SMAD2 x TGF-β

-01-引言金属蛋白酶（MP）是一个在其活性中心具有金属离子的大型蛋白酶家族。根据结构域的不同，金属蛋白酶可分为多种亚型，主要包括基质金属蛋白酶（MMPs）、解整合素金属蛋白酶（ADAMs）以及具有血栓反应蛋白基序的ADAMs（ADAMTS）。它们具有蛋白质水解、细胞粘附和细胞外基质重塑等多种功能。金属蛋白酶在多种类型的癌症中表达，并通过调节信号转导和肿瘤微环境参与涉及肿瘤发生、发展、侵袭和转移的许多病理过程。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。-02-一、MP的结构和表达基质金属蛋白酶（MMP）在脊椎动物中，MMP家族由28个成员组成，至少23个在人体组织中表达，其中14个在脉管系统中表达。基质金属蛋白酶通常根据其底物和其结构域的组织结构分为胶原酶（MMP1、MMP8、MMP13）、明胶酶（MMP2、MMP9）、溶血素（MMP3、MMP10、MMP11）、基质溶素（MMP7、MMP26）、膜型MMPs（MT MMPs）或其他MMPs。MMP家族有一个共同的核心结构。典型的MMPs由大约80个氨基酸的前肽、170个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接肽或铰链区和约200个氨基酸的血红素蛋白结构域组成。不同类型的MMP具有不同于典型MMP的特定结构特征。例如，MT MMPs缺乏前结构域，而MMP7、MMP26和MMP23缺乏Hpx结构域和连接肽。此外，MMP2和MMP9包含纤连蛋白的三个重复。MMPs中的这些不同结构域、模块和基序参与与其他分子的相互作用，从而影响或决定MMP活性、底物特异性、细胞和组织定位。MMPs已在多种人类癌症中检测到，MMPs的高表达通常与大多数癌症的生存率降低有关，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌。其中MMP2和MMP9，能够降解基底膜中的IV型胶原，是研究最广泛的金属蛋白酶，与各种癌症患者的疾病进展和生存率降低相关。解整合素金属蛋白酶（ADAM）ADAMs是锚定在细胞表面膜上的I型跨膜蛋白，迄今已发现30多种。与MMPs类似，ADAMs包括前结构域和锌结合金属蛋白酶结构域。ADAM还包括一个在细胞表面蛋白中独特的去整合素结构域。ADAM的金属蛋白酶结构域高度保守，大多数ADAM都有一个富含半胱氨酸的结构域和跨膜区域相邻的EGF样结构域，然后是一个长度和序列在不同ADAM家族成员之间变化很大的胞内区。由于这些结构域的存在，ADAM可以结合底物并影响细胞粘附和迁移的变化，以及细胞表面分子的蛋白水解释放。它们的主要底物是完整的跨膜蛋白，如生长因子、粘附分子和细胞因子的前体形式。癌细胞通常表达高水平的ADAM，ADAM17是所有ADAM蛋白中研究最广泛的。一项评估ADAM17作为卵巢癌潜在血液生物标志物的研究表明，与对照组相比，培养的卵巢癌细胞系的培养基上清液以及卵巢癌患者的血清和腹水中的ADAM17水平明显更高。具有血栓反应蛋白基序的ADAM（ADAMTS）ADAM不同，ADAMTS是一种分泌型金属蛋白酶，其特征在于辅助结构域包含血栓反应蛋白1型重复序列（TSR）和间隔区，并且缺少跨膜区、胞内域和（EGF）样结构域，人ADAMTS家族包括19种蛋白。ADAMTS蛋白酶参与前胶原和von Willebrand因子的成熟，以及与形态发生、血管生成和癌症相关的ECM蛋白水解。研究表明，不同的ADAMTS具有不同的生物学功能，并且个体ADAMTS可以在不同的癌症中或根据临床环境发挥不同的作用。与MMPs和ADAMs相比，ADAMTS在TME中的参与研究较少，因此迫切需要系统地研究其在癌症中的功能。-03- 二、涉及癌细胞免疫相关MP的信号通路信号转导途径由多个分子组成，它们相互识别和相互作用，并传递信号以调节许多重要的生物学过程，如肿瘤细胞增殖、转移和免疫调节。三种信号通路尤其与免疫调节中的MP密切相关。肿瘤坏死因子信号肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的促炎细胞因子，参与免疫系统的维持和稳态，以及炎症和宿主防御。可溶性TNF-α通过蛋白水解酶ADAM17，也称为TNF-a转换酶（TACE），从跨膜TNF-α（tmTNF-α）裂解，该酶可通过激活TNF-α来协调免疫和炎症反应。鉴于ADAM17对TNF信号通路的受体和配体的作用，ADAM17被认为以多种方式影响TNF-α信号传导。例如，可溶性TNF-α产生的减少将导致tmTNF-α的积累，其将与TNFR2结合并导致不同的生物学结果。转化生长因子–β转化生长因子-β（TGF-β）作为肿瘤行为的关键调节因子，在肿瘤侵袭和转移、免疫调节和治疗抵抗中发挥重要作用。TGF-β也是TME免疫抑制的核心，根据具体情况对免疫系统具有多效性功能。MMP9和MMP2是已知的两种金属蛋白酶，可切割未激活的TGF-β前体并产生不同的TGF-β蛋白水解切割产物，从而导致TGF-β活化。此外，与CD44结合的MMP9降解纤连蛋白导致活性TGF-β的释放。癌细胞中MMP9的水平不仅可能影响TGF-β的蛋白水解，还可能影响TGFβ和TGF信号通路下游物质的表达。对乳腺癌中MMP9与TGF信号通路之间关系的研究表明，乳腺癌细胞中MMP9的过表达不仅显著上调了SMAD2、SMAD3和SMAD4的表达，还增强了SMAD2的磷酸化。Notch信号通路Notch信号涉及肿瘤生物学的多个方面，其在免疫应答的发展和调节中的作用比较复杂，包括塑造免疫系统和TME的组成部分，例如抗原呈递细胞、T细胞亚群和癌细胞之间的复杂串扰。特别是，Notch在不同免疫细胞的发育和维持中发挥着关键作用。配体与Notch受体结合后，下游信号由包括ADAM家族成员在内的一些蛋白酶介导。首先，受体/配体相互作用暴露了蛋白水解切割位点S2，其被ADAM金属蛋白酶切割。γ-分泌酶介导的S3处的后续裂解发生在跨膜区，导致Notch胞内结构域（NICD）的释放，该结构域转移到细胞核中，并将MAML与RBPJ结合，触发靶基因如Myc、P21和HES1的转录。已知ADAM10和ADAM17参与裂解S2，而ADAM17导致配体非依赖性Notch激活，ADAM10导致配体依赖性激活。-04-三、MP对肿瘤微环境的调节TME是指肿瘤细胞周围的微环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性抑制细胞、各种信号分子和ECM。TME在调节癌症的免疫反应中起着关键作用。MP对ECM的影响ECM是TME基质的非细胞成分，ECM的重塑在癌症的发展和体内稳态以及免疫细胞募集和组织转移中起着重要作用。癌症进展过程中ECM的广泛重塑导致其密度和组成发生变化，具体而言，蛋白酶诱导的ECM成分的分解对于肿瘤细胞跨越组织屏障至关重要。MMPs和ADAMs是参与ECM降解的主要酶，参与ECM降解的MMPs可大致分为膜锚定MMPs和可溶性MMPs。ECM降解主要通过MT1 MMP激活的可溶性MMP（如MMP2、MMP9和MMP13）实现。ECM有三个主要成分：纤维、蛋白聚糖和多糖。MMPs通过与这些基质结合以促进各种ECM蛋白的周转，在组织重塑中发挥重要作用。MMPs降解ECM的具体机制尚不清楚，需要进一步研究。MP与免疫细胞之间的关系MP在促进免疫细胞活性和调节免疫细胞迁移方面发挥重要作用。MP和免疫细胞之间的关系如下图所示。ADAM10和ADAM17在静止的CD4+Th细胞表面表达，对调节CD4+Th的发育和功能很重要。ADAM10/17在T细胞共刺激受体以及共抑制受体的脱落中发挥关键作用。例如，CD154（CD40L）是一种II型膜共刺激受体，在T细胞和APC之间的相互作用后，CD154表达在几个小时内迅速上调，随后在ADAM10和ADAM17裂解后从T细胞表面释放。此外，ADAM10和ADAM17还作用于共刺激受体CD137，以及抑制性受体LAG-3、TIM-3，sLAG-3和sTIM-3的可溶性形式都是在ADAM10和ADAM17蛋白水解裂解后形成的。B细胞是体液免疫的关键细胞成分，位于脾脏中边缘区B细胞（MZB）表达高水平的CD80/86共刺激分子，导致T细胞活化。Notch2信号传导是MZB细胞发育所必需的，在MZB的发育过程中，Notch2异二聚体与基质细胞和APC上的DLL1等配体结合，这启动了一种未知的金属蛋白酶水解受体，导致Notch胞内结构域的释放，该结构域转移到细胞核并触发下游靶基因的表达。这种未知的金属蛋白酶可能是ADAM10。NK细胞表达IgG Fc受体FcγRIII（CD16），CD16分子可被ADAM17从活化的NK细胞表面裂解，ADAM17的抑制会削弱CD16和CD62L的胞外脱落，从而显著增加细胞内TNF-α和IFN-γ的水平。此外，MMPs和ADAMS可以从肿瘤细胞表面切割活化受体NKG2D的配体。这些裂解蛋白的可溶性形式与NKG2D结合，并诱导该受体的内吞和降解，导致肿瘤逃避监控。总的来说，ADAM17裂解的多种底物与NK细胞的不同作用有关。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有助于癌症的发生和恶性进展，高水平的TAM与预后不良和总体生存率降低有关。在多种癌症中，发现TAM通过分泌MMPs促进肿瘤血管生成和侵袭，并调节免疫反应。MMP的调节与TAM分泌的趋化因子密切相关。与MPs相关的免疫调节细胞因子多种来源于肿瘤细胞的细胞因子，包括TGF-β、EGF、HGF和TNF-α，介导许多MP的表达。其中最重要的是MMP9，其在血清和与肿瘤相关的组织中升高，并参与ECM的降解，以促进癌症中免疫细胞的迁移。此外，这些细胞因子必须被MP切割以参与肿瘤免疫过程。例如，被ADAM17切割的TmTNF-α产生活性sTNF-α。IL-12在T细胞发育和扩增中也起着关键作用，未激活的IL-12前体需要在被MMP14切割之后在TME中转变为活性状态。金属蛋白酶和血管生成迄今为止，已经报道了几种类型的肿瘤血管生成，包括萌芽血管生成和血管生成拟态（VM）。萌芽血管生成是通过血管基底膜中各种水解酶（如MP和组织纤溶酶）的上调实现的，这导致基底膜和ECM的降解和重塑。例如，在胰腺神经内分泌肿瘤中，MMP9分泌增加会从基质中释放出隔离的VEGF，从而将血管静止转变为活跃的血管生成。在肺癌细胞中，MMP2活性的抑制减少了其与整合素AVB3的相互作用，并抑制了下游PI3K/AKT信号介导的VEGF的表达，导致血管生成减少。VM是侵袭性肿瘤形成新血管的新模型，为肿瘤生长提供血液供应。研究表明，实体瘤的初始缺氧环境与VM密不可分，缺氧与MMPs的表达和活性密切相关。低氧诱导因子-1α（HIF-1α）已被证明直接调节MMP14、MMP9和MMP2的表达。-05-四、靶向MP的免疫治疗鉴于MP在癌症免疫调节中的作用，人们开始探索靶向MP的免疫治疗，临床试验中出现了多种广谱MP抑制剂。然而，由于药物的非特异性靶向和MP在免疫调节中的复杂作用，MP抑制剂迄今未能改善癌症患者的生存和预后。最近，有报道称MP抑制剂可用于联合治疗，以提高免疫治疗的疗效。SB-3CT作为一种MMP2/9抑制剂，被认为可以提高抗PD-1和抗CTLA-4治疗黑色素瘤和肺癌小鼠模型的疗效。SB-3CT治疗不仅通过减少多种致癌途径导致PD-L1表达减少，而且与抗PD-1治疗相结合，显著改善了免疫细胞浸润和T细胞的细胞毒性。此外，SB-3CT与抗CTLA-4的组合增强了PD-L1表达的下调，并增加了肿瘤中活化的肿瘤浸润CD8+T细胞的丰度。Andecaliximab（GS-5745）是一种选择性抑制MMP9的单克隆抗体，GS-5745通过与MMP9前体结合并阻止MMP9活化来抑制MMP9，而与活性MMP9的结合则抑制其活性。Fab 3369作用于MMP14，阻断细胞表面表达的内源性MMP14，并抑制三阴性乳腺癌（TNBC）中ECM的降解。此外，有多种抗体可有效抑制ADAM17，包括A12、A9和MED13622。还有一些小分子抑制剂在临床开发中，在临床试验中显示出积极的效果。-06-结语MP在TME中的免疫调节中发挥重要作用，包括ECM重塑、信号通路转导、细胞因子脱落和释放以及促进血管生成。与MP相关的新兴技术和药物在癌症诊断和治疗中得到了越来越多的探索。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。基于MP的探索和新技术具有巨大潜力，它们可能会为未来的癌症诊断和治疗提供有效的策略。参考资料：1.Immunomodulatory role of metalloproteases in cancers: Current progress and future trends. Front Immunol.2022; 13: 1064033.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

-01- 引言 癌症不仅是遗传变异的结果，其生存环境——肿瘤微环境（TME）的复杂性更是治疗成败的关键。其中，纤维炎症反应（Fibroinflammation）作为TME的核心特征，在肿瘤发生、转移与耐药中扮演着“双刃剑”角色。这一过程由成纤维细胞与先天免疫细胞协同驱动，通过纤维化（ECM重塑）与慢性炎症持续重塑肿瘤生态。理解纤维炎症的作用机制，或将为攻克癌症提供新突破口。 -02- 一、肿瘤细胞如何“操控”纤维炎症？ 癌细胞内在致癌和肿瘤抑制途径通过驱动调节TME纤维化和炎症的异常细胞信号传导，产生了一个有利于癌细胞存活、增殖和转移的复杂生态系统。 1. 激活CAFs：肿瘤释放TGF-β、IL-6等因子，刺激邻近的癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌更多胶原蛋白，导致ECM硬化，形成物理屏障限制药物渗透。  2. 招募免疫“叛军”：癌细胞释放CXCL12、VEGF等趋化因子，募集并极化巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞（TANs），使其分泌促炎细胞因子（如IL-1β、IL-10），进一步加剧纤维炎症。 3. “恶性循环”信号轴：CAFs与TAMs通过TGF-β、IL-6等通路相互激活，形成正反馈循环，推动ECM异常沉积与免疫抑制。 -03- 二、CAFs的异质性 成纤维细胞是肿瘤微环境中最重要的细胞类型之一，它们在肿瘤的发生和发展中发挥着多重作用。成纤维细胞的异质性表现在不同的亚型上，每种亚型在肿瘤微环境中扮演着不同的角色。例如，位于肿瘤边缘的肌成纤维CAFs通过分泌LOX蛋白交联胶原，形成致密基质阻碍T细胞浸润；而肿瘤核心的iCAFs则通过IL-6等招募免疫抑制性髓系细胞，营造“冷肿瘤”微环境。 1. 肌成纤维细胞（myCAFs）：这些细胞是肿瘤微环境中主要的成纤维细胞亚型，具有高度的增殖能力和产生ECM的能力。CAFs通过产生大量的胶原蛋白和其他ECM成分，促进肿瘤的生长和侵袭。此外，CAFs还能通过分泌多种细胞因子和生长因子，调节肿瘤微环境中的免疫反应。 2.炎症性成纤维细胞（iCAFs）：这些细胞主要通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-1β，来调节肿瘤微环境中的免疫反应。iCAFs能够招募免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），从而抑制抗肿瘤免疫反应。 3.抗原呈递成纤维细胞（apCAFs）：这些细胞具有一定的抗原呈递能力，能够激活T细胞，但它们在肿瘤微环境中通常被抑制。apCAFs的存在可能表明肿瘤微环境中存在一定的免疫活性，但这种活性往往不足以抑制肿瘤的生长。 4.肿瘤抑制性成纤维细胞：这些细胞具有抑制肿瘤生长的特性，通过产生抗炎细胞因子或抑制ECM的产生来实现。然而，这些细胞在肿瘤微环境中的具体作用仍需进一步研究。 -04- 三、纤维炎症如何“改写”肿瘤免疫状态？ 纤维炎症反应与肿瘤免疫状态密切相关。一方面，纤维炎症反应通过产生大量的ECM成分，形成物理屏障，限制免疫细胞的浸润，从而抑制抗肿瘤免疫反应。另一方面，纤维炎症反应还能够通过调节免疫细胞的极化和功能，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。纤维炎症通过以下机制将TME推向免疫抑制的深渊： 1. 物理屏障：ECM硬化形成“沙漠化”区域，阻止CD8+ T细胞浸润（免疫排斥型肿瘤）。 2. 生化压制：CAFs分泌CXCL12结合T细胞表面的CXCR4受体，将其“诱捕”在肿瘤外围；TGF-β直接抑制T细胞活性，并诱导调节性T细胞（Treg）扩增。 3. 巨噬细胞极化：CAFs通过IL-34–CCL8轴驱使巨噬细胞向M2型（促修复表型）转化，分泌IL-10、PD-L1等抑制免疫应答。 4. 血管畸形：异常ECM导致血管渗漏，加剧肿瘤缺氧，进而诱导VEGF过度分泌，形成功能失调的血管网络，进一步限制免疫细胞运输。 在胰腺癌等“冷肿瘤”中，纤维炎症主导的ECM信号与基质硬度抑制免疫活性；而“热肿瘤”（如部分黑色素瘤）虽存在T细胞浸润，但因CAFs大量表达PD-L2、FASL等，仍可能导致免疫治疗无效。-05- 四、攻克纤维炎症的破局之道 CAF在癌症发展过程中发挥的促瘤作用使其成为抗癌治疗的理想靶点。CAF导向的抗癌策略通常可分为靶向CAF的肿瘤促进功能、下游效应器和CAF激活表型的正常化。 抗CAF治疗主要集中在通过靶向特定表面标记物去除CAF，例如成纤维细胞活化蛋白（FAP）。以FAP+CAF为目标的DNA疫苗增加了CD8+和CD4+T细胞在肿瘤内的浸润。进一步的策略，如FAP-CAR-T细胞治疗和FAP靶向溶瘤腺病毒促进针对FAP+CAF的特异性免疫攻击，上调促炎细胞因子，增加抗原呈递、T细胞功能以及转运，从而增强抗肿瘤疗效。 Simlukafusp alfa（FAP-IL2v，RO6874281/RG7461）是一种免疫细胞因子，包含针对FAP的抗体和对IL-2Rβγ具有偏向性亲和力的IL-2变体。它被证明是一种有效的免疫细胞因子，在体外和体内增强了基于T细胞和NK细胞的不同癌症免疫疗法的疗效。 另一种策略是靶向CAF的下游效应器和/或信号通路，包括CAF衍生的细胞因子和趋化因子。例如，针对IL-6、IL-6R和IL-6下游JAK/STAT3信号通路的药物已被FDA批准用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP+CAF诱导促炎细胞因子和促血管生成因子，它们增加癌细胞增殖和转移，并负性调节T细胞和NK细胞毒性活性。 除IL-6外，靶向TGF-β信号的治疗剂还可以干扰CAF的激活或减少CAF的数量，从而抑制肿瘤生长并具有抗肿瘤作用。Galunisertib是一种TGF-βRI激酶抑制剂，可特异性下调SMAD2的磷酸化，从而消除经典途径的激活。其已经对胶质母细胞瘤、肝细胞癌和胰腺癌患者进行了研究。 此外，靶向CAF还可以将促肿瘤性CAF的激活状态恢复为相对静止状态或肿瘤抑制表型。维生素D治疗可诱导基质重编程，使CAF活化表型正常化，抑制炎症和纤维化，提高化疗药物的摄取和胰腺星状细胞的存活率。 -06- 结语 纤维炎症反应如同一张交织的网，连接着肿瘤进展、免疫逃逸与治疗耐药。随着对CAFs异质性和动态互作的深入理解，靶向纤维炎症的策略正从“粗放型”走向“精准化”。未来，结合多组学技术、新型药物递送系统和跨学科合作，我们有望将“促癌微环境”转化为“治疗突破口”，让更多患者受益于这场癌症治疗的变革。 参考资料： 1.Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166. 2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 造血干细胞移植后的同种异体 NK 细胞过继移植显示出良好的移植物抗白血病疗效和良好的安全性。尽管同种异体 NK 细胞疗法（包括 CAR-NK 细胞疗法）在某些血液系统恶性肿瘤中已显示出临床益处，但其在实体瘤中的临床疗效仍有限，这是由于它们在肿瘤微环境（TME）中的归巢和功能效率低下所致。 此外，转化生长因子β（TGFβ）和激活素 A（activin A）抑制 NK 细胞的功能和增殖，限制了 NK 细胞疗法的疗效。 2025 年 3 月 21 日，西班牙庞培法布拉大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Immunology 上发表了题为：Enhancing human NK cell antitumor function by knocking out SMAD4 to counteract TGFβ and activin A suppression 的研究论文。 该研究表明，敲除 SMAD4 基因，能够通过对抗转化生长因子β（TGFβ）和激活素 A（activin A）对人类 NK 细胞的抑制作用，增强人类 NK 细胞的抗肿瘤功能。 大多数实体瘤对 NK 细胞的渗透性较差，部分原因是肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞和其他调节细胞产生的抑制性细胞因子——转化生长因子β（TGFβ）的影响。 活化的 TGFβ 与 TGFβ Ⅱ型受体二聚体（TGFβRII）结合，随后募集并激活Ⅰ型受体（TGFβRI），形成四聚体受体复合物。经典的信号传导始于 SMAD2 和 SMAD3 受体的磷酸化，随后它们与 SMAD4 形成复合物并转移到细胞核，在那里它们调节细胞类型特异性转录因子、共激活因子和共抑制因子的活性。此外，SMAD2/SMAD3 还能与包括转录中介因子 1γ（TIF1γ 或 TRIM33）、IKKα 或 DROSHA 在内的其他伙伴相互作用，从而调节造血细胞或上皮细胞中 TGFβ 依赖性的细胞增殖和迁移。除了 SMAD2/SMAD3 之外，TGFβ 还能以一种依赖于环境的方式通过丝裂原活化蛋白激酶、PI3K/Akt 以及小 GTP 酶来传递信号。 在 NK 细胞中，TGFβ 通过依赖于 SMAD2/SMAD3/SMAD4 的信号传导途径限制干扰素γ（IFNγ）的产生和细胞毒性，同时诱导组织驻留标志物（例如 Hobit、CD103、CD49a 和 TRAIL）的表达，且这一过程独立于 SMAD4。TGFβ 还能抑制 NK 细胞的增殖以及活化受体（NKp30 和 NKG2D）的表达，尽管其中的信号传导中间体尚不清楚。 除了 TGFβ 外，SMAD4 还参与 TGFβ 超家族其他成员的信号传导，包括激活素（activin）和骨形态发生蛋白（BMP）。而激活素和骨形态发生蛋白对 NK 细胞抗肿瘤功能的影响研究甚少。 在临床前研究中已对多种 TGFβ 通路抑制剂进行了评估，其中几种已推进到临床开发阶段。然而，系统性使用 TGFβ 抑制剂表现出依赖于肿瘤微环境和肿瘤类型的效果，通常需要与细胞毒性治疗（例如化疗或免疫治疗）联合使用，这会增加不良事件的风险。规避 TGFβ 对 NK 细胞功能抑制作用的替代方法，包括临床前研究中测试通过基因工程敲除 TGFβRII 或表达具有显性负性的 TGFβRII 。 尽管在小鼠中，Smad4 缺失会损害 NK 细胞的成熟和稳态，且与 TGFβ 无关，但在遗传性出血性毛细血管扩张症患者中，杂合性 SMAD4 功能缺失突变对 NK 细胞库没有显著影响。 因此，在这项新研究中，研究团队探索了在人类 NK 细胞中利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除 SMAD4 ，是否能够增强其对 TGFβ 的抗性，并通过利用 TGFβ 驱动的组织驻留特性来增强其抗肿瘤效力。 研究结果显示，SMAD4 基因敲除的 NK 细胞对 TGFβ 和激活素 A 的抑制具有抗性，保持了其细胞毒性、细胞因子分泌以及 IL-2/IL-15 驱动的增殖能力。无论是作为单一疗法还是与肿瘤靶向治疗性抗体联合使用，它们都表现出增强 NK 细胞的肿瘤浸润能力和肿瘤生长控制能力。 值得注意的是，SMAD4 基因敲除的 NK 细胞的表现优于用 TGFβ 抑制剂处理的对照组 NK 细胞，这突显了维持 SMAD4 独立的 TGFβ 信号传导的益处。 SMAD4 基因敲除使多种 NK 细胞平台对 TGFβ 具有抗性，包括 CD19-CAR NK 细胞、干细胞来源的 NK 细胞和 ADAPT-NK 细胞。 总的来说，这些发现表明，敲除 SMAD4 是增强 NK 细胞抗肿瘤活性的一种通用且极具吸引力的新策略，为改进基于 NK 细胞的癌症免疫疗法开辟了新途径。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41590-025-02103-z 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味