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导读在当代生物医学史上，有很多辉煌的瞬间。为解决一个科学或技术上的问题，科学家和研发人员们冥思苦想，试尽各种手段却不得其门而入。然而在某一瞬间，一个全新的思路、一个突如其来的想法在他们的脑海中闪现。这些想法被验证后让问题迎刃而解。还有的时候，一个实验在屡次失败、几乎绝望的情况下会突然获得意想不到的成功。这些瞬间改变了个人的命运、公司的前途和科学技术的历史进程。它们可能是所有科研人员梦寐以求、苦苦追寻的那种时刻。它们是日积月累百转千回后的刹那爆发，是山穷水尽柳暗花明时的豁然开朗。本系列将捕捉、记录几个这样的瞬间。这篇讲述的华裔女科学家崔景荣博士发明创新抗癌药克唑替尼的故事。迁 徙来自陕西西安的崔景荣于1980年考入中国科学技术大学近代化学系，5年本科毕业后又直接升入本校攻读硕士学位。科大的8年不但让她建立起高等化学的扎实基础，也培养了她严谨的逻辑思维能力。1989年景荣赴美留学。她的先生李一山是科大的校友。两人于1994同一年从俄亥俄州大学（OSU）获得博士学位，景荣学的是有机化学，一山学的是生物化学。毕业后景荣先带着不满一个月的女儿搬到了北加州，在加州大学伯克利洛伦斯国立实验室做博士后研究。图1. 崔景荣博士（2016年）图片由崔博士提供一年以后，景荣从学术界转到了工业界，进入北加州湾区的一家生物技术公司工作。在随后的8年里，她因为家庭或工作的关系，数次搬家，迁徙于南、北加州之间。1999年，已在南加州圣地亚哥安家的景荣和一山带着两个女儿，又回到了北加州。一山进入加州大学伯克利攻读MBA，而景荣则开始在南旧金山市的一家名叫Sugen的生物技术公司工作。读过《野蛮的生长激素》的朋友也许还记得，Sugen是由“午夜劫案“的主角之一、基因泰克的早期科学家Axel Ullrich（我认为，他未来将会因Herceptin获诺贝尔奖）于1991年联合创立的。Sugen是开发蛋白激酶抑制剂的先锋，拥有140个蛋白激酶或磷酸酶的知识产权。其研发管线中最著名的项目是舒尼替尼（Sunitinib）——一个抑制多种受体络氨酸激酶（RTK）的小分子药。它就是后来于2006年由辉瑞推向市场的抗癌药索坦（Sutent）。在景荣1999年加入Sugen时，Sugen和Pharmacia & Upjohn刚刚宣布并购协议。生物制药公司之间的并购经常发生，或许会给并购双方带来新的契机和协同效应，但对在职的科研人员来说，却意味着动荡和不稳定。不过1999年的这次并购后，Sugen的运营还保持着相对的独立，所受冲击远远不及几年后的第二场并购带来的天翻地覆。药物猎手和设计师被并购的时候，Sugen的一个科研项目是开发以c-MET为靶点的小分子抗癌药。癌症是由于人体的一些正常细胞经历了一系列基因突变后，脱离了机体的调控，无限制地繁殖而造成的。而各种不同的突变所起的作用是有轻重之分的，其中一些比较关键的是癌症驱动突变。这些致癌基因表达的蛋白或者加速细胞繁殖，或者阻止细胞凋亡，或者使癌细胞逃避免疫系统的攻击。因突变而过度活跃的受体络氨酸激酶（RTK）就是最常见的一类致癌蛋白，而c-MET是RTK的一种。异常的c-MET信号传导几乎在所有的实体瘤中都被发现，参与或驱动癌变过程的多个步骤，包括癌细胞的繁殖和存活、血管生成、以及肿瘤转移等等。当时工业界一直在寻找靶向c-MET的小分子抗癌药，然而众多公司千辛万苦却罕有成功。开发出任何激酶的抑制剂都是一个艰难的过程，而c-MET在我们彻底了解它之前更是一个困难的靶点。作为抑制剂，一个小分子化合物首先需要与靶蛋白的特定区域紧密结合，锁定蛋白构象，让其无法完成下一步功能。小分子与蛋白结合的紧密程度取决于它与靶蛋白结合中心的关键氨基酸之间的非共价相互作用。最常见的分子作用力包括氢键、芳香环间的π-堆积、和疏水性相互作用等。化合物与蛋白的相互作用力越强, 其药效也就越强，完全抑制蛋白活性的所需药物浓度也就越低。但大部分效力强的抑制剂并不能成为一个好药。一个成功的小分子药还需要具有其它特性：一定的水溶性，使其作为口服药能被肠道吸收，能在血液中溶解、运输；一定的脂溶性，使其能穿过细胞膜和细胞内的靶点结合；在体内不容易被轻易降解、代谢，但又不能滞留时间过长；可以被批量生产等等。所有这些特性被统称为成药性。本世纪初，制药公司的“药物猎手”团队寻找小分子药主要使用两种技术路线。第一种是建立庞大的化合物库，然后通过高通量筛选技术从中找到能结合靶蛋白的分子，再进一步甄别。库里的化合物可能来自大自然（植物、真菌、泥土等），更多的是通过化学合成方法形成的化学基团之间的不同组合物。这一技术能找到可结合靶蛋白的化合物，但其成药性往往不够理想。第二种是理性设计或基于靶蛋白结构的药物设计（SBDD），即根据靶蛋白酶与底物或辅因子（比如激酶与ATP）结合的三维晶体结构来设计能占据其底物或辅因子口袋的小分子。很多公司，包括Sugen，采用两种技术并行或相结合。理性设计更像一门艺术。它对药物设计师的要求比较高：科学家既需要拥有深厚的化学功底，通过口袋内的氨基酸来决定分子作用力的取舍和利用，还需要能够纵观全局，考虑候选分子的成药性。景荣就是这样一名顶尖的分子设计师。进 展和竞争对手相比，Sugen在c-MET项目上的优势是他们的研发管线里已经有了一系列的RTK抑制剂。其中一个即将进入临床阶段的候选药SU11248（SU代表Sugen）成为c-MET项目的奠基石。SU11248，也就是后来的舒尼替尼或索坦，能够高效抑制多种RTK，包括PDGFR、VEGFR和c-KIT等。Sugen团队以SU11248为基础衍生出一系列化合物，试图找到能够抑制c-MET的分子。在几经波折后，他们获得了初步成功，找到了2号化合物（即SU-11274，图2和文末视频）。2号在生物化学实验中显示出对提纯的c-MET酶有很强的抑制作用（IC50 = 10 nM或10纳摩尔，IC50越低，或pIC50 (-logIC50)越高，表明抑制效力越强），但在细胞实验中抑制效力却降低了100倍——IC50只有1μM或1微摩尔。图2.通往克唑替尼路上的几个里程碑。景荣从2号或SU-11274开始做起，3号或PHA-665752是他们得到的第一个有高细胞活性的c-MET抑制剂，也是当时工业界细胞活性最好的c-MET抑制剂。这种结果并不出乎意料。受体络氨酸激酶在收到上游信号后，需要结合ATP分子，再把ATP的一个磷酸基团转给自己或其它蛋白，以完成磷酸化反应。Sunitinib及其衍生物抑制激酶的主要机理就是与ATP竞争，钻进酶的ATP口袋中，占据ATP的结合空间使ATP无法与激酶结合，从而阻止激酶的下一步催化作用和信号传导。在细胞实验中，细胞里有很多ATP分子，2号化合物要和这些ATP竞争去结合RTK，抑制效力自然要降低数百倍甚至上千倍。景荣1999年加入Sugen，第二年开始接手c-MET项目，成为该项目的化学负责人。她负责为项目制定目标和方略，同时亲自改造和设计新的分子。她的助手再按照她的想法把设计的化合物制备出来。之后，团队还要做各种实验来检测化合物的抑制活性。最后，他们根据新的化合物的活性来决定如何继续改造分子，新的一轮周期又重新开始，如此反复。化合物的制备有时也外包给别的公司。团队的目标就是在2号化合物的基础上设计出酶活性和细胞活性都高的分子。景荣带领团队用了一年的时间终于优化出3号化合物，即PHA-665752（PHA代表Pharmacia）。3号的细胞活性大大提高，达到IC50 = 9 nM，它在酶学实验中的活性也达到Ki = 0.5 nM。这意味着3号特异性地结合c-MET未激活时的构象。处于未激活状态的c-MET对ATP没有什么亲和力，所以3号在溶液里或细胞内都能有效地结合它，周围是否有高浓度的ATP对3号的抑制效力影响并不大。这恰恰是景荣和团队想要得到的——3号选择性地结合未激活时的c-MET，并锁定这种状态。3号的另一个优势是它的高选择性，它抑制c-MET的效力比抑制其它蛋白激酶的效力至少高出50倍。3号在临床前实验中被广泛使用，确定了以c-MET为靶点治疗多种癌症的可行性。但3的成药性很差。它的分子量太大，超过了600，而理想的小分子药的分子量不应超过500；它组织渗透力较低，在水中的溶解性太差，在体内很快被降解代谢。景荣的下一个任务就是以3为模板，继续调整其化学结构，找到分子量小、脂溶性降低、成药性强的候选药。困 境“无法测量，就无法管理。” 如何判断下一代化合物比母代化合物更有优势？他们需要几个客观的指标来作为标杆。1997年，辉瑞制药的Lipinski发表论文总结了理想口服药的分子特性。从那以后，工业界和学术界制定了众多的综合参数指标，来帮助指导小分子药的结构优化。这些指标多用英文字母缩写来表示，对内行人来说都眼花缭乱：GE, LE, SILE, LLE, LELP, LipE, BEI, Fsp, SEI……景荣和她当时的团队（和以后在辉瑞的团队）主要依赖LipE。LipE （lipophilic efficiency）或亲脂性效率综合考虑了化合物的活性和亲脂性：LipE = pKi (或pIC50) – cLogDpKi或pIC50代表该化合物在溶液中或在细胞中对酶的抑制活性，而cLogD代表其脂溶性。LipE既考虑了化合物与靶蛋白的结合效力，又考虑了它的成药性。一个理想的候选药的LipE应该大于6。由于3号的脂溶性过高，虽然它的效力很高，它的LipE却只有4.85。优化3的主要量化目标就是将LipE提升到6以上。到了这个节点，景荣和她的团队却陷入了困境。无论他们怎么改造3，添加或去掉某个基团，或改变某个原子，都无法再进一步。几个月过去了，他们还在优化3。一个又一个的新化合物被设计、合成出来，却又一个又一个被否定。2001年在挫败中结束。他们还是看不到希望。按景荣的话来说，如果一个典型的小分子药项目的发现阶段为期4年的话，那其中有3年半是在挫折和失败中度过的。与大多数科研工作一样，药物的早期开发是“熬”出来的。日复一日的失败和灰心好像烈日下漫无边际、寸草不生的沙漠，炙烤着每个人的毅力和信心，而偶尔得来的胜利就像点缀于沙漠中的绿洲——宝贵而稀少，但又不能在此驻足太久。队伍还要找到下一个绿洲，直至走出沙漠，到达目的地。突 破事情的转机发生在2002年的春天。那一天，景荣终于收到了盼望已久的、由Pharmacia在意大利的团队提供的c-MET的激酶结构域（KD）结合了3号化合物的X射线衍射晶体结构。没有共晶结构的数据，他们优化药物结构的工作仿佛是在夜里摸黑前行，只能靠误打误撞，不能算是理性设计。但是获得一个蛋白的结晶也是一项很艰难的工作：首先要表达、提纯该蛋白，再不断摸索适合该蛋白的结晶条件，最后需要大量的计算。这里的每一步都不容易。景荣忙完一天的工作后，带着晶体结构的几张图回到了家中。全家吃完饭、收拾利索后，她坐在沙发上，看着两个女儿在旁边玩。过了一会儿，她拿出了那几张图，仔细端详起来。女儿们的笑声和叽喳声逐渐听不到了，周围的一切仿佛都已消失，世界突然静了下来。她的眼中只有在空间中错落有秩、铺展开去的分子、原子和三维激酶结构。景荣看到的是世界上第一个c-MET激酶与抑制剂结合的三维结构，它揭示了c-MET独一无二的非活化构象及3与之相结合的重要作用点。不同于其他激酶，c-MET激酶的激活环在非活性构象下伸进ATP的结合域，阻止了ATP的结合。3的核心骨架是由羟吲哚和吡咯环构成的。由于羟吲哚的C=O和吡咯环的NH形成分子内氢键，这个核心骨架成为一个处于同一平面的类四环结构。正是这种扁平结构才能有效地插进c-MET激酶的狭窄的ATP口袋中。羟吲哚的C=O和N-H和激酶铰链区的蛋白骨架形成了两个分子间氢键。3的一端的苄基通过含有磺酰基的联结链几乎转了180度，从而能够和c-MET激酶伸进ATP结合域中的激活环上的络氨酸（Tyr-1230）形成了π-堆积作用力，进一步加强了3和酶的结合，将c-MET稳定在非活化的构象上。磺酰基上的O原子与蛋白骨干上的Asp-1222的N-H形成了第三个分子间氢键。3的另一端、吡咯环上伸出的酰胺取代基则延伸到激酶周围的溶剂中。简单地说，3与c-MET的结合主要依靠3个分子间氢键和一个独特的π-堆积作用力。图3. 未磷酸化的、未活化的c-MET的激酶结构域与3形成的共晶结构。图片来源：参考资料5景荣看到这个晶体结构的第一个感觉是，c-MET激酶具有非常独特的非活化构象。c-MET抑制剂不仅可以象ATP一样与铰链域相互作用，同时更重要和独特的是与激活环的作用。这也解释了一直以来c-MET抑制剂的研发困点。显然，3比较“笨拙”地堆放在ATP的结合域。羟吲哚和吡咯环形成的类四环结构过于庞大，横跨了整个ATP铰链区域，而迫使含有磺酰基的联结链以诡异的角度掉头，才能让2,6-二氯苯基与激活环上的络氨酸（Tyr-1230）形成π-π堆积相互作用，但也因此让3的类四环结构偏离了最佳结合角度。另外，含有磺酰基的联结链占据了太大的分子量，完全可以简化。总之，3的整个结构相对于其功能来说，没有取得最佳效率，应该可以通过精简得到更有效的分子。一个想法在景荣的脑海中逐渐清晰：用简单的2-氨基吡啶精简3的类四环核心结构，并进一步优化它和苄基之间的联结链。这种结构已完全跳出了3的框架。当然他们团队需要合成、测试一系列的化合物去验证这一思路。景荣感到既兴奋又焦灼。她恨不得立刻回到实验室，召集团队，讨论下一步的计划。也不知过了多久，她放下手中的几张图，从沉思中回到现实里。屋内，脆语连琐，嬉笑依旧。窗外，月朗星稀，花浓香溢。2002年春天的这个晚上，让景荣在不知不觉中完成了药物设计上的一次脱胎换骨的飞跃。动荡中的前行2002年5月，按照景荣新思路设计的以5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶为核心的一系列化合物的酶学数据出来了。虽然大多数化合物对c-MET的抑制活性降低不少，但这些分子和3号比，分子量降低了，成药性有所改善。其中几个化合物的活性数据更给团队带来了希望。药物分子优化从来都不是一帆风顺的，很多时候甚至会进一步退三步。每一个基团的改变或增舍都会带来很多变数。在蛋白三维结构的指导下，景荣分析了这一系列化合物的活性变化趋势后，认为这一新的方向是正确的。绿洲就在前方。7月，景荣团队设计了更多的以5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶为骨架的化合物系列。双环羟吲哚被替换成单环的氨基吡啶，含有磺酰基的联结链被简化为醚基。他们委托一家公司去合成这些化合物，准备趁热打铁，沿着新方向深挖。图4. 从3到5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列的跳跃2002年7月15日，辉瑞宣布以600亿美元的价格收购Pharmacia，并计划用几个月的时间完成并购整合。辉瑞看重的是Pharmacia的镇痛和心血管药，包括Celebrex和Bextra，而对Sugen的管线项目并不重视。因此Sugen公司很有可能会被关闭。对每个Sugen的雇员来说，这一消息仿佛是晴天霹雳。大伙儿人心惶惶，开始四处投放简历，寻找下一步出路。而此刻景荣领导的c-MET抑制剂正进入了关键阶段。5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列化合物能否有望挖掘出靶向c-MET的新款抗癌药将在这几个月揭晓。留给景荣团队的时间也只有这几个月了——他们在和时间赛跑。这一情形让人想起电影《泰坦尼克号》里的一幕：四个琴师在沉船之际、混乱之中，仍专心致志地拉好最后一支曲子。2002年12月，景荣团队得到了5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列化合物的细胞数据。有几个成药性强的化合物显示了很好的苗头，LipE呈上升趋势。他们挑选了一个数据最好的候选药，开始进行动物实验。2003年2月，那个候选药在小鼠实验中显示了良好的抗肿瘤活性，进一步坚定了景荣和同事们的信心。他们需要继续打磨这个候选药分子，将其结构进一步优化。但此时他们已经没有时间了。2003年3月，Sugen公司正式关门解散。其知识产权虽然由辉瑞接手，但是将近400个职员中大部分将另谋出路，流落江湖。抉 择在动物数据出来之后，景荣就面临着一个艰难的抉择。是留在辉瑞，还是在北加州另找工作？辉瑞在北加州没有工作机会。她要想继续把c-MET项目做下去，需要向辉瑞在圣地亚哥的分部重新申请工作。一旦应聘成功，她需要搬回圣地亚哥。但如果不去辉瑞，很有希望的c-MET项目将被淹没在辉瑞众多的药物管线项目中。只有她在辉瑞，继续把这个项目做下去，继续宣传这个项目的潜力，这个候选药物才有可能在内部战略调整、组合平衡时不被挤掉。它就像她的一个孩子。她怎么放心把“孩子”交给别人呢？但另一个选择同样让她为难。景荣已经在湾区安家落户——此前不久他们才搬进了新买的房子。而MBA毕业后的一山当时正在一家VC公司工作。两个女儿一个6岁，一个9岁，两人都很喜欢各自的学校和同学。北加州生物技术公司多如繁星，凭她的资历，景荣可以很快地找到下一份工作。他们可以说是过着最美满的生活。离开湾区去圣地亚哥工作意味着将打破这份美满，颠覆目前的一切。景荣还是去辉瑞圣地亚哥面试了。不出意外，辉瑞给她发了聘书。但随之而来的是夫妻之间的多次反复讨论、甚至是争执。一山坚决不同意景荣搬回圣地亚哥。他很喜欢目前的工作，回到圣地亚哥将很难再有类似的机会。一家人在湾区生活得好好的，甚至会越来越好。为了一个前途未卜的候选药而牺牲这一切值得吗？景荣还是坚持要去辉瑞继续这个项目。多次劝阻无效后，一山妥协了。他们卖掉了在湾区的房子。一山留在湾区租了间公寓。2003年的夏天，景荣带着两个女儿南下，再次把家安置在了圣地亚哥。在之后的十年里，一山几乎每个周末都要往返于南北加州之间，与家人聚少离多。直到2013年，一山才从湾区完全搬回来。也就是在2013年，夫妻俩人在圣地亚哥联合创立了一家生物技术公司。此是后话，暂且不提。和景荣一起离开湾区去辉瑞工作的还有跟她长期工作的两位化学师。Sugen公司将近400名雇员中，只有不到十分之一留在了辉瑞。克唑替尼（Crizotinib）的诞生景荣来到辉瑞后继续负责5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶候选药的分子优化工作。优化任何位置的任何基团都要设计、制备一连串的化合物，比较它们结构和活性的关系（SAR），从而找到适合该位置的最佳基团。分子优化工作可以被模块化——只要分子基本骨架确定，确定了某一位置的最佳基团后，团队再瞄准下一个位置，进行新一轮的SAR研究。每一轮所需要合成的化合物都至少要有十几个。图5. 景荣和辉瑞的同事们在讨论数据图片来源：参考资料12004年5月，景荣团队完成了优化工作，确认了最终的候选药分子——第63号化合物。从3到63的征程实际上远超过60个中间化合物。某一编号可能代表多个化合物，比如14系列至少有11个类似的分子。还有很多中间化合物并没有编号，也没有记载在文献中。63号，或PF-02341066（PF代表辉瑞）的分子量只有450.34，酶活性达到Ki = 1 nM，细胞活性达到IC50 = 8 nM，LipE为6.14。与3相比，63保持了高活性，但成药性大大提高。它后来被命名为Crizotinib或克唑替尼。文末视频简要介绍了克唑替尼诞生的历程，及它还有3与c-MET的结合机制。图6. 克唑替尼。右边两图分别为克唑替尼与MET和ALK形成的共晶结构。图片来源：参考资料7在后续的研究中，克唑替尼被发现对激酶有高度的选择性——它高特异性地抑制c-MET，ROS和ALK（间变性淋巴瘤激酶），但对其它激酶的细胞抑制活性却很低。这预示着克唑替尼在临床中的安全性会很好。2006年4月，克唑替尼进入一期临床试验。正如预估的一样，克唑替尼显示了良好的耐受性和安全性。赛可瑞（Xalkori）的上市2007年，日本和中美合作的两个团队分别独立地发现，一种ALK融合基因——EML4-ALK——是4-7% 非小细胞肺癌（NSCLC）中的驱动致癌基因。而克唑替尼可以抑制EML4-ALK酶，在理论上可以治疗EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌。在马萨诸塞州综合医院（MGH）和科罗拉多大学的帮助和建议下，辉瑞决定将克唑替尼转向ALK阳性的肺癌。在还没有动物肺癌模型数据的情况下，辉瑞依然扩展了还在进行的一期临床试验，引进了ALK融合基因检测的步骤，预先选择带有融合ALK基因的NSCLC患者，专注评估克唑替尼对这些NSCLC的疗效。在这个一期临床试验中，克唑替尼在119名融合ALK基因阳性的NSCLC患者中取得了61%的客观缓解率（也就是说，61%的患者中肿瘤或者完全消失，或者明显萎缩）。在随后的二期试验中，克唑替尼在前136名融合ALK基因阳性的NSCLC患者中取得了50%的客观缓解率。凭借这些数据，克唑替尼在2011年8月26日被美国FDA批准上市。克唑替尼的商品名为赛可瑞或Xalkori。赛可瑞被认为是肿瘤药物研发史上开发速度最快的药物之一，从驱动基因的确认到靶向药物上市只有短短4年的时间。但其实在2007年前，克唑替尼已经经历了7、8年的艰辛开发过程。图7. 2011年10月，在赛可瑞上市启动会议上，景荣和参加了临床试验的肺癌患者、辉瑞的同事的合影。图片来源：https://lifeandbreath.files.wordpress.com/2011/11/p1010423.jpg赛可瑞上市的一个重要意义在于，它是个体化治疗和精准医疗的理念在癌症中的成功应用。FDA在批准赛可瑞的同时，也批准了其伴随诊断方法——由雅培生产的检验ALK断裂的FISH检测试剂盒。赛可瑞成为最早通过肿瘤分子标志物决策、针对癌症患者亚群的治疗方式之一。2013年2月，赛可瑞获得中国国家食品药品监督管理局的批准，进入中国市场。从临床试验的数据看，赛可瑞可能更适合亚裔患者。在同等剂量下，赛可瑞在亚裔患者平均体内浓度比其他患者高。在临床试验中，亚裔患者对赛可瑞响应率更高，无进展生存期（PFS）更长。2017年，赛可瑞全球销售额上升至峰值，达到将近6亿美元。续写传奇2011年，崔景荣博士及其辉瑞公司的克唑替尼化学团队被授予第38届美国国家年度发明家奖。除了克唑替尼，景荣在辉瑞还成功地设计了克唑替尼的替代药物——Loratinib或劳拉替尼。和克唑替尼相比，劳拉替尼的优势是它能穿越血脑屏障，可用于治疗转移到脑中的继发性肿瘤。另外，它还能抑制对克唑替尼产生耐药性的突变ALK蛋白。在今年9月发布的三期临床数据中，在ALK阳性的NSCLC患者中，劳拉替尼无论是在客观缓解率还是无进展生存期上都远优于克唑替尼。劳拉替尼在2015年被FDA批准治疗二线或三线的ALK阳性NSCLC。辉瑞正在扩展它的适应症。景荣设计劳拉替尼的故事也非常具有传奇色彩。以后有机会希望能把这段故事写在另一篇文章中。2013年，景荣离开辉瑞，和彻底回到圣地亚哥的一山联合创立了Turning Point Therapeutics生物技术公司。作为科学创始人，她为公司设计、研发了四个新的候选药，其中三个已进入临床阶段。2019年4月，Turning Point Therapeutics在纳斯达克成功IPO。在挂牌交易的第一天，公司的股票价格上扬61%。2020年6月，景荣从Turning Point Therapeutics辞去了所有职务。她创立的丰富管线为公司的发展奠定了良好的基础。公司可以在专业人才的管理下完成临床试验，为癌症病人带来新的希望。而她希望可以有更多的时间专注研究目前癌症药物开发的盲点，开始下一个征程。回顾过去，景荣对家人有很多歉疚。她说自己不是一个合格的母亲，没有花很多时间陪伴两个女儿。即使在她们身旁时，她大部分时间人在心不在，脑子里还会在琢磨实验的事儿。她觉得自己非常自私，为了c-MET抑制剂项目执意南下，把先生孤孤单单一个人撂在北加州。或许正是由于她的“不合格”和“自私”，或许其实是她的专注和执着，景荣才能创造出一个接一个的传奇，让世界上成千上万的患者受益。一个创新药的诞生，不仅仅需要几个辉煌瞬间，更需要坚持和牺牲、汗水与泪水。以下视频来源于礼来亚洲资本视频：通往克唑替尼之路致 谢几年前我第一次听到科大师姐崔景荣博士发明赛可瑞的故事，就想把它写下来。结果拖了几年才如愿以偿。感谢景荣在电话里花了很多时间耐心地回答我的问题。感谢她对我的初稿提出的很多宝贵意见。这段药物研发史远比我第一次听到的故事更曲折、更动人。感谢师姐给我这个机会，把它记录下来。 参考资料1.  Rockoff, J. D. (2013) How Computers Are Helping Drug Companies Find New Medications in The Wall Street Journal2.  Shultz, M. D. (2013) Setting expectations in molecular optimizations: Strengths and limitations of commonly used composite parameters, Bioorg Med Chem Lett. 23, 5980-91.3.  Lipinski, C. A. (2004) Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution, Drug Discov Today Technol. 1, 337-41.4.  Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W. & Feeney, P. J. (2001) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Advanced drug delivery reviews. 46, 3-26.5.  Cui, J. J., McTigue, M., Kania, R. & Edwards, M. (2013) Chapter Twenty-Five - Case History: Xalkori™ (Crizotinib), a Potent and Selective Dual Inhibitor of Mesenchymal Epithelial Transition (MET) and Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) for Cancer Treatment in Annual Reports in Medicinal Chemistry (Desai, M. C., ed) pp. 421-434, Academic Press.6.  Garber, K. (2003) Sugen falls as casualty of Pfizer–Pharmacia merger, Nature Biotechnology. 21, 722-723.7.  Ou, S. H., Bartlett, C. H., Mino-Kenudson, M., Cui, J. & Iafrate, A. J. (2012) Crizotinib for the treatment of ALK-rearranged non-small cell lung cancer: a success story to usher in the second decade of molecular targeted therapy in oncology, Oncologist. 17, 1351-75.8.  Cui, J. J., Tran-Dube, M., Shen, H., Nambu, M., Kung, P. P., Pairish, M., Jia, L., Meng, J., Funk, L., Botrous, I., McTigue, M., Grodsky, N., Ryan, K., Padrique, E., Alton, G., Timofeevski, S., Yamazaki, S., Li, Q., Zou, H., Christensen, J., Mroczkowski, B., Bender, S., Kania, R. S. & Edwards, M. P. (2011) Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK), J Med Chem. 54, 6342-63.9. www.linkedin.com10. www.clinicaltrials.gov声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

导读       前段时间，一位资深教授向我们推荐这本书《生命科技启示录——捕捉下一只独角兽》，并将书籍的作者柳达先生推荐给我们。柳达先生是华润正大生命科学基金董事总经理，是知名的医药投资专家。他在闲暇之余撰写投资心得，最后汇集成书。该书记录了”生物科技在生命科学创新领域中浓墨重彩的一笔”。希望本书里面的内容，能对国内当下生机勃勃的生物医药热潮下有所启迪和帮助。柳达（知名医药投资专家）|撰文01前言现代制药行业有超过100年历史，第一个行业公认的里程碑药品是德国拜耳的阿司匹林。1899年3月6日，拜耳获得阿司匹林的注册商标，至今拜耳阿司匹林依然在美国、中国、欧洲畅销，其325毫克及81毫克的剂型针对不同适应症，用于止痛、降温及心梗预防等。阿司匹林是少有的经历百年依然不衰的药品。在20世纪前半叶，有一些经典药品出现并且被广泛使用，例如：盘尼西林、阿莫西林、华法林等。在20世纪后半叶，伴随着一系列“重磅炸弹”药物的问世，化学药品的黄金时代到来。泰胃美（Tagamet）的上市，开创先河，标志着现代化学制药进入高速发展阶段。立普妥（Lipitor）的上市，并且在2004年成为全球首个年销售额超过100亿美元的药品，标志着化学药顶峰的来临，立普妥的年度销售峰值（Peak Sales）超过130亿美元，成为行业公认最赚钱的专利药。2011年11月，随着其在美国市场的专利到期由于仿制药在市面上以极低的价格出售，立普妥销售大幅度下滑，跌出全球前十，这一标志性时刻意味着化学药黄金时代的结束。以“重磅炸弹”药品为主线是研究化学药范式比较好的维度。在参考李杰教授的著作《“重磅炸弹”药物：医药工业兴衰录》的同时，笔者结合在美国药学院学习及作为临床药剂师的经验，整理了这部分内容。这里并没有面面俱到覆盖全部的治疗领域，例如：计划生育药品（Birth ControlPills）、治疗儿童多动症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）的药品、抗生素等。本章按照治疗领域，归纳经典案例，主要提及重要的科学家、药品主要作用原理（Mechanism of Action）及临床贡献、涉及的制药公司。标题按照突破性机理、适应症（Indication）及同类最优（Best-inclass）或同类第一（First-in-class）药品的结构呈现。02经典案例一：H2阻断剂及消化性胃溃疡，Zantac1986年，泰胃美的年销售额超过10亿美元，是全球第一个“重磅炸弹”药品。泰胃美（Tagamet）是治疗消化性溃疡药品，由史克公司在英国的JamesBlack团队发现，在此之前，史克是默默无名的美国制药企业，在泰胃美成功之后，升格为全球知名制药公司之列，按照销售金额，位居第九位。泰胃美属于H2受体阻抗剂（H2 blocker），用于减少胃酸分泌，治疗疾病为十二指肠及胃溃疡、酸反流性烧心、消化不良等。在泰胃美出现前，消化性溃疡的治疗方案主要是休息、清淡饮食、服用抗酸剂等。患者因为溃疡复发而需接受手术。而根据Lancet发表的一项研究，泰胃美上市以后，美国溃疡手术的数量比此前下降30%。世界卫生组织（WHO）也将泰胃美列入世界最基本药物之一。鉴于泰胃美的专利在1994年到期，公司在1980年后半期就开始启动临床试验，寻求美国FDA批准非处方药（Over-the-counter，OTC）版本。这一保护利润的策略，日后被其他制药企业效仿。泰胃美给患者带来巨大福祉，在商业上也取得非凡成绩，可是它有两个短处，一是药品的半衰期（Half-life）只有2个小时，意味着每天需要服用四次，对于患者而言，用药依从性（Medication adherence）较差。另一个问题是部分患者会产生轻度皮疹的副作用。英国公司葛兰素制药（GSK.US）研制了善胃得（Zantac），并于1983年上市销售。虽然同为H2受体阻抗剂，但善胃得的效价强度（Potency）更高，因此半衰期为3个小时，每天只需服用两次，并且副作用较少。鉴于以上优势，以及高超的定价策略：葛兰素将善胃得的价格定得高于泰胃美50%，并且将额外收入投资在市场营销。产生结果是，1986年善胃得的销售超过20亿美元。鉴于H2 Blocker的革命性发现，以及泰胃美及善胃得的辉煌业绩，其他制药公司纷纷进入这个领域，其中有三家获得成功：日本山之内（Yamanouchi）、美国礼来（EliLilly，LLY.US）和日本帝国（Teikoku）。山之内研发出世界上第三个H2 Blocker—Pepcid。1988年，美国礼来制药（Eli Lilly）在美国上市了第四个H2 Blocker—Axid。泰胃美、Pepcid专利分别于1994年及2020年到期，善胃得及Axid的专利也都于2002年到期；专利到期后，这四家公司都以降低药品剂量的方式，将仿制药（Generic drug）以通用名形式在非处方药市场（OTC）上广泛销售。03经典案例二：质子泵抑制剂及GERD，Losec胃酸对于消化蛋白质及脂肪不可或缺，食物经胃酸降解后进入小肠，营养物质被吸收，不可降解物被排出体外。胃酸不足会引起各种不适，但是胃酸过多会引起烧心（Heartburn）及溃疡（Ulcer）。患者一直采用非处方药的抗酸剂产品，例如：AlkaSeltzer、Maalox、Mylanta、Pepto-Bismol、Tums以及Gaviscon等。这些产品大多含有简单的无机硷作为药物中的活性成分（Activeingredient），通过中和胃酸，可以在几分钟内缓解症状。这些药品疗效时间短，一般维持大约几个小时左右。由于胃酸持续出现，这些OTC产品的药效治标不治本。1990年代初，质子泵抑制剂（Proton-PumpInhibitor）洛赛克的出现，是一个里程碑，改变了这个领域的格局。其药理作用为不可逆地抑制胃壁细胞上的氢/钾离子ATP酶（H+/K+ATPase），比H2Blocker更加强效。First-in-Class药品，包括：洛赛克（Losec）、耐信（Nexium）以及其他me-too药品，例如：普托平（Prevacid）、潘妥洛克（Protonix）和波利特（Pariet），可以有效地阻止胃酸的大量分泌，接近90%的患者可以获得完全缓解。这些药品半效期较长，每天只需服用一次。图1：质子泵抑制剂的作用机制9质子抑制剂的研究与开发过程，再次证明创新药品的基础科学研究及商业合作的全球特徵。需要强调的是，这一领域的进步是无数科学家、临床医生坚持梦想、相信直觉，以及运气的综合结果。几个关键科学家对于这一全新领域做出非凡的贡献：1、GeorgeSachs10的课题组证实：氢/钾离子ATP酶是运输胃酸通过黏膜和胃壁细胞的质子泵；2、制药公司AstraHassle11的药化学家们对于分子结构做出巨大贡献，最终洛赛克问世。1988年，瑞典药政局批准药品用于治疗十二指肠溃疡及反流性食道炎。洛赛克为胃溃疡治疗带来一场革命，在1999年销售达到60亿美元。虽然洛赛克非常有效，但并不是适用于全部患者，这主要是因为它具备与众不同的生物利用度（Bioavailability）。1987年，AstraHassle开始研究更好生物利用度的后备化合物，最终开发出耐信，2000年及2001年在瑞典和美国获批。而当时洛赛克的美国专利即将到期。随着洛赛克的巨大成功，其他制药企业也纷纷加快me-too药物的开发，其中几个成功的药品包括：1、1984年，史克与德国Byk Gulden公司达成协定，共同开发质子泵抑制剂，最终发现泮托拉唑（Pantoprazole），由于这个产品的水溶性（Watersolubility）很好，水中稳定性高，得以成为世界上第一个上市的用于特护病人给药的质子泵抑制剂，于1994年被美国FDA批准上市；2、由日本武田公司（Takeda Chemical Industries）发现的普托平；3、日本卫材（Eisai）发现的Aciphex。图2：各质子抑制剂历来的化学结构发展及开发年份质子泵抑制剂被广泛使用，其中洛赛克等被降低剂量，转换成OTC销售。2003年，美国市场质子剂抑制剂的销售额为135亿美元，仅次于降胆固醇的他汀类药物（Statins），数百万患者从中受益。2005年，西澳大利亚的病理学家Robin Warren及医生Barry Marshall发现幽门螺旋杆菌在胃炎及消化性溃疡中扮演的角色，并获得诺贝尔生理学或医学奖。基于这个发现，治疗幽门螺旋菌的一线标准治疗方案得以诞生，这一重大发现将胃溃疡治疗又推进一步。04经典案例三：Anti-histamines及过敏治疗，Claritin过敏症是美国第六大慢性疾病，患者超过5,000万，每年因此产生的医疗费用超过180亿美元。过敏症主要由花粉、食物、尘螨、动物等引起，春天是由花粉引起的过敏高峰。另外，因为海鲜、花生等食物引起的过敏也非常普遍。过敏的症状主要包括：瘙痒、肿胀、皮肤发红、打喷嚏、流鼻涕和流眼泪。科学家们一直在探索过敏的机理，寻求治疗方案。世界上第一个抗组胺药（Anti-histamine）是由瑞士科学家Daniel Bovet于1937年发现，抗组胺药Phenbenzamine及Pyrilamine分别于1942年及1944年上市。Bovet也因此于1957年获得诺贝尔生理学或医学奖。第一代抗组胺药主要的作用机理为阻断H1受体（H1receptor）。但由于亲脂性较高，这类药品可以比较容易地通过血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）进入大脑，阻断大脑内的受体，导致比较强烈的中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）副作用，例如：瞌睡、镇静、眩晕、记忆损失等。作为广泛认知并且至今依然大量使用的第一代抗组胺药品Benadryl，是由美国辛辛那提大学化学教授George Rieveschl于1940年代初发明。这个药品还被用于其他适应症（例如：晕车、晕船、止吐等），知名的品牌为Dramamine。位于新泽西州的先灵葆雅（Schering-Plough）公司，在2009年被默沙东收购之前，就有发现、生产、销售抗组胺药。第一个产品Trimeton因其瞌睡的副作用小于市场上其他的同类药品，而被广泛使用于感冒及过敏。先灵葆雅的化学家FrankVillani在第一代产品上稍加改善，开发出Piriton，这种药半衰期更长，每天只需服用一次，获得了巨大成功，至今这个药的有效成分Chlorphenamine依然被广泛使用在OTC的感冒及过敏药中。第二代抗组胺药的CNS不良反应明显减少，主要是因为它们可较少地穿透血脑屏障。第一个产品为Hoechst Marion Roussel的Seldane，1985年在美国上市，是当年最畅销的处方药。这个药品由AlbertKerr发现，是首批直接通过电视广告向消费者推销的药品之一，反响空前。先灵葆雅的Villani团队在1970年发现氯雷他定（Loratadine），在1980年申请专利，这类阻胺药具有较小或者没有镇静反应。1993年，Loratadine终于获得美国FDA批准，商品名为Claritin。1997年，FDA放宽对于处方药的广告规定。先灵葆雅在1998、1999年花费3.22亿美元用于市场推广，Claritin的年销售额由1997年的14亿美元，增长至2000年的26亿美元。为了解决开瑞坦专利到期而导致的专利断崖，先灵葆雅开发了Clarinex，于2002年上市销售，但这个产品的疗效并没有优越很多。Claritin及Clarinex一举将先灵葆雅推入世界一流制药公司的行列。05经典案例四：血液稀释药（Blood thinner），波立维（Plavix）血液主要由红细胞、白细胞、血小板及血浆组成。红细胞的作用是运输氧气到各个器官，白细胞的主要作用是抵御细菌及病毒的侵入，血小板是黏而少的组成部分，占大约1%，促进血液凝固。失去凝血功能的人患有血友病（Hemophilia），这类患者需要定期注射凝血因子。然而，如果血小板过多，会引起血液黏稠，导致血栓等心脑血管疾病。经常长途飞行的旅客，由于长时间局限于狭窄空间久坐不动；或者一些需要长期站立工作的职业（例如：药剂师），都容易患有深部静脉血栓（Deep Vein Thrombosis）。“栓塞”是指凝血块在体内通过循环系统迁移而导致阻塞，是非常危险、致命的症状。血液稀释药是预防及治疗血栓及栓塞的首选药物。1916年，科学家们在美国约翰霍普金斯大学发现肝素（Heparin），是世界上发现最早、至今依然被广泛使用的经典药品之一。Heparin是一种天然糖胺聚糖抗凝血剂，为医院常备药品，用于血液透析、血管手术、器官移植等，同时用于支架手术，挽救了数以百万计患者生命。Heparin基本上需要在医院诊所内注射用药，由于全球众多药厂生产，因此没有形成“重磅炸弹”产品。华法林（Warfarin）为另一款经典的临床抗血栓药物，与Heparin不同，可以口服用药。其作用原理为通过抑制维生素K依赖的凝血因数（II、VII、IX、X）的活化发挥抗凝作用，被广泛应用于临床抗凝治疗。虽然其价格低廉、且为口服，但存在较大的用药疗效及安全问题。许多食物、药物以及疾病都可能影响华法林的药效，为保证治疗的安全性及有效性，病人常常需要频繁抽血监测并对剂量进行调整。有鉴于华法林的较多瑕疵，药厂研发出新型口服抗凝血剂（Novel Oral Anticoagulants，NOACs），这类药物不需经常检测副作用，因此在一些适应症的治疗上正慢慢取代华法林。但同时，这类药物的价格为华法林的近30倍。目前市场上主要的NOACs药物为BMS和Pfizer的Eliquis，以及Johnson & Johnson和Bayer的Xarelto，在2020年全球畅销药物中排名第四及第十，全年销售额为91.7亿美元及69.3亿美元。Eliquis的销量甚至超过了BMS的肿瘤免疫疗法畅销药Opdivo。德国拜耳阿司匹林（Aspirin）由化学家Felix Hoffmann合成得出，至今已超越百年，依然被用于止痛、解热、抗凝，是制药历史上经典的药品之一。它的作用机理直到1971年才得以清晰的阐明。John Vane发现，阿司匹林通过抑制前列腺素合成酶（Cyclooxygenase）而起效，解释了其抗血小板、解热和抗炎等作用。Vane凭藉这一发现获得1982年的诺贝尔生理学及医学奖。1985年，时任美国卫生部长向公众宣佈，一日一片81毫克的阿司匹林有助于预防二次心肌梗死。从此，阿司匹林成为家庭药箱的必备品。法国的制药巨人赛诺菲（Sanofi）是后起之秀，1973年才成立。公司的化学家Jean-Pierre Maffrand凭藉两个血液稀释药Ticlid和Plavix使Sanofi成为世界一流的制药企业。1978年，Ticlid获批上市。1993年，Sanofi选择与美国的百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）合作，在美国进行氯吡格雷（Clopidogrel）的临床III期开发、市场推广与销售。Clopidogrel与阿司匹林的作用机理不同，可选择性阻断血小板上的ADP受体，从而抑制血小板凝聚。一份大规模的临床试验CAPRIE结果证明，Clopidogrel比阿司匹林更加有效，并且对于肠胃的副作用更小。1997年4月，Sanofi及BMS递交在美国上市申请，被授予“优先审评”。1997年11月，FDA批准Clopidogrel以商品名Plavix在美国上市，批准适用症为预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。在获批后的一年内，仅在美国就有超过300万的患者服用Plavix。日本的第一三共（Daiichi Sankyo）通过修饰Clopidogrel开发出Effient25，并于2009年在美国上市，这一药品是Me-too药，它比Clopidogrel作用更强，起效更快，但是安全性较差，出血事件频率较高。阿斯利康的倍林达（Brilinta）对于血小板聚集抑制活性是可逆的，且无需经过肝脏代谢活化，于2011年获批在美国上市。06经典案例五：止痛、降温、消炎类及COX-2抑制剂，Celebrex人类有记录历史，就有关于疼痛的描述，并且疼痛经常伴随发烧（Fever）及发炎（Inflammation）。有两类药品被视为经典，其中一类是非类固醇抗发炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs），这类中的代表是阿司匹林（Aspirin）、布洛芬（Ibuprofen）等。阿司匹林的起源是柳树树皮，可以追溯到公元前1500年。1897年，德国拜耳（Bayer）化学家Felix Hoffmann将其制备合成。早期的阿司匹林对于胃肠道有一定的副作用，后期通过肠溶剂型（Enteric Coating），已经基本解决这一问题。布洛芬被使用在经痛，也是儿童感冒OTC药品中常见的活性成分。这类的其他药品还包括了Naproxen26、Indomethacin、Diflunisal及DiclofenacSodium。另一类经典止痛降温药品为乙酰氨基酚（Acetaminophen/Paracetamol），商品名为泰诺（Tylenol），至今其作用机制还未完全明了，这个药品在美国医院内基本每个病人都会配置。目前，acetaminophen是感冒药中主要的活性成分之一，同时也具备滴剂（Drop）或者口服液（Syrup）等剂型给儿童使用。鉴于用药过量（Overdosing）对于肝有损伤的副作用，FDA建议成人每天的摄取量不超过4克。在制药行业历史上，美国强生制药（Johnson & Johnson）对泰诺安全意外事件的处理，被行业视为经典的危机公共关系处理案例，也大大提升了强生制药的品牌形象。环氧化酶（COX-2）抑制剂的出现，改变了这个领域的行业格局。两个代表药品为美国辉瑞的西乐葆及美国默沙东的万络，它们相继成为重磅产品，但是结局各有不同。环氧化酶包括两种亚类型（COX-1及COX-2），COX-1保护胃黏膜及维持血管扩张；COX-2主要分布在有炎症的细胞和组织中，在急性炎症反应中被启动。因此，选择性抑制COX-2的抗炎药更为安全有效。美国孟山都（Monsanto）公司的Phillip Needleman领衔发现世界上第一个COX-2抑制剂Celecoxib。1998年，美国Pharmacia公司收购了孟山都的药物板块，1999年开始与辉瑞合作，将药品以商品名西乐葆（Celebrex）上市。1999年，美国默沙东公司的Prasit领衔团队研发出世界上第二个COX-2抑制剂Vioxx（万络）。这两个药品的适应症包括骨关节炎症（Osteoarthritis）及风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）。2003年，西乐葆的后续产品Bextra获批上市，由辉瑞及Pharmacia公司合作市场推广。同一年，辉瑞制药收购Pharmacia，获得COX-2抑制剂产品线。2004年，默沙东的VIGOR28临床试验中结果显示，与服用Naproxen的患者相比，服用Vioxx的患者心机梗死的发病率增加5倍。2004年9月30日，公司自愿从市场上召回Vioxx，资本市场反应剧烈，数月内默沙东市值下跌300亿美元，这对于公司的声望是巨大打击。一直到生物制药PD-1研发的意外成功，公司才再现雄风。2005年，由于潜在的心肌梗死及严重皮肤过敏等副作用，辉瑞也自愿撤回Bextra。目前，全球市场在COX-2抑制剂领域仅存辉瑞制药的Celebrex。即便如此，在治疗自身免疫系统的生物制药出现之前，COX-2抑制剂在关节炎治疗领域独领风骚。07经典案例六：SSRIs与抗抑郁类药品，「百忧解」Prozac抑郁是在美国非常普遍的一种精神疾病。在中国，由于严重缺乏治疗精神疾病的专科医生，估计有大量未经过诊断的病人。1950年代，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）是最常用的药品类别，在一定程度上缓解症状，但是副作用比较大，例如：瞌睡、便秘、视力模糊，更为严重的是，如果剂量超过10倍，容易引发心律失常而导致死亡。另一类比较常用的药品为单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），对于治疗抑郁有一定帮助，但是容易产生同许多药品的互相作用（Drug interaction）。出身香港的华裔科学家汪大卫（David Wong）在美国礼来（Eli Lilly）所带领的课题组研制了影响深远的名药百忧解（Prozac）。百忧解属于全新药品类别：选择性血清素再吸收抑制剂（Selective Serotonin Receptor Inhibitors，SSRIs），同传统的三环类抗抑郁药相比，具备以下优点：1、副作用小，尤其是对于中枢神经系统；2、药效稳定、半衰期长，每天服用一次即可；3、还可以用于神经性贪食症或者强迫症。FDA在1988年正式批准上市，鉴于它的有效性及安全性，百忧解迅速成为重磅炸弹。这个突破性药品甚至被评为20世纪最伟大的发明之一。在2003年专利保护期截止前，销售峰值23亿美元，占礼来制药全部收入的三分之一。这个药品使礼来制药成为精神类领域的巨人，此后礼来制药又开发了欣百达（Cymbalta）、再普乐（Zyprexa）、择思达（Strattera）。在这一领域的另一个畅销药品是英国GSK的Paxil，一度在美国畅销成为「重磅炸弹药品」，但是2003年专利到期后，由于价格低廉的仿制药出现，其销量大幅下降。美国惠氏制药（Wyeth）的怡诺思（Effexor）于1993年上市，销售峰值在2008年达到39亿美元，专利到期后，在2009年销售仅5.2亿美元。另一类治疗抑郁及强迫症的一线用药是辉瑞的复甦乐（Zoloft），销售峰值达到33亿美元，2006年专利到期后，销售也跌至5亿多美元。08经典案例七：GABA及抗癫痫药品，Neurontin癫痫（Epilepsy），俗称「羊癫风」，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。全球大约有1%的人口患有癫痫，到目前为止，并没有根治的方法。药物为控制癫痫症状的主要方法，目的在于减少或防止发作。控制癫痫的第一个有效药品是苯巴比妥（Phenobarbital），由Emil Fischer于1903年合成，但却有催眠的副作用，这个药品至今依然在医院被广泛使用于镇静。制药企业Parke-Davis的大仑丁（Dilantin）在1939年上市，是第一个结构与巴比妥相似，但没有催眠副作用的抗癫痫药品，具有划时代的意义。但这个药物有可能会带来白血球减少的副作用，增加感染风险。Parke-Davis通过一系列在抗癫痫领域的后续产品奠定了领导地位。作为一个新的作用机理，加巴喷丁（Gabapentin），商品名为Neurontin，于1993年被美国FDA批准辅助控制癫痫，并且于1994年上市销售，后续更是在临床被常用于缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。2001年销售额到达17.5亿美元，于2003年达到销售峰值30亿美元，其中主要原因是由于辉瑞制药对其off-label use的推广。09经典案例八：HMG-CoA还原酶抑制剂及治疗高血脂药品，Lipitor高血脂症指血液中脂类物质过多，使血液黏稠度增高，这些脂类会在血管壁内膜沉积，逐渐形成小块，阻塞血管，导致血流变慢或者断流。根据发生的部位不同，会引起冠心病、脑中风、肾动脉硬化，并产生一系列的诱发疾病。血脂主要由胆固醇、甘油三脂及类脂组成，与临床有比较密切关系的主要是胆固醇及甘油三脂。根据不同的作用机理，治疗高血脂的药物种类比较多，但是全球公认最有效的是他汀类药物（Statins），作用机理为抑制HMG-CoA还原酶（HMGCoA reductase），从而降低血液中的低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C）。1987年，美国得克萨斯大学的科学家Michael Brown及Joseph Goldstein因为对于胆固醇调节机理的研究，获得诺贝尔医学及生理学奖。多项大规模临床试验结果显示，Statins可针对性减少胆固醇的生成，对于减少动脉粥样硬化性心血管疾病有显著作用。Statins的历史可以追溯到1976年，日本科学家AkiraEndo从桔青霉提取了美伐他汀（Mevastatin）。1979年，默沙东的科学家也另从土曲霉素中提取了洛伐他汀（Lovastatin）。这两种为天然他汀。1987年，默沙东的Zocor被美国FDA批准上市，这是第一个半合成他汀，为First-in-class药品。此后，美国BMS及日本第一三共制药研发了me-too药品Pravastatin。1993年，瑞士诺华制药研发出氟伐他汀（Fluvastatin），是第一个全合成他汀。1996年，美国Warner Lambert公司的立普妥（Lipitor）被批准上市，后来公司被辉瑞制药收购。这款药物也为全合成他汀，凭借辉瑞制药强大的市场推广能力，以及优于同类药品的疗效，Lipitor成为超级重磅炸弹，在2011年专利到期之前，累计销售1,250亿美元，是人类历史上第一个销售超过1,000亿美元的药品。2003年，英国/瑞典阿斯利康的可定（Crestor）及日本兴和的力清之（Livalo）分别在美国与日本上市，它们的药物相互作用较少，半衰期长，可以在一天内任意时间服用，其中力清之的生物利用度非常高。可定在2015年全球销售峰值到达50亿美元，2016年仿制药上市后，销售额大幅下降。图3：各他汀类药物的化学结构34在他汀类药物风光20年后，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）于2003年被首次报导。从分子机理阐明到相应药物上市仅用了10几年时间，是又一类划时代的药品。临床试验结果表明，PCSK9抑制剂可以非常明显的降低血液中的LDL-C水平。2015年7月及8月，美国安进（Amgen）研发的Repatha获得EMA及FDA批准上市。2015年7月及9月，法国赛诺菲及美国再生元（REGN.US）联合开发的Praluent也分别获得FDA及EMA批准上市。与他汀类是化学合成的药品不同，PCSK9是单克隆抗体药物（Monoclonal antibody），具有靶向性强、副作用小的特点，但是由于生物制药品的制作成本较高，药品定价较高，销售不及预期。虽然如此，在治疗指南中，针对他汀不耐受患者或者服用大量他汀后、LDL-C水平依然较高患者，推荐使用PCSK9抑制剂或者联合他汀使用。10经典案例九：呼吸系统疾病及「一代名药」Advair呼吸系统疾病在全球高踞前列，主要包括慢性阻塞性肺病、哮喘，及过敏性鼻炎。近20年以来，全球COPD的发病率整体下降，这与各国政府加强对于COPD的教育及疾病管理密切相关。超过90%的死亡发生在低等收入或者高收入国家。在吸烟率及人口老龄化较高的国家，发病率有提升的趋势。哮喘多发生在幼儿及青少年，发病率较高，每万人中患者超过55人。相对于COPD，哮喘的死亡率较低，合适的病情管理及用药可以比较好的控制病情。过敏性鼻炎近年来呈明显上升趋势，与环境、季节、过敏原有明显关系。临床治疗主要以吸入制剂为主，患者一般需要在其疾病发展过程持续日常使用吸入制剂。吸入制剂的四种主要剂型包括雾化剂、干粉剂、气雾剂、鼻喷剂，其中干粉制剂携带方便，是最普及的剂型。纵观呼吸制剂发展历史，英国的葛兰素史克、英国/瑞典的阿斯利康以及德国的勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）占据绝对领先及主导的地位。1969年，葛兰素史克的第一款哮喘药品Ventolin上市。1961年、1975年及1980年，勃林格殷格翰的Alupent、Atrovent及Berodual分别上市。在上世纪90年代，阿斯利康的Pulmicort、葛兰素史克的BeconaseAQ及Flovent是最常使用的药品。这些药品都具有单一有效药物成分，其辅助的呼吸器械装置也相对简单。葛兰素史克的Advair Diskus是最常见的治疗COPD及哮喘的药品，长期位列全球销量前十名。这款呼吸制剂混合了两种药效的药物，并使用了独特的呼吸装置。呼吸制剂是药品及器械的组合，并且对于呼吸装置的技术要求非常高。因此，尽管2011年AdvairDiskus的化合物专利到期、2013年FDA出了仿制指南、2016年呼吸装置的专利保护到期，直到2019年1月才有仿制产品在美国上市。2017年，葛兰素史克的首款三合一吸入制剂全再乐（Trelegy Ellipta）被FDA批准上市。呼吸制剂正从单剂、双剂，向三合一有效制剂方向发展。但是，全球销量最好的产品依然是相对早期的成熟产品Advair、Spiriva及Symbicort。11经典案例十：PDE5i及勃起功能障碍，Viagra1998年3月，万艾可（Viagra）在美国上市，被称为「蓝药丸」，是制药史上的里程碑之一。在此之前，勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）并没有被广泛关注，一方面是因为涉及个人隐私，难以启齿；另一方面是因为没有比较好的治疗方法。那时，辉瑞制药在研发治疗肺动脉高血压药物的过程中，偶然发现该药的副作用可对病者的性生活有改善，因此对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并研发出万艾可，迅速获得商业上的成功，是制药行业典型的「无心插柳柳成荫」案例。辉瑞制药依靠其强大的、行业内一流的市场推广及销售能力，利用铺天盖地的广告，使患者、医生及公众认为勃起功能性障碍是人类正常疾病的一部分，可以治疗、可以改善婚姻及生活质量，甚至是人的基本权利的一部分。辉瑞制药成功说服美国政府给低收入人群的联邦医疗补助（Medicaid）报销此药。ED是指持续性的不能获得或者不能维持勃起以获得满意的性生活，时间超过3个月。ED的流行性病学难度比较大，根据美国马萨诸塞州的2019年调研，40-70岁男性患病率为52%；在中国，一项针对11个城市的ED调查研究表明，40岁以上男性为高发人群，发病率超过40%。ED目前无法根治，需要长期治疗。在口服药品出现之前，主要的治疗方法包括真空负压勃起装置、阴茎海绵体药物注射疗法、手术治疗。这些疗法在欧洲发达国家的使用率不高（大约20-30%），在中国更低。ED的病因比较复杂，主要有心理因素（焦虑、紧张、悲伤等精神状态）、心血管疾病（高血压、高血脂、糖尿病）及忧郁症等疾病所致的神经问题、本身睾丸发育问题或者受伤、以及药物副作用影响。万艾可属于5型磷酸二脂酶抑制剂（PDE5i），对于环磷酸鸟苷（cGMP）的水解起拮抗作用，可以维持阴茎海绵血管舒张，保持勃起状态。在PDE5i领域一共有三个药品，美国辉瑞的万艾可（Viagra）、德国拜耳的艾力达（Levitra），以及美国礼来的希爱力（Cialis）。Cialis具备起效时间较短（30分钟），持续时间长（36个小时），以及不受适度饮酒的影响等优势。因此，目前Cialis的全球市场份额已经超越Viagra。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读卖了8年的PD-1，还能保持20%的增长率，它是怎么做到的？这款药被2022版上海市新冠病毒感染诊疗规范推荐，临床价值在哪里？罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！