SMAD2

【导读】 在一项多中心的 II 期研究中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期黏膜黑色素瘤中显示出良好的疗效。本报告更新了 3 年生存结果，并进行了多组学分析以确定潜在的反应生物标志物。 1月5日，天津医科大学/北京大学/福建医科大学研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable or metastatic mucosal melanoma: 3-year survival update and multi-omics analysis”，本研究中，研究人员通过分析证实了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期黏膜黑色素瘤患者中的持续疗效。炎症细胞浸润和血管生成状态与治疗响应相关。此外，上部黏膜黑色素瘤和 NRAS 突变似乎是免疫检查点抑制剂和抗血管生成联合治疗反应的良好预测指标。 靶向 SMAD2 和 p38 MAPK 通路可能进一步改善黏膜黑色素瘤的预后。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70169 背景信息 01 黏膜黑色素瘤是一种侵袭性黑色素瘤亚型，常见的原发部位包括鼻腔和口腔、胃肠道和泌尿道以及妇科组织。在白种人群中，黏膜黑色素瘤仅占所有黑色素瘤病例的约 1.3%，但在所有黑色素瘤病例中占比约 25%。黏膜黑色素瘤的病因和发病机制尚不明确。与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤具有明显不同的基因组特征，其突变负荷显著降低，且以大规模染色体结构变异为主。这种独特的基因组特征与较差的预后以及对皮肤黑色素瘤标准治疗（如 BRAF 抑制剂）反应不佳有关。因此，迫切需要探索靶向黏膜黑色素瘤的新有效治疗策略。 免疫检查点抑制剂（ICIs）目前已被推荐作为晚期黏膜黑色素瘤的标准治疗方案，尽管相关数据显示其临床疗效低于皮肤黑色素瘤。黏膜黑色素瘤对抗 PD-1/PD-L1 单药治疗的客观缓解率（ORR）为 0% - 23.3%，低于皮肤黑色素瘤（33.7% - 43.7%）。将免疫检查点抑制剂与针对其他免疫逃逸机制的治疗手段联合使用，可能是发挥更大治疗效果的一种有前景的策略。 血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的重要调节因子，在黑色素瘤进展中起着关键作用。它通过增强免疫抑制细胞的促肿瘤活性来抑制抗肿瘤免疫响应，并降低免疫检查点抑制剂治疗的效果。多项临床研究表明，同时靶向 VEGF 和 PD-1/PD-L1 通路可显著改善转移性肾癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌的临床结局。2019 年，研究人员启动了一项多中心 II 期研究，将阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合用于晚期黏膜黑色素瘤患者（NCT04091217）。结果表明，客观缓解率（ORR）为 45%，中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 12.5 个月，显示出良好的反应。 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤表现出增强的血管生成 02 携带 NRAS 突变的黏膜黑色素瘤患者对阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗表现出显著的应答率。与之前报道的 NRAS 突变型非皮肤黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的生存期较 NRAS 野生型患者短不同，本研究分析显示 NRAS 突变型和 NRAS 野生型患者的无进展生存期（PFS）相似。两组患者的总生存期（OS）也相似。这表明加入抗血管生成药物能够将 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤患者的生存期延长至与无 NRAS 突变型患者相当的水平。 具有 NRAS 突变的黏膜黑色素瘤表现出增强的血管生成特征 为了探究影响这种响应的分子因素，研究人员分析了 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤的基因组和转录组特征。在有响应的患者中，最常见的突变位点是 G12（60%，3/5），其次是 G13 和 Q61（各 20%，1/5）。NRAS 突变型患者与 NRAS 野生型患者在肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新生抗原负荷（TNB）或拷贝数变异（CNV）负担方面没有显著差异，这表明对联合治疗的优越反应与总体基因组异常负担无关。 分析显示，血管生成、上皮间质转化（EMT）、侵袭和转移特征在 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤中显著富集。相反，DNA 损伤、DNA 修复和细胞周期特征在 NRAS 野生型黑色素瘤中显著富集。在这些通路中，血管生成通路在 NRAS 突变组中富集程度最为显著。血管生成通路中的代表性基因，如 FLT4 和 VEGFA，在 NRAS 突变患者中的表达高于 NRAS 野生型患者。这些发现表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）与血管生成抑制剂联合治疗的增强疗效可能与 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤患者中更活跃的血管生成通路有关。 另外，研究人员还进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA），以确定与预后显著相关的簇。研究人员确定了特征基因值与临床疗效之间显著的斯皮尔曼相关性，并选择其进行进一步分析。研究人员对这些选定的特征基因进行了生物通路富集分析（PEA），结果显示主要集中在 p38 MAPK 通路。p38 MAPK 评分低的患者与评分高的患者相比，中位无进展生存期（mPFS）显著更长。这种总生存期（OS）获益在应答者和无应答者中均一致。此外，较低的 p38 MAPK 值与“更活跃”的肿瘤免疫微环境相关，其特征是抗肿瘤免疫细胞浸润程度更高以及免疫评分更高。p38 MAPK 评分低的患者，其共刺激和抗原呈递相关基因的水平明显高于 p38 MAPK 评分高的患者。ssGSEA 分析证实，p38 MAPK 低分组的 CD45+细胞和细胞毒性细胞浸润程度更高。尤其是，与 p38 MAPK 高分组相比，p38 MAPK 低分组的 T 细胞毒性、IFN-γ、髓样炎症和免疫反应相关特征的上述评分更高。 结论 03 总之，本研究证明，将免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成疗法相结合，特别是阿特珠单抗联合贝伐珠单抗，可显著提高黏膜黑色素瘤患者的治疗响应率和生存率。这表明在黏膜黑色素瘤的治疗中，这种联合疗法可能具有潜在的战略优势。 【参考资料】 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70169 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

2024年12月16日，中山大学Luo Hui-Yan教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer”的研究论文。回顾性DNA测序显示，高肿瘤突变负荷、新抗原和SBS15富集与较好的反应相关。基线乳酸脱氢酶升高与较短的PFS有关。SHR-1701与XELOX和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的mCRC，具有可控的安全性和强大的抗肿瘤活性。 2024年12月16日，中山大学Luo Hui-Yan教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer”的研究论文。回顾性DNA测序显示，高肿瘤突变负荷、新抗原和SBS15富集与较好的反应相关。基线乳酸脱氢酶升高与较短的PFS有关。 SHR-1701与XELOX和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的mCRC，具有可控的安全性和强大的抗肿瘤活性。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02063-0 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02063-0 关于不可切除转移性结直肠癌 关于不可切除转移性结直肠癌 01 01 SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，是治疗MSS/pMMR mCRC患者的一种很有前景的策略。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。 SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，是治疗MSS/pMMR mCRC患者的一种很有前景的策略。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。 基于这一理念，团队开展了一项2/3期临床试验的2期部分，以评估SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗作为不可切除的mCRC患者一线治疗的有效性和安全性。据团队所知，这是第1项评估双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物联合标准化疗和抗血管生成疗法在该患者群体中疗效的研究。这项试验的积极结果将为这种具有挑战性的疾病带来一种新的治疗策略，并有可能为未来结直肠癌双通路抑制的研究奠定基础。 基于这一理念，团队开展了一项2/3期临床试验的2期部分，以评估SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗作为不可切除的mCRC患者一线治疗的有效性和安全性。据团队所知，这是第1项评估双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物联合标准化疗和抗血管生成疗法在该患者群体中疗效的研究。这项试验的积极结果将为这种具有挑战性的疾病带来一种新的治疗策略，并有可能为未来结直肠癌双通路抑制的研究奠定基础。 疗效 疗效 02 02 SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX的ORR为59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）获得了客观反应，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR为83.9%（52/62）。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。肿瘤负荷的减少在多个时间点都得以维持，在分析时，37名应答者中有16人（43.2%）的应答仍在持续。中位DoR为10.7个月。在数据截止时，38名患者（61.3%）出现疾病进展或死亡。中位PFS为10.3个月，6个月时的PFS率为77.2%，12个月时的PFS率为41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS数据尚不成熟，估计12个月的OS率为67.7%。 SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX的ORR为59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）获得了客观反应，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR为83.9%（52/62）。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。肿瘤负荷的减少在多个时间点都得以维持，在分析时，37名应答者中有16人（43.2%）的应答仍在持续。中位DoR为10.7个月。在数据截止时，38名患者（61.3%）出现疾病进展或死亡。中位PFS为10.3个月，6个月时的PFS率为77.2%，12个月时的PFS率为41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS数据尚不成熟，估计12个月的OS率为67.7%。 SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX的基因组改变和临床反应。 SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX的基因组改变和临床反应。 安全性 安全性 03 03 SHR-1701的中位治疗时间为27.0周，贝伐珠单抗为30.0周，卡培他滨为30.5周，奥沙利铂为21.0周。几乎所有患者（61/62，98.4%）都经历过至少1次TRAE。最常见的TRAE为贫血（38例，61.3%）、恶心（34例，54.8%）、呕吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出现了3级或更高的TRAE。最常见的≥3级事件包括贫血（5例，8.1%）和中性粒细胞计数减少（5例，8.1%），其次是过敏反应（3例，4.8%）。 SHR-1701的中位治疗时间为27.0周，贝伐珠单抗为30.0周，卡培他滨为30.5周，奥沙利铂为21.0周。几乎所有患者（61/62，98.4%）都经历过至少1次TRAE。最常见的TRAE为贫血（38例，61.3%）、恶心（34例，54.8%）、呕吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出现了3级或更高的TRAE。最常见的≥3级事件包括贫血（5例，8.1%）和中性粒细胞计数减少（5例，8.1%），其次是过敏反应（3例，4.8%）。 13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治疗，每种AE仅发生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出现了严重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出现了3级或更严重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰转移酶升高；所有其他此类虹膜AE仅发生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出现了3级或更高的治疗相关SAE，其中2例为肺炎；所有其他3级或更高的SAE仅在1名患者中出现。在5例治疗相关死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障碍综合征，1例；小肠梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能与SHR-1701暴露有关。 13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治疗，每种AE仅发生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出现了严重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出现了3级或更严重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰转移酶升高；所有其他此类虹膜AE仅发生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出现了3级或更高的治疗相关SAE，其中2例为肺炎；所有其他3级或更高的SAE仅在1名患者中出现。在5例治疗相关死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障碍综合征，1例；小肠梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能与SHR-1701暴露有关。 与治疗相关的不良事件 与治疗相关的不良事件 总结 总结 04 04 1. 疗效显著：该疗法达到了主要终点，在具有挑战性的患者群体中取得了59.7%的客观缓解率（ORR），85.5%的患者靶病灶缩小。 1. 疗效显著： 该疗法达到了主要终点，在具有挑战性的患者群体中取得了59.7%的客观缓解率（ORR），85.5%的患者靶病灶缩小。 2. 疗效持久：12个月的持续缓解（DoR）概率为40.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月。 2. 疗效持久： 12个月的持续缓解（DoR）概率为40.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月。 3. OS数据：尽管总生存（OS）数据仍在成熟中，估计12个月的OS率为67.7%。 3. OS数据： 尽管总生存（OS）数据仍在成熟中，估计12个月的OS率为67.7%。 4. 与其他研究比较：与其他基于免疫检查点抑制剂（ICI）的一线试验结果相比，SHR-1701在MSS或pMMR肿瘤患者中的疗效相当。 4. 与其他研究比较： 与其他基于免疫检查点抑制剂（ICI）的一线试验结果相比，SHR-1701在MSS或pMMR肿瘤患者中的疗效相当。 5. 生物标志物探索：PD-L1表达阳性的患者获得了相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标。 5. 生物标志物探索： PD-L1表达阳性的患者获得了相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标。 6. RAS基因状态：RAS基因野生型肿瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因状态可能是一个潜在的预测因素。 6. RAS基因状态： RAS基因野生型肿瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因状态可能是一个潜在的预测因素。 7. SMAD2/3分析：基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好，可能表明SHR-1701通过抑制SMAD2依赖的TGF-β通路发挥部分治疗效果。 7. SMAD2/3分析： 基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好，可能表明SHR-1701通过抑制SMAD2依赖的TGF-β通路发挥部分治疗效果。 8. LDH水平：基线LDH水平升高与较差的预后相关。 8. LDH水平： 基线LDH水平升高与较差的预后相关。 9. 基因组改变与疗效：通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现TMB和APOBEC基因特征可能与SHR-1701的疗效相关。 9. 基因组改变与疗效： 通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现TMB和APOBEC基因特征可能与SHR-1701的疗效相关。 10. 安全性：与SHR-1701、贝伐珠单抗和XELOX相关的不良事件的发生率和严重程度与化疗和免疫疗法的既有毒性特征一致，没有观察到新的安全性问题。 10. 安全性： 与SHR-1701、贝伐珠单抗和XELOX相关的不良事件的发生率和严重程度与化疗和免疫疗法的既有毒性特征一致，没有观察到新的安全性问题。 参考资料： 参考资料： 1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020). 1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020). 2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017). 2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017).

【导读】这项2/3期试验（NCT04856787）评估了SHR-1701（一种靶向PD-L1和TGF-β的双功能蛋白）与BP102（贝伐珠单抗生物类似物）和XELOX（卡培他滨加奥沙利铂）联用作为不可切除转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗的疗效和安全性。 2024年12月16日，中山大学Luo Hui-Yan教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer”的研究论文。回顾性DNA测序显示，高肿瘤突变负荷、新抗原和SBS15富集与较好的反应相关。基线乳酸脱氢酶升高与较短的PFS有关。SHR-1701与XELOX和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的mCRC，具有可控的安全性和强大的抗肿瘤活性。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02063-0 关于不可切除转移性结直肠癌  01  SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，是治疗MSS/pMMR mCRC患者的一种很有前景的策略。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。 基于这一理念，团队开展了一项2/3期临床试验的2期部分，以评估SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗作为不可切除的mCRC患者一线治疗的有效性和安全性。据团队所知，这是第1项评估双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物联合标准化疗和抗血管生成疗法在该患者群体中疗效的研究。这项试验的积极结果将为这种具有挑战性的疾病带来一种新的治疗策略，并有可能为未来结直肠癌双通路抑制的研究奠定基础。 疗效  02  SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX的ORR为59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）获得了客观反应，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR为83.9%（52/62）。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。肿瘤负荷的减少在多个时间点都得以维持，在分析时，37名应答者中有16人（43.2%）的应答仍在持续。中位DoR为10.7个月。在数据截止时，38名患者（61.3%）出现疾病进展或死亡。中位PFS为10.3个月，6个月时的PFS率为77.2%，12个月时的PFS率为41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS数据尚不成熟，估计12个月的OS率为67.7%。 SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX的基因组改变和临床反应。 安全性  03  SHR-1701的中位治疗时间为27.0周，贝伐珠单抗为30.0周，卡培他滨为30.5周，奥沙利铂为21.0周。几乎所有患者（61/62，98.4%）都经历过至少1次TRAE。最常见的TRAE为贫血（38例，61.3%）、恶心（34例，54.8%）、呕吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出现了3级或更高的TRAE。最常见的≥3级事件包括贫血（5例，8.1%）和中性粒细胞计数减少（5例，8.1%），其次是过敏反应（3例，4.8%）。 13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治疗，每种AE仅发生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出现了严重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出现了3级或更严重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰转移酶升高；所有其他此类虹膜AE仅发生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出现了3级或更高的治疗相关SAE，其中2例为肺炎；所有其他3级或更高的SAE仅在1名患者中出现。在5例治疗相关死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障碍综合征，1例；小肠梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能与SHR-1701暴露有关。 与治疗相关的不良事件 总结  04  1. 疗效显著：该疗法达到了主要终点，在具有挑战性的患者群体中取得了59.7%的客观缓解率（ORR），85.5%的患者靶病灶缩小。 2. 疗效持久：12个月的持续缓解（DoR）概率为40.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月。 3. OS数据：尽管总生存（OS）数据仍在成熟中，估计12个月的OS率为67.7%。 4. 与其他研究比较：与其他基于免疫检查点抑制剂（ICI）的一线试验结果相比，SHR-1701在MSS或pMMR肿瘤患者中的疗效相当。 5. 生物标志物探索：PD-L1表达阳性的患者获得了相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标。 6. RAS基因状态：RAS基因野生型肿瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因状态可能是一个潜在的预测因素。 7. SMAD2/3分析：基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好，可能表明SHR-1701通过抑制SMAD2依赖的TGF-β通路发挥部分治疗效果。 8. LDH水平：基线LDH水平升高与较差的预后相关。 9. 基因组改变与疗效：通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现TMB和APOBEC基因特征可能与SHR-1701的疗效相关。 10. 安全性：与SHR-1701、贝伐珠单抗和XELOX相关的不良事件的发生率和严重程度与化疗和免疫疗法的既有毒性特征一致，没有观察到新的安全性问题。 参考资料： 1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020). 2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017). 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。