干货！PROTAC重磅综述：一文揭示80多个热门靶点、248个代表性分子（附详细清单）

2022-07-09

小分子药物蛋白降解靶向嵌合体免疫疗法

6月9日，清华大学饶燏教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表了题为“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”的综述文章，对2020-2021年发表的具有代表性的PROTAC进行了总结和回顾，展示了蛋白降解领域令人振奋的进展。综述全文64页，参考资料562个，内容丰实，以下摘编部分重要内容：图1 来源：Signal Transduction and Targeted TherapyPROTAC的发现要追溯到2001年。当时，加州理工学院的Raymond Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在一篇PNAS论文中描述：利用基于肽的Protac-1诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。近20年来，特别是2015年以来，PROTAC领域进入了快速发展期，到目前为止，已经发现了多种衍生自不同E3连接酶和蛋白质配体的PROTAC，它们可以降解各种类型的兴趣蛋白（靶蛋白）。图2 2001-2021年PROTAC相关研究。a）2001-2021年有关PROTAC的出版物；b）ARV-110和ARV-471的结构；c）比较2001-2019年和2001-2021年期间针对不同疾病的PROTAC靶点；d）可降解激酶的分类及百分比。（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）由于其独特的作用机制，PROTAC技术受到了业界的高度重视，并已被开发用于癌症、免疫相关疾病、病毒感染、神经退行性疾病等疾病的治疗，多款项目已经进入临床开发阶段。从靶点来看，根据2021年12月的最新统计，已被报告的ROTAC靶点已达到130多个(图2c)，2020-2021年报告的可降解靶点数量(约90个)已完全超过此前18年的总量，表明蛋白降解时代已经到来。在已报道的研究中，研究者更倾向于选择激酶作为蛋白降解的靶点。据不完全统计，约有54个激酶可被基于PROTAC的蛋白降解剂降解(图2d)。主要原因是大多数激酶都有已知且有效的抑制剂或配体，这些抑制剂或受体容易被修饰以与linker连接，并保持足够的的结合亲和力。此外，激酶有一个较深的结合袋，可以促进PROTAC的结合，从而诱导该激酶与E3连接酶相互作用，进而泛素化，最终降解该激酶。目前已被发现的激酶有518种，根据其结构和功能被分为9类，分别是酪氨酸激酶(RTKs)、TKL激酶(TKLs)、STE激酶(STE)、CAMK激酶(CAMKs)和AGC激酶(AGCs)、CMGC激酶组(CMGCs)、非典型蛋白激酶组(atypical protein kinase group, atypical)、CK1激酶组和其他组。根据人类激酶图谱的分类，该综述将能够被降解的激酶标记为“可降解激酶”（degradable kinases）“(图3)。在“可降解”激酶表中，根据激酶图谱的分类方法，只有CK1和CAMK激酶组未报道过相关PROTAC。RTKs和CMGCs激酶组被报道的可降解靶点最多，分别是19和14个，占可降解激酶总数一半以上(图2d)。图3 基于PROTAC的人类“可降解”激酶列表（点击图片查看大图；来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）该综述的正文部分主要介绍了PROTAC靶向的69个癌症相关靶点、2个病毒相关靶点、5个免疫疾病相关靶点、6个神经退行性疾病相关靶点以及3个其他靶点，及靶向这些靶点的代表性PROTAC分子。一、PROTAC靶向的癌症相关靶点——MAPK/ERK signaling pathway-related proteins靶点1：AR代表性分子：靶点2：BRAF and BRAFV600E代表性分子：靶点3：eEF2K代表性分子：靶点4：EGFR代表性分子：靶点5：eIF4E代表性分子：靶点6：ER代表性分子：靶点7：FGFR1/2代表性分子：靶点8：IGF-1R and Src代表性分子：靶点9：KRASG12C代表性分子：靶点10：MEK代表性分子：靶点11：Myc代表性分子：靶点12：p38代表性分子：靶点13：PDEδ代表性分子：靶点14：SHP2代表性分子：——PI3K/Akt signaling pathway-related proteins靶点15：AKT代表性分子：靶点16：ALK代表性分子：靶点17：BCL-XL代表性分子：靶点18：BCR-ABL代表性分子：靶点19：FAK代表性分子：靶点20：MDM2代表性分子：——JAK/STAT signaling pathway-related proteins靶点21：FLT3代表性分子：靶点22：JAK代表性分子：靶点23：STAT3代表性分子：——Wnt/β-catenin signaling pathway-related proteins靶点24：β-Catenin代表性分子：靶点25：FOXM1代表性分子：——GPCR-related proteins靶点26：α1A-AR代表性分子：——Epigenetics-related proteins靶点27：BRD代表性分子：靶点28：CBP and p300代表性分子：靶点29：ENL代表性分子：靶点30：HDAC代表性分子：靶点31：KDM5C代表性分子：靶点32：NAMPT代表性分子：靶点33：NSD3代表性分子：靶点34：PRC2 (EZH2, EED)代表性分子：靶点35：PRMT5代表性分子：靶点36：SIRT2代表性分子：靶点37：WDR5代表性分子：——Cell cycle-related protein靶点38：Aurora A代表性分子：靶点39：Cdc20代表性分子：靶点40：CDK2代表性分子：靶点41：CDK2/5代表性分子：靶点42：CDK2/4/6代表性分子：靶点43：CDK9代表性分子：靶点44：CDK12代表性分子：靶点45：Wee1代表性分子：——UPS-related protein靶点46：CRBN代表性分子：靶点47：hRpn13Pru代表性分子：靶点48：VHL代表性分子：靶点49：ZFP91代表性分子：——Other proteins靶点50：BTK代表性分子：靶点51：CCR9代表性分子：靶点52：CD147代表性分子：靶点53：CRABP代表性分子：靶点54：HSP90代表性分子：靶点55：IDO1代表性分子：靶点56：LXR-β代表性分子：靶点57：MIF代表性分子：靶点58：PARP1代表性分子：靶点59：PARP14代表性分子：靶点60：PD-L1代表性分子：靶点61：PLK1代表性分子：靶点62：RAR代表性分子：靶点63：RHAU代表性分子：靶点64：RIPK2代表性分子：靶点65：SF3B1代表性分子：靶点66：SLC代表性分子：靶点67：SMARCA2/4代表性分子：靶点68：SRC-1代表性分子：靶点69：Tyrosinase代表性分子：二、PROTAC靶向的病毒相关靶点靶点70：PGES-2代表性分子：靶点71：HCV NS3/4A protease代表性分子：三、PROTAC靶向的免疫疾病相关靶点靶点72：HDAC3代表性分子：靶点73：H-PGDS代表性分子：靶点74：IRAK1代表性分子：靶点75：IRAK3代表性分子：靶点76：IRAK4代表性分子：四、PROTAC靶向的神经退行性疾病相关靶点靶点77-82：GSK-3β（236）、LRRK2（237）、α-Synuclein（238、239）、Tau（240）、TRKA（241、242）、TRKC（243）代表性分子：五、PROTAC靶向的其他靶点靶点83-85：Cas protein（244）、HMGCR（245、246）、VEGFR2（247、248）代表性分子：六、小结综述在结论部分讨论了PROTAC目前面临的两个主要挑战：1）在分子设计和成药性优化方面的挑战涉及①传统上被认为不可成药的靶蛋白缺乏有效的小分子配体、②可用于PROTAC设计的E3连接酶仍然很少、③需要开发更好的linker、④PROTAC分子量较大、⑤PROTAC分子通常具有“钩状效应”等；2）生物活性评价方面的挑战包括①PROTAC分子现有的筛选方法效率低、成本高；②传统的方法无法准确地评价PROTAC的PK和PD性能；③如何更好地理解PROTAC分子的降解活性、选择性、可能的脱靶效应和药理作用。虽然这些问题中很多现在还没有答案，但是相信在全球学术界和产业界的共同努力下，未来定会有越来越多的PROTAC分子进入临床，为癌症等多种疾病患者带来真正的治疗益处。公众号后台回复“20220610“获取该综述PDF链接。