的总苷提取物,苦参中具有抗癌、抗心律失常等多种作用的总生物碱提取物,还有人参总皂苷、三七总皂苷等。有效部位的含量一般要占提取物总量的50%以上。 3.有效部位群 有效部位群是指含有两类或两类以上有效部位的天然药物提取或分离部分。如生脉饮口服液，由人参、麦冬、五味子三味药组成,三药合煎提取得到人参麦冬总皂苷、人参麦冬总多糖及五味子总有机酸等多个有效部位构成的有效部位群,发挥益气养阴的作用。有效部位群是中药复方制剂作用的重要物质基础。 4.无效成分 天然药物中与有效成分共存,不代表其治疗作用、化学成分为无效的成分。一般认为纤维素、木栓质、黏液、树脂、叶绿素等成分是无效成分。 在天然药物中,真正检识出有效成分的药物品种不是很多,更多的是一些具有生理活性的成分。生理活性成分是指经过不同程度的药效实验或生物活性实验,包括体外及体内,证明对机体具有一定生理活性,但并不能真正代表天然药物临床疗效的化学成分。 有效成分和无效成分的划分是相对的,过去认为多糖类是无效成分,现在已证明多糖类如猪苓多糖、茯苓多糖有抗肿瘤作用,成为有效成分。大黄中蔥醌苷有致泻作用,鞣质有收敛止血作用,均为大黄中的有效成分,当临床上用于致泻时,蒽醌苷为有效成分,鞣质不具备致泻作用,因而为无效成分加工时应除去;反夥之大黄用于止血时,鞣质为有效成分,大黄炒炭时蒽醌苷被破坏,为无效成分。随着人们的不断实践,特别是现代科学技术的发展,天然药物中越来越多的化学成分被认识,通过药理研究进而被开发用于临床,原来被认为的“无效”成分,不少已被发现具有医疗价值,如叶绿素能促使肉芽生长等。 第二节  研究天然药物化学的目的和意义 一、开辟扩大药物资源，促进新药研发 （一）扩大药物资源 有些有效成分在天然药物中含量低,或该天然药物资源有限、产量小、价格高,根据此天然药物中有效成分的化学结构和理化性质,分析和寻找其他动植物或同一植物不同部位是否含有此种成分.开辟和扩大药物资源。如小檗碱是黄连中的有效成分,用量很大,但黄连资源有限,小檗碱含最低,用黄连畞祥己麟狂啐砧另铘尥隧豐躲通小檗碱准生产成本很高。天然药物化学研究发现三颗针、黄柏、古山龙等植物均含有小檗碱现用来作为生产小檗碱的原料。人参为一味名贵药材,其有效部位人参皂苷具有抗癌、增强机体免疫力、抗疲劳、改善记忆力与学习能力等多种作用,对人参不同部位的研究发现,不仅人参根含有人参皂苷,人参茎、叶也含有丰富的人参皂苷,扩大了人参皂苷的来源。 (二)提取天然药物中有效成分或有效部位直接开发新药 青蒿素、洋地黄毒苷、利血平、雷公藤多苷等药物可以从其原植物中提取、分离出来供临床使用。这些直接来源于天然药物有效成分的药物疗效好、毒副作用小,在植物中含量较高,是临床常用的药物。 (三)化学合成或结构改造修饰研制新药 有些药物是直接从天然药物中提取出来的有效成分,其化学结构比较简单,可以用化学合成方法大量生产,供临床使用.如麻黄碱、阿托品、天麻素等药物。有些天然药物的有效成分生物活性不太强,或毒副作用较大.或结构太复杂.或药源太少,或溶解度不够大等,可以将其作为先导化合物,进行结构修饰或结构改造,通过对其衍生物进行生物活性的选,寻找疗效更好、毒副作用更小、制备更容易、使用更方便的药物。如吗啡是从阿片中分离出来的一个具有很强的麻醉,镇静、镇痛、镇咳作用的有效成分,但其成瘾性极大,在临床上被严格限制使用。通过对吗啡进行结构修饰和结构改造,发现一系列疗效好、成瘾性小的药物,如哌替啶为吗啡镇痛作用的合成代用品,它既保留了吗啡镇痛的有效结构部分,又比吗啡的成瘾性小得多。又如青蒿素是从中药黄花蒿中提取,分离出来的抗疟疾的有效成分,但青蒿素在水和油中的溶解度均不大,临床使用不方便,影响疗效。通过化学结构修饰,将青蒿素中的羰基还原成羟基,再制备成水溶性的青蒿琥珀单酯钠和脂溶性的蒿甲醚,这两种青蒿素衍生物都有速效、低毒、溶解性好、生物利用度高、便于临床使用等优点,目前已应用于临床。 知识链接 美国化学家,现代罗伯特·伯恩斯·伍德沃德(Robert Burns Wo有机合成之父。伍德沃德从小真欢读书,善于思考,学习成绩优异,素有“神童”之称。他一生主要从事天然有机化合物生物碱和甾体化合物结构与合成的研究:1944年,他合成了啉碱,证实了化学界 30余年无法定论的奎宁的结构问题;1948年,他测定了士的宁的化学结构,于 1954年完成全合成。以后,他又陆续完成了利血平、河鲀毒素、秋水仙碱等结构复杂的生物碱的合成:他测定并确定了金霉素、土霉素的化学结构,完成了四环素母体的合成,他的这些工作为大量生产这些药物创造了条件。在药物合成中,他还创造了不少新的有机化学合成的方法和理论:1957年合成羊毛甾醇的方法被称为“伍德沃德反应”,为大量合成甾体激素莫定了基础;在维生素 B。的合成过程中,他组织了 14个国家的 110 位化学家,协同攻关,并与他的学生及助手量子化学专家 R·霍夫曼合作提出了分子轨道对称性守恒原理,这一原理通常被称为伍德沃德-霍夫曼规则。1965年他由于在天然有机化合物结构和合成方面的研究成果,获得诺贝尔化学奖。这些成就让他获得了许多奖励、荣誉和各种勋章:1953 年他当选为美国国家科学院院士,也是世界各国的各种院士,而且他身兼各种公司的技术指导。 二、中药现代化的基础 (一)探索中药防治疾病的原理 通过对中药的有效成分化学结构、理化性质及其与生物活性之间关系的研究,从而阐明中医药防治疾病的作用原理,为中医药理论提供科学依据。目前许多中药,特别是常用中药的化学成分已经被较为深入地进行了研究,其防病治病的物质基础--有效成分已经被阐明。如麻黄具有发汗散寒、宜肺平喘、利水消肿作用,其平喘主要有效成分麻黄碱具有松弛支气管平滑肌、收缩血管等作用;麻黄挥发油有抗病毒作用,挥发油中的松油醇能降低小鼠体温,是麻黄中起发汗散寒作用的有效成分,伪麻黄碱为收缩血管和利尿作用的有效成分。 (二)揭示中药药性的现代科学内涵 近年来,在中药药性理论的研究中,通过系统研究中药的化学成分与中药药性之间的关系,总结出一些中药药性的化学成分表征规律,初步揭示了药性理论的现代科学内涵。如“热性”中药附子、细辛、吴茱萸、高良姜,丁香等都含有强心活性成分消旋去甲基乌药碱;陈皮、青皮中含有去氧肾上腺素,麻黄中含有麻黄碱.这三个化学成分与肾上腺素一样,都具有儿茶酚胺的类似结构,具有拟肾上腺素的生物活性,揭示了具有儿茶酚胺基本结构的中药成分为“热性”中药的物质基础。 (三)控制天然药物及其制剂的质量 天然药物防病治病的作用取决于有效成分的含量,而含量又常受到天然药物种类、产地、采集季节和时间、加工炮制方法,储存条件等因素的影响。如麻黄碱是麻黄的主要有效成分,研究表明麻黄碱的含量变化表现为春季最低,8-9月最高,到10月.麻黄碱含量又显著降低。因此,若仅以药材重量确定用药量,在不同时节采集的药材的临床疗效必定产生巨大的差异。随着现代科鄲眊卫学ỵ騫蛱技术的发展,中药制剂也发生了巨大的变化,各种新剂型层出不穷。如何保证所生产制剂的质量均一性和有效性,通过定性或定量分析有效成分含量是目前最通用和有效的方法。如银黄注射液是由金银花、黄芩两味中药提取的有效成分配制而成的,研究证明绿原酸和黄芩苷分别为金银花和黄芩的主要有效成分,故可用高效液相色谱法测定绿原酸和黄芩苷的含量以控制银黄注射液的质量。 (四)为中药炮制提供现代科学依据 中药炮制是中药的传统制药技术.通过炮制使中药的化学成分发生变化,以达到增强疗效,降低毒副作用,便于加工储存、制剂及服用等目的。黄芩有浸、烫、煮、蒸等炮制方法。过去南方认为黄芩有小毒,必须用冷水浸泡至色变绿去毒后,再切成饮片,叫淡“黄芩”。而北方则认为“黄苓”遇冷水变绿影响质量.应用热水蒸或煮后切成饮片,以色黄为佳。研究表明:在冷水浸泡过程中,黄芩中的黄芩苷可被药材中的酶水解成黄芩素,而黄芩素不稳定,易氧化成醌类化合物显绿色,降低其抑菌活性;用烫、煮、蒸等方法炮制时,因高温破坏了酶的活性,使黄芩苷免遭水解,故抑菌活性较强,且药材软化易切片。由此可见用北方的蒸或用沸水略煮的方法进行炮制为佳。 (五)改进药物剂型，提高临床疗效 制剂的有效性、安全性和合理性反映了医药水平和用药效果,传统剂型如丸、散、、丹及汤剂等比较粗糙,显效缓慢,不能完全适应现代医学防治疾病的需要。通过对有效成分的提取、分离,无效成分剔除,可制成“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)、“三效”(高效、速效、长效)、“五方便”(服用方便携带方便、生产方便、运输方便、储存方便)的现代药物剂型。中药有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等性质是中药剂型选择的主要考虑因素。若有效成分水溶性好,可制成注射剂、口服液,颗粒剂等,如双黄连注射液、生脉饮口服液。 (六)提供天然药物真伪鉴别的依据 我国地域辽阔,中药资源丰富,但由于全国各地的用药习惯和药用来源复杂,中药的同名异物、同物异名现象十分严重。如中药大黄正品来源是掌叶大黄、唐古特大黄、药用大黄的根和根茎,伪品如河套大黄、藏边大黄、华北大黄和天山大黄的根和根茎也有充作大黄使用。正品大黄含有蒽醒苷,具有致泻作用,而伪品大黄含有土大黄苷,无致泻作用;荧光实验中正品大黄显棕色至棕红色荧光,伪品大黄显亮蓝紫色荧光,可作为真伪鉴别特征。目前指纹图谱在中药材和中成药质量控制方面被广泛应用。 第三节  天然药物化学的发展概况和趋势 一、国内天然药物化学的发展概况 从天然药物玩錆发现和分离具有活性的化学成分,便是天然药物化学形成初期的特点。在人类的 史前时期,我们的祖先就已经掌握了由动,植物制作箭毒的技术,他们从各种天然物质中提取药用成分治疗疾病,如明代李梃的《医学人门》(1575年)中就记载了用发酵法从五信子中得到没食子酸的过程:“五倍子粗粉,并矾、曲和匀,如作酒曲样,人瓷器遮不见风,候生白取出。”李时珍《本草纲目》卷39中有“看药上长起长霜,则药已成矣”。这里的“生白”“长霜”即没食子酸生成之意,是世界上最早制得的有机酸;《本草纲目》卷34下详细记载了用升华法制备、纯化樟脑的过程。 我国真正运用现代方法研究和开发天然药物是1929年现代药理学的鼻祖陈克恢通过研究麻黄碱开始的,他首先阐明了麻黄中有效成分麻黄碱的药理作用和临床药效,之后麻黄碱开始广泛用于治疗支气旑李哮喘,但这比西方要晚一百年左右。20世纪30年代起,赵承嘏、庄长恭等先辈们也开始运用现代科学方法研究延胡索、防己、贝母等中药的有效化学成分。令人遗憾的是,直至中华人民共和国成立前,天然药物化学的研究一直局限在部分天然药物。 新中国成立以来,我国天然药物化学的研究取得了世界瞩目的成就:陆续进行了麻黄碱、小檗碱芦丁、加兰他敏、山道年、咖啡因等天然药物的工业生产;过去依赖进口的西地兰、地高辛、阿托品、秋水仙碱等也先后研制投产,薯蓣皂苷元的工业生产及资源开发研究也取得了巨大的成就,不仅保证了国内需要，还能大量出口。我国通过研究还发现了众多有生物活性的天然药物化学成分,其中很多已开发成为新药,广泛用于临床,如胆碱受体阻断药山莨菪碱,抗癌药高三尖杉酯碱、10-羟基喜树碱,心脑血管药蝙蝠葛碱、芹菜素等,抗疟药青蒿素及其衍生物等。 二、国外天然药物化学的发展概况 (一)18 世纪至19 世纪末是天然药物化学形成时期 -般认为从天然药物中分离化学成分是由瑞典药师、化学家舍勒(K.W.Schelle,1742-1786年)1769年从酒石中制得酒石酸开始的,酒石酸为第一个获得的有机物。1775年从尿中提取得到尿酸和尿素;1776年从葡萄汁中提取得到酒石酸:1780年从酸奶中提取得到乳酸;1780年从甘蔗汁中提取得到蔗糖;1784从柠檬汁中提取得到柠檬酸;1785年从苹果中提取得到苹果酸。1804年21岁的德国药剂师塞图尔(Sertürner)从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡,实验证明其具有良好的镇痛作用,开创了从天然产物中寻找有效成分的先河。随后一系列具有生物活性的生物碱单体被提取、分离出来: ①1817年,从吐根中得到依米丁; ②1818年,从番木整中得到士的宁; ③1S20年,从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁,从秋水仙种子中分离出秋水仙碱; ④1821年,从咖啡豆中得到咖啡因; ⑤从烟草中提取出尼古丁； ⑥1832年,从阿片中分离出那塞因与可待因; ⑦1856年,从古柯树叶中得到古柯; ⑧1871年,从山道年蒿中得到山道年; ⑨1885年,从麻黄中提取出麻黄碱和伪麻黄碱。 这个时期的特点是技术方法简单,设备简陋;分析和分离样品需要量大,纯度差;周期很长。19世纪末,天然药物化学学科开始真正形成。 (二)20世纪初至 20世纪50年代是天然药物化学迅速发展时期 这个时期,以色谱技术用于天然化合物的分离、纯化,色谱技术渗透到结构鉴定和生物活性实验为特点。首先系统性深化完善化学理论,建立了蒸馏,精馏原理、相似相溶原理、分配定律、解析与吸附原理、离子交换理论、酸碱理论、配位理论,电泳以及手性分子拆分等理论。其次仪器设备先进、配套、精密。如渗漉和蒸馏、精馏装置,各种色谱(吸附和分配色谱),电泳和电渗分离技术等,用于提取.分离纯化天然产物;红外光谱、紫外-可见光谱、X-衍射、核磁共振谱、MS,CD,ORO(旋光分散)等分析测试手段与化学反应相结合开始用于分子结构的鉴定。新的天然产物有效成分不断地被发现和分离鉴定出来:1906年俄国植物学家茨维特(Tsweet)以碳酸钙为吸附剂、石油醚为洗脱剂,通过柱色谱技术研究Ý駙趙糲蒙物叶的化学成分,得到3种颜色的6个色带,并首次提出了色谱概念,但未受到重视;1929年Flemming发现了青霉素,1945年确定了它的结构;1931年R.Kuhn和Lederer用 AlO,色谱柱分离出几种类胡萝卜素和叶绿素,重现了茨维特方法,开始引起研究者关注;1929-1935年发现了性激素1932年确定了胆酸和胆固醇的分子结构:1938年发明了流动液相色谱、吸附色谱,薄层色谱和纸色谱;1952年James发明了气相色谱;1944年Waksman发现了链霉素;Butenandt经过17年的努力在1956年首次从 31万只雌蚕的香腺中分离得到5.25mg引诱激素(蚕醇),通过降解反应证实结构为10（E）-12（Z）-十六二烯-1-醇等。 (三)20 世纪 60年代以后是天然药物化学高速发展时期 (1)开发出更加先进完善、效率更高的提取、分离和纯化仪器设备,如相流分配提取技术,超临界萃取技术,各种色谱联用、色谱与质谱联用分离鉴定技术等;过去只能分离含量较高的天然产物(百分之几,千分之几),现在可以达到微量及超微量(百万分之几,千百万分之几)级别。 (2)结构鉴定所用的仪器设备更加精密快速,四大波谱技术已进人档次更高、精密度更好、联合使用的时期,特别是核磁、质谱、HRMS,X-单晶衍射等设备,与计算机联用,做到了简便、灵敏,高效、准确、超微量。过去用传统化学方法鉴定一个简单的天然产物,往往需要样品以克计,时间在数月乃至-年甚至十数年;而今所需样品仅需数毫克、数十毫克,可在数小时或几天内完成。(3)寻找新型高活性天然产物,研究对象从平原陆地到高寒高原地区,从陆地生物到海洋生物,从近海区到深海区。文献报道:约25万种植物仅开发了5%;数十万种动物仅开发了2%~4%;100余万种海洋物种仅开发了1%~2%。由此可知天然药物领域的研究潜力巨大。 (4)生物合成、仿生合成及构效与活性关系的研究向纵深发展。组合化学是近年来在国际化学和药物基础研究领域兴起的一门新学科,被化学家认为是合成大量供生物活性筛选化合物最有效的新技术。与经典有机合成相比,能更快速有效地合成大量化合物和众多同系物是其最大的优点,能形成较大的化合物库供活性筛选用。经过近50年的研究,明确部分天然药物有效成分如古豆碱、罂粟碱石蒜碱、槲皮素、麦角甾醇等的生物合成途径,为有机合成提供了优选的合成途径。 综上所述,天然药物化学发展为人类健康的发展等做出了巨大贡献。但相对于庞大的植物、动物、微生物群体资源,其仅是微小的一部分。 三、天然药物化学的发展趋势 天然药物健康应用由单纯药品的治疗模式转变为预防,治疗、保健和康复相结合的模式,范围从药品领域扩大到保健品、饮食补充剂及化妆品领域。发展趋势体现在以下几个方面。 (1)利用现代分离和结构测定先进技术结合现代活性筛选体系,发现新的活性化合物和先导化合物。 (2)利用近代的活性筛选体系,对已发表过的天然产物样品重新进行活性筛选。 (3)对单一或“复方”天然药物提取物进行多靶点的追踪筛选。 (4)采用天然药物的粗提取物或标准化提取物作为保健食品或饮食补充剂。 知识链接 中医药是中国乃至世界上具有独特理论的医药体系，中药的使用在我国有几千年的历史。但与欧洲等西方国家相比较,中华人民共和国成立前,我国从天然药物(中药)中研究发现的有效成分单体数量屈指可数,造成这种巨大差距的原因有着什么样的社会大背景呢? 第四节  天然药物中各类化学成分的简介及其溶解性 天然药物在生长过程中不断进行着新陈代谢,由此生成和积累了许多化学物质,这些化学物质由于机体生物合成来源的途径不同而形成不同的结构类型,现将常见的天然药物化学成分类型简述 如下。 一、生物碱 生物碱是自然界中一类多含氮杂环的有机化合物,多数显碱性,主要以盐的形式存在,少数为游离形式。生物碱盐特别是小分子的有机酸盐和无机酸盐易溶于水、甲醇和乙醇,难溶于常见的有机溶剂,而游离的生物碱不溶或难溶于水,能溶于乙醇,丙酮、氣仿、乙醚和苯等有机溶剂。生成生物碱的前体主要是氨基酸,包括:①脂肪族氨基酸,如鸟氨酸、赖氨酸;②芳香族氨基酸,如苯丙氨酸、络氨酸及色氨酸等。由于氨基酸来源不同,生物合成途径不同,因而形成了不同结构类型的生物碱。 二、糖类 糖类包括单糖、低聚糖和多糖。 单糖是多羟基的醛或酮及其衍生物的总称,基本通式为(CH2O)。单糖易溶于水,可溶于含水乙醇,不溶于无水乙醇和乙酸乙酯、乙醚、氯仿等亲脂性有机溶剂。 低聚糖,又称为寡糖,是由2~9个单糖分子通过脱水缩合连接而成的直链或支链聚合糖,易溶于水,不溶于乙醇及其他有机溶剂。 多糖通常是由10个及10个以上,多达几千个单糖分子聚合而成的高分子化合物,无一般单糖的性质。多糖主要分布在植物中,常见的有淀粉、菊糖,果胶,黏液质、树胶和纤维素等,动物中也有分布,如虾蟹中的甲壳素和动物体中的硫酸软骨素等。过去认为多糖是无效成分,多作为杂质除去,研究崧酇农龙实多糖有着广泛的生物活性,如黄芪多糖具有免疫促进或调节作用,柏树菌多糖能够诱导机体产生干扰素,茯苓多糖和灵芝多糖具有抗肿瘤作用等。 三、苷类 苷类是糖或糖的衍生物和非糖物质(又称为苷元或配糖基)通过糖的端基碳经过缩合反应连接而成的化合物的总称。苷类在自然界分布极其广泛.数量庞大,主要是因为一方面糖的数量和种类多。另一方面苷元来源广泛,涵盖了多数其他类型天然药物化学成分,如香豆素类、黄酮类、醌类、萜类和部分生物碱等。苷类主要以固体形式存在,部分能形成结品:有一定的吸湿性;极性较大,能溶于水，可溶于甲醇、乙醇,难溶于乙醚、苯等亲脂性较强的有机溶剂,而苷元大多难溶于水,易溶于有机溶剂。 四、香豆素和木脂素 香豆素和木脂素是具有苯丙基基本骨架(C6-C3)的一类化合物,属于苯丙素类化合物香豆素的母核是苯并α-吡喃酮.从结构上看是由顺式邻羟基桂皮酸缩合而成的内酯类化合物。香豆素结构母核环上常有羟基、烷氧基、苯基和异戊烯基等取代基,使其具有不同的理化性质和结构类型。香豆素主要以固体形式存在,游离的香豆素可溶于热水,难溶于冷水,易溶于甲醇、乙醇、氯仿和乙醚等有机溶剂。 香豆素苷可溶于水、甲醇、乙醇,难溶于亲脂性有机溶剂。木脂素是一类由苯丙素氧化聚合而成的天然产物,因多存在于植物的木质部和树脂部而得名。木脂素多数呈游离状态,亲脂性强,易溶于乙酸乙酯、乙醚、氣仿,可溶于甲醇、乙醇,难溶于水;少数与糖成苷,水溶性增强。木脂素分子中常具有多个手性碳原子或手性中心结构,所以大部分有光学活性。木脂素的生理活性常与手性碳的构型有关,因此在提取过程中应注意操作条件,以避免提取的成分发生结构改变。 五、醌类 醌类化合物含有环己二烯二酮类结构,根据母核不同分为苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌类,其中以蒽醌类为主,数量最多。蒽醌类化合物根据结构分为蒽醌衍生物及其还原物蔥酚、蔥酮及蒽酮的二聚体等。蔥醌类化合物由于分子中具有酚羟基或(和)羧基.显示一定酸性。在植物体内多数以苷的形式存在,极性较大,易溶于甲醇、乙醇和热水.少数游离蔥醌或蒽醌苷水解后苷元极性较小,溶于乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂,微溶或难溶于水。 六、黄酮类 黄酮类是指具有C6-C3-C6。基本骨架,即两个苯环通过中间三碳链连接而成的一类化合物,其基本母核为2-苯基色原酮,属于苯丙素类。该类化合物在植物体中主要以苷的形式存在,极性较大,溶崧初于碱液、热水及甲醇、乙醇等亲水性有机溶剂,部分以游离状态存在,亲脂性增强;花色苷虽部分为游离形式,但呈离子态而易溶于水。黄酮分子结构中多具有酚羟基而显酸性,同时基本骨架形成共轭体系使黄酮类化合物显颜色,黄色为主,颜色的深浅与共轭体系长短及助色团有关。 七、萜类和挥发油 萜类是指由前体甲戊二羟酸衍生而成的一类化合物,在化学结构上可看成以异戊二烯为基本单元,按照一定方式连接而成的化合物。链状萜类基本通式符合(C5H8)。根据异戊二烯单元的数目不同,萜类可分为单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜,四萜及多萜。萜类化合物在自然界分布广泛,种类繁多且生物活性多样。游离的萜类化合物亲脂性较强,但成苷后也具有一定的亲水性。 挥发油又称精油,是一类具有芳香气味的油状液体的总称。在常温下能挥发,不溶于水,可随水蒸气蒸馏，易溶于亲脂性有机溶剂。挥发油大多存在于种子植物,尤其是芳香植物中,主要由萜类化合物组成、少数由芳香族和脂肪族化合物组成。 八、甾体化合物 甾体化合物是指结构中具有环戊烷骈多氢菲母核的一类化合物。根据其17位侧链结构的不同，又可分为若干类型,如17位的侧链是不饱和内酯环时为强心苷类;17位的侧链是含氧螺杂环时为甾体皂苷类;17位的侧链是脂肪烃时为植物甾醇等。游离的甾体化合物通常是亲脂性的,而苷化后亲水性较强。甾体皂苷和强心苷具有特殊的性质和生理作用。 九、有机酸 有机酸是分子结构中含有羧基(不包括氨基酸)的化合物。在天然药物的叶、根,特别是果实中广泛分布,如乌梅、五味子、覆盆子等。除少数以游离状态存在以外,一般都与钾、钠、钙等结合成盐,有些与生物碱结合成盐。一般低级脂肪酸易溶于水、乙醇等.难溶于有机溶剂,高级脂肪酸及芳香酸较易溶于有机溶剂而难溶于水;有机酸盐一般溶于水而难溶于有机溶剂。脂肪酸可与甘油结合成酯或高级醇结合成蜡;有的有机酸是挥发油与树脂的组成成分。 十、鞣质 鞣质又称单宁或鞣酸,是存在于植物体内的一类分子较大、结构比较复杂的多元酚类化合物。鞣质能与蛋白质结合形成不溶于水的沉淀,可与兽皮中的蛋白质结合,使皮革变得致密、柔韧、难以透水且不易腐败。鞣质分为可水解和不可水解两类。鞣质为黄色或棕黄色无定形松散粉末;鞣质不稳定，在空气中颜色逐渐变深;有强吸湿性;易溶于水、乙醇,丙酮,不溶于乙醚,苯等亲脂性有机溶剂。 十一、氨基酸、蛋白质和酶 分子中含有氨基和羧基的化合物称为氨基酸,构成生物有机体蛋白质的氨基酸大多是α氨基酸。氨基酸一般易溶于水,难溶于有机溶剂。 蛋白质是由a-氨基酸通过肽链结合而成的一类高分子化合物。由于组成氨基酸的不同和空间构型的不同,蛋白质的种类较多。蛋白质大多能溶于水形成胶体溶液。高温、强酸、强碱和浓醇等因素可导致蛋白质变性。 酶是生物体内具有催化功能的蛋白质,它的催化作用具有专一性,通常一种酶只能催化某一种或某一类特定的反应,如蛋白酶只能催化蛋白质分解成氨基酸,脂肪酶只能水解脂肪成为脂肪酸和甘油。植物中所含的苷类往往与某种特殊的酶共存于同一组织的不同细胞中,当细胞破裂,酶与苷接触时即可使苷发生水解。 十二、植物色素 植物色素在天然药物中分布很广.主要分为脂溶性色素与水溶性色素两类。脂溶性色素以叶绿素、叶黄素和胡萝卜素为主,三者常共存,因含量不同而产生不同颜色。此外尚有藏红花素、辣椒红素等。除叶绿素外,植物色素多为四萜衍生物。这类色素不溶于水,甲醇,易溶于高浓度乙醇、乙醚、氯仿、苯等有机溶剂。胡萝卜素在乙醇中也不溶。水溶性色素主要为花色苷类,又称花青素,普遍存在于花中,溶于水及乙醇,不溶于乙醚、氯仿等有机溶剂,其颜色能随pH的不同而改变。在提取天然药物有效成分时,色素常作为杂质去除。 为了便于掌握各种类型化学成分的溶解性能,现归纳总结如表1-1所示。 注： 1.表中各类成分的溶解性是指较纯的成分在较纯的溶剂中的溶解性。 2.水、醇共溶成分指既溶于水又溶于乙醇的成分。 3.醇、脂共溶成分指既溶于醇又溶于有机溶剂的成分。 4.脂溶性成分主要指溶于乙酸乙酯、乙醚、氣仿、、石油醚等有机溶剂的成分。 5.蛋白质在热水中可凝固变性。 6.淀粉溶于热水形成胶体溶液,不溶于冷水。 7.苷、昔元包括配类、黄类、香豆素、木脂素、皂苷和强心苷等化学成分。 8.萜类组成包括挥发油,树脂,皂苷元、植物色素等,属醇、脂共溶成分。