HDAC3

引言 昼夜节律是机体为了适应环境的节律性变化，进化出的节律性行为、生理和细胞活动，使机体可有效利用营养进行高能量需求的生理行为、抵御病原入侵以及进行自我修复等活动【1】。肠道粘膜免疫的昼夜节律活动可及时响应环境因子的变化如肠道菌群和进食以维持肠道稳态和应对病原威胁【2, 3】。已有报道表明，肠道菌群可通过表观遗传因子，如组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），节律性驱动基因组水平的组蛋白去乙酰化，从而调控上皮细胞的生理活动【4】。然而，昼夜节律在不同类型肠上皮细胞中调控作用尚不清楚。 簇细胞（Tuft cell）是肠上皮细胞中占比极低的一类分泌型细胞（~1%），该细胞作为“哨兵”细胞，可感应环境来源信号并调控和维持肠道粘膜稳态【5-7】。鉴于肠道簇细胞在抵抗病原微生物感染中的重要作用，如寄生虫和诺如病毒，簇细胞的分化增值一直是科研人员关注的焦点。然而，簇细胞的分化增值是否受昼夜节律的调控仍知之甚少。 近日，卡耐基梅隆大学匡正团队在Science Immunology杂志发表了题为HDAC3 integrates TGF-β and microbial cues to program tuft cell biogenesis and diurnal rhythms in mucosal immune surveillance的研究文章，发现肠道簇细胞的丰度表现出昼夜节律，HDAC3可通过TGF-β—SAMDs信号通路调控簇细胞的分化而调节簇细胞丰度的昼夜节律。值得注意的是，该过程受到肠道菌群和饮食的干预。更有意思的是，簇细胞丰度的昼夜节律变化使宿主对诺如病毒CR6毒株的易感性呈现出昼夜差异，而肠上皮细胞特异性敲除HDAC3小鼠表现为昼夜易感性无差异。此外，肠上皮HDAC3缺失使2型免疫反应受损并降低了宿主的寄生虫清除能力。本研究揭示了表观遗传调控肠上皮细胞的免疫监视以应对食物和微生物的日常波动。 在这项研究中，作者首先通过分析簇细胞相关基因的表达，发现回肠簇细胞相关基因的表达呈现昼夜节律，而簇细胞相关基因的节律性在肠上皮HDAC3缺失的小鼠中丢失。作者进一步通过一系列簇细胞数量分析实验表明，肠上皮HDAC3缺失显著的降低了簇细胞在肠道中的数量。已有报道表明，簇细胞与2型免疫形成正反馈回路，发挥抗寄生虫作用。因此，作者进一步通过小鼠蠕虫感染模型、琥珀酸盐刺激模型（琥珀酸盐可通过簇细胞受体SUCNR1启动簇细胞—2型免疫正反馈回路）和类器官模型，发现肠上皮HDAC3可促进肠道2型免疫以抵抗蠕虫感染。作者进一步通过诺如病毒感染模型揭示了肠上皮HDAC3对簇细胞特异的诺如病毒CR6的感染具有调节作用。 为了回答肠上皮HDAC3是如何调控簇细胞分化的，作者首先分析了流式分选簇细胞的标签基因Dclk1和Pou2f3的表达，发现肠上皮HDAC3缺失显著降低了调控簇细胞分化的转录因子Pou2f3的基因表达，而不影响簇细胞标签基因Dclk1的表达。通过一系列实验作者发现，TGF-β信号可促进Pou2f3的转录，而肠上皮缺失HDAC3显著抑制了TGF-β信号的激活，导致Pou2f3的转录受阻，从而抑制簇细胞分化。运用肠道Lgr5+干细胞特异性缺失HDAC3小鼠模型，作者进一步发现HDAC3-TGF-β信号通路调控簇细胞分化主要发生于肠道干细胞。那么，TGF-β信号调控的簇细胞分化是否会影响簇细胞—2型免疫环路呢？作者通过类器官模型和琥珀酸盐激活2型免疫小鼠模型，发现TGF-β受体抑制剂可显著抑制IL-13和琥珀酸盐引起的簇细胞增殖。可见，肠道干细胞的HDAC3—TGF-β信号通过增强Pou2f3的转录而正向调控簇细胞分化。 由于簇细胞相关基因的表达呈现出显著的昼夜节律，那么，簇细胞的分化是否也具有昼夜节律，以响应肠道环境的昼夜变化？有意思的是，作者通过系列实验表明野生型小鼠的簇细胞丰度在傍晚显著高于凌晨，而肠上皮HDAC3缺失小鼠的簇细胞丰度则失去了昼夜差异。有趣的是，TGF-β受体抑制剂处理的小鼠，簇细胞丰度也不表现出昼夜差异。昼夜差异的肠道簇细胞是否具有生理意义呢？作者首先分析了2型免疫相关基因的表达，发现它们的表达在野生型小鼠中具有昼夜节律，而在肠上皮HDAC3缺失小鼠和TGF-β受体抑制剂处理的小鼠中则降低了，且不表现出昼夜节律。值得一提的是，作者发现野生型小鼠对特异性感染簇细胞的诺如病毒CR6毒株的易感性具有昼夜节律，而肠上皮HDAC3缺失小鼠则表现出易感性降低且无昼夜节律。由此可见，簇细胞在小鼠将进入饮食活跃期时分化增生，以发挥肠道粘膜免疫“哨兵”作用。 肠道菌群的丰度和组成具有昼夜节律，其是否会是引起簇细胞丰度昼夜变化的环境因素呢？为了回答这个科学问题，作者通过无菌小鼠模型和抗生素鸡尾酒小鼠模型，发现无菌小鼠的簇细胞丰度和相关基因表达均不表现出昼夜节律。此外，抗生素鸡尾酒处理的小鼠，其TGF-β—SMADs信号亦显著被抑制，表明肠道菌群可能通过HDAC3—TGF-β信号调节簇细胞丰度的昼夜节律。已有报道表明，饮食可影响肠道菌群。因此，作者也探究了饮食习惯对小鼠簇细胞丰度昼夜节律的作用，发现夜间进食小鼠和日间进食小鼠的簇细胞丰度表现出完全相反的节律性。因此，环境因子如肠道菌群和饮食习惯均可调节簇细胞的昼夜生成节律。 模式图（Credit: Science Immunology） 综上所述，本研究通过探究HDAC3对肠道簇细胞的昼夜节律性分化增生的调控作用，揭示了表观遗传因子协同肠道菌群调控簇细胞的昼夜节律生成，以实时监测肠道环境变化以及维持肠道免疫稳态。这项研究为在治疗肠道相关疾病时，选择合适的治疗时间和进食方式提供了一定的参考。 参考文献 1. J. F. Brooks, L. V. Hooper, in Semin. Immunopathol. (Springer, 2020), vol. 42, pp. 697-708. 2. A. Mukherji, A. Kobiita, T. Ye, P. Chambon, Homeostasis in intestinal epithelium is orchestrated by the circadian clock and microbiota cues transduced by TLRs. Cell 153, 812-827 (2013). 3. T. Tuganbaev, U. Mor, S. Bashiardes, T. Liwinski, S. P. Nobs, A. Leshem, M. Dori-Bachash, C. A. Thaiss, E. Y. Pinker, K. Ratiner, Diet diurnally regulates small intestinal microbiome-epithelial-immune homeostasis and enteritis. Cell 182, 1441-1459. e1421 (2020). 4. Z. Kuang, Y. Wang, Y. Li, C. Ye, K. A. Ruhn, C. L. Behrendt, E. N. Olson, L. V. Hooper, The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3. Science 365, 1428-1434 (2019). 5. D. M. Barbosa, P. Fahlbusch, D. Herzfeld de Wiza, S. Jacob, U. Kettel, H. Al-Hasani, M. Krüger, D. M. Ouwens, S. Hartwig, S. Lehr, Rhein, a novel Histone Deacetylase (HDAC) inhibitor with antifibrotic potency in human myocardial fibrosis. Sci. Rep. 10, 1-13 (2020). 6. C. B. Wilen, S. Lee, L. L. Hsieh, R. C. Orchard, C. Desai, B. L. Hykes Jr, M. R. McAllaster, D. R. Balce, T. Feehley, J. R. Brestoff, Tropism for tuft cells determines immune promotion of norovirus pathogenesis. Science 360, 204-208 (2018). 7. M. S. Strine, C. B. Wilen, Tuft cells are key mediators of interkingdom interactions at mucosal barrier surfaces. PLoS Pathogens 18, e1010318 (2022). https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciimmunol.adk7387 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，本周（9月23日~9月29日），有11款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），药物类型包括了多款创新小分子药物如新一代EGFR-TKI、HDACs抑制剂、泛KRAS抑制剂，以及通用现货型NK细胞产品等细胞疗法。这些产品拟用于治疗各类实体肿瘤以及特发性肺纤维化等疾病。本文将根据公开资料对这些产品进行介绍。 图片来源：123RF 艾力斯医药：AST2303片 作用机制：新一代EGFR-TKI 适应症：非小细胞肺癌 艾力斯医药申报的AST2303片（ABK3376片）获批临床，拟用于携带EGFR C797S突变的晚期非小细胞肺癌成人患者。公开资料显示，AST2303是一款高选择性、可入脑的新一代EGFR口服小分子抑制剂，可高效抑制三代EGFR-TKI耐药后产生的C797S突变。该产品还具有高效穿透血脑屏障的特性，可在中枢神经系统（CNS）获得有效的药物暴露，有望用于治疗或预防非小细胞肺癌的CNS转移。2023年10月，艾力斯医药与和誉医药达成一项约1.879亿美元的合作，获得该产品在中国的研究、开发、制造、使用以及销售的独家许可。 赛德特生物：SDTM001注射液 作用机制：肿瘤特异性T细胞 适应症：非小细胞肺癌 赛德特生物自主研发的SDTM001细胞注射液获批临床，拟用于根治术后驱动基因EGFR突变阴性及PD-L1表达阴性的非小细胞肺癌。根据赛德特生物新闻稿介绍，SDTM001注射液是以体内动态监视肿瘤抗原变化的抗原呈递细胞作为切入点，在体外激活制备的非基因改构肿瘤特异性T细胞，具备较强的肿瘤特异性杀伤能力。 四川好医生攀西药业：GD-N1801外用溶液 作用机制：化药 适应症：慢性难愈合创面 好医生攀西药业申报的1类新药GD-N1801外用溶液获批临床，拟用于各类慢性难愈合创面（包括糖尿病足溃疡、压疮）及新鲜创面（包括外伤、供皮创面、手术伤等）。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款化药。 君实生物：WJ47156片 作用机制：HDACs抑制剂 适应症：晚期恶性肿瘤 君实生物申报的WJ47156片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。根据君实生物公告介绍，WJ47156片（项目代号JS125）是其与微境生物医药合作开发的1类创新药，为一款靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂，属于表观遗传调控剂类药物。该产品可选择性对HDAC1、HDAC2、HDAC3产生抑制，并通过诱导细胞周期阻滞、抑制血管生成、调节免疫反应和促进癌症细胞衰老凋亡等来发挥抑制肿瘤作用，达到肿瘤治疗目的。 加科思：JAB-23E73片 作用机制：泛KRAS抑制剂 适应症：KRAS基因改变的晚期实体瘤 加科思1类新药JAB-23E73片获批临床，拟开发治疗KRAS基因改变的晚期实体瘤。公开资料显示，这是加科思自主研发的泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂。该产品近日刚刚在美国获得IND批准。根据加科思公开资料，该产品可同时抑制活性及非活性状态的KRAS，对HRAS、NRAS无明显抑制。作为口服KRAS抑制剂，JAB-23E73的临床前数据展现了良好的药代动力学特性。 英百瑞生物：IBR900细胞注射液 作用机制：通用现货型NK细胞产品 适应症：B细胞淋巴瘤 英百瑞申报的IBR900细胞注射液获批临床，拟开发治疗B细胞淋巴瘤。根据英百瑞新闻稿，IBR900注射液是其自主研发的一款同种异体健康供者PBMC来源的、非基因改造的、具有良好杀伤肿瘤细胞能力的通用现货型NK细胞产品。该产品可通过NK细胞直接杀伤作用及分泌细胞因子、诱导凋亡等途径对血液瘤或实体瘤进行杀伤，同时也可以通过ADCC效应，联合单克隆抗体对相应靶点阳性的肿瘤细胞进行杀伤。 勃林格殷格翰：BI 1839100片 作用机制：化药 适应症：特发性和进展性肺纤维化 勃林格殷格翰申报的1类新药BI 1839100片获批临床，适用于作为标准治疗（SoC）的附加疗法或作为单药治疗，用于治疗伴有临床意义的咳嗽的特发性肺纤维化（IPF）和进展性肺纤维化，目的是减少咳嗽和抑制肺纤维化进展。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。根据ClinicalTrials官网，研究人员正在开展一项2期临床研究，旨在评估BI 1839100是否能改善特发性肺纤维化或进行性肺纤维化患者咳嗽。 正大天晴：TQB2252注射液 作用机制：生物制品1类新药 适应症：恶性肿瘤 正大天晴申报的TQB2252注射液获批临床，拟用于晚期恶性肿瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制。从受理号可知这是一款生物制品1类新药。 珃诺生物：RNK08954片 作用机制：化药 适应症：KRAS G12D突变晚期实体瘤 珃诺生物申报的RNK08954片获批临床，拟开发用于KRAS G12D突变晚期实体瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款化药新药。公开资料显示，珃诺生物是一家专注于小分子创新药研发的生物医药公司，正在基于靶向蛋白降解（CHAMP）平台开发新型疗法，用于治疗肿瘤和其他重大疾病。 润新生物：RX108-A片 作用机制：化药 适应症：晚期恶性实体瘤 润新生物申报的1类新药RX108-A片获批临床，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款化药新药。 星盛新辉：XS-04片 作用机制：IRAK4/BTK双激酶抑制剂 适应症：血液系统恶性肿瘤 星盛新辉医药申报的XS-04片获批临床，拟开发治疗血液系统恶性肿瘤。XS-04是星盛新辉自主开发的一款小分子抗肿瘤药物，为一款IRAK4/BTK双激酶抑制剂，它能同时抑制IRAK4和BTK两种激酶。在2023年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，研究人员口头报告了该产品的临床前研究数据，研究表明该产品有望解决共价型BTK抑制剂长期用药后耐药突变的问题，在恶性血液瘤领域，特别是针对BTK抑制剂耐药方面的临床应用非常值得期待。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Sep 29，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

9月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，君实生物申报的WJ47156片获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。根据君实生物此前公告介绍，WJ47156片（项目代号“JS125”）是其与微境生物医药合作开发的1类创新药，为一款靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂，属于表观遗传调控剂类药物。 表观遗传学指的是一种可逆的遗传机制，它可以在不改变DNA序列的情况下，通过对DNA与组蛋白的修饰来影响基因表达，这是控制细胞分化和胚胎发育等关键生物过程的重要机制。HDACs参与组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基乙酰化和去乙酰化动态平衡过程的调节，其表达已知与多种恶性肿瘤的发生与发展密切相关。 据君实生物此前公告介绍，HDACs具有多种亚型，JS125可选择性对HDAC1、HDAC2、HDAC3产生抑制，并通过诱导细胞周期阻滞、抑制血管生成、调节免疫反应和促进癌症细胞衰老凋亡等来发挥抑制肿瘤作用，达到肿瘤治疗目的。 此外有研究表明，HDACs还是癌症转移和转移相关的疗法耐药性之间的一个重要联系。HDACs在癌细胞中由于MAPK和JNK信号通路的激活而提高表达水平，控制与侵袭、生存和DNA修复相关的基因表达。开发选择性HDAC抑制剂可以影响与癌症转移和耐药性相关的多个信号通路。 微境生物成立于2018年，该公司以研发抗肿瘤药为主，涉及免疫和代谢治疗领域。早在2020年，微境生物与君实生物就达成合作协议，在全球范围内就微境生物的四款在研抗肿瘤小分子药物（XPO1抑制剂、Aurora-A抑制剂、EGFR-exon20抑制剂、第四代EGFR抑制剂）进行共同开发、生产及商业化。公开资料显示，这4款产品目前均处于临床研究阶段。 本次JS125获批临床，也意味着君实生物又一款癌症创新药进入临床研究阶段。根据君实生物官网，截至今年8月底，该公司还有近20款处于临床前研究阶段的抗肿瘤药物，靶点涵盖了CD112R+TIGIT、IL2+PD-1、EGFR+cMet、ATR、FGFR2、SHP2、IDH1、BCMA、Nectin4、Pan-CDK、IL-2、CD93等等。 参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心官网.Retrieved Sep 26 , 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2]君实生物自愿披露关于JS125获得药物临床试验申请受理通知书的公告. Retrieved July 10，2024, From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=688180&announcementId=1220589221&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2024-07-10 [3]微境生物官网. From https://www.wigenbio.com/index.aspx [4]君实生物官网. From https://www.junshipharma.com/pipeline/#medical-content 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。