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点击蓝字 关注我们 编者按 慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为最常见的白血病类型，由干扰克隆B细胞增殖和凋亡调节的特定基因组改变引发，通常发生在老年患者中，临床病程变化较大。为更好促进对CLL的疾病认知和临床诊疗，近日Michael Hallek教授在American Journal of Hematology上发表了一篇综述，详细介绍CLL的最新流行病学、发病机制、诊断、预后分层、治疗选择以及未来挑战。本文特整理核心要点，以飨读者。 流行病学 根据最新的SEER数据库更新，CLL的年龄校正发病率约为每10万居民每年4.6例，中位诊断年龄为70岁。男性比女性更容易患病，比例约为1.9:1。CLL占所有新发癌症病例的1%，2024年美国估计有20,700例新病例，约有215,107人患有CLL。尽管发病率在过去二十年中保持稳定，但死亡率持续下降，2024年估计有4,440例死亡，占所有癌症死亡的0.7%。CLL 的5年相对生存率从1975年的65.1%稳步上升到2024年的88.5%。在欧洲，CLL的流行病学数据与美国相似，而在亚洲国家和种族中发病率较低。 发病机制 CLL的特征是成熟B细胞（通常为CD5阳性）在血液、骨髓、淋巴结和脾脏中的克隆增殖和积累。CLL通常由大的染色体物质丢失或增加开始，随后发生额外的突变，使白血病更具侵袭性。约80%的CLL患者至少有四种常见的染色体改变中的一种：del（13q）、del（11q）、del（17p）、12三体。其中del（13q）是最常见的染色体改变，发生在约55%的病例中，通常预示着疾病侵袭性较弱。del（17p）几乎总是包括TP53肿瘤抑制基因，携带del(17p)克隆的CLL患者对DNA损伤化疗表现出明显的耐药性。del(11q)通常包含ATM基因，携带del(11q)克隆的患者通常表现为淋巴结肿大、快速进展和生存期缩短。12三体与中等预后相关。 全外显子测序的应用使我们能够描述CLL的基因组景观。除了上述染色体异常外，还发现了44个复发性突变基因和11个复发性体细胞拷贝数变异。这些包括NOTCH1、MYD88、TP53、ATM、SF3B1、FBXW7、POT1、CHD2、RPS15、IKZF3、ZNF292、ZMYM3、ARID1A和PTPN11等基因。这些分析确定了RNA加工和输出、MYC活性和MAPK信号通路参与CLL发生的中心通路。此外，还涉及DNA损伤信号传导和DNA修复的蛋白质。 CLL的表观基因组已成为另一个疾病定义特征。CLL细胞群体的扩大通过DNA甲基化的随机变化（称为表观突变）实现多样化。通过比较健康供体和CLL患者的B细胞msRRBS（Multiplex Single-cell Reduced Representation Bisulfite Sequencing）技术，为DNA甲基化变化提供了新的见解。这些结果表明，整合单细胞水平的遗传、表观遗传和转录信息可以绘制个体CLL病例的谱系历史及其对治疗的演变。 诊断 CLL的诊断主要基于血细胞计数、血涂片和循环B淋巴细胞的免疫表型分析。世界卫生组织（WHO）第五版将CLL归类为成熟B细胞肿瘤中的“MBL和CLL”类别。CLL被描述为白血病淋巴细胞淋巴瘤，与SLL的区别在于其白血病外观。CLL的诊断需要外周血中B淋巴细胞≥5000个/μL，持续至少3个月。通过流式细胞术确认循环B淋巴细胞的克隆性。CLL细胞在血涂片中通常是小的、成熟的淋巴细胞，具有窄的细胞质边界和密集的核，缺乏可辨识的核仁，部分染色质聚集。这些细胞可能与较大或非典型细胞、裂细胞或幼淋巴细胞混合，占到血液淋巴细胞的55%。幼淋巴细胞超过这个百分比将倾向于诊断为B细胞幼淋巴细胞白血病（B-PLL）。Gumprecht核阴影或细胞碎片是CLL的其他特征性形态学特征。 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）是指在不存在淋巴结病或器官肿大（通过体格检查或CT扫描定义）、血细胞减少或疾病相关症状的情况下，外周血中B淋巴细胞数量少于5000个/μL，持续时间≥3个月。MBL似乎以每年1%～2%的速度进展为典型的CLL。 免疫表型分析在CLL诊断中至关重要。CLL细胞共表达CD5抗原以及B细胞抗原CD19、CD20和CD23。与正常B细胞相比，表面免疫球蛋白、CD20和CD79b的水平通常较低。每个白血病细胞克隆仅表达κ或λ免疫球蛋白轻链。虽然CD5也可以在其他淋巴恶性肿瘤中观察到，如套细胞淋巴瘤，但一系列CD19、CD5、CD20、CD23、κ和λ的检测通常足以建立诊断。在边缘情况下，可以使用CD43、CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1等标记来细化诊断。 预后分层、分期和治疗指征 目前存在两种广泛接受的临床分期系统：Rai分期和Binet分期。 Rai分期将低风险疾病定义为仅有淋巴细胞增多的患者（Rai 0期）。具有任何部位可触及淋巴结和/或脾肿大和/或肝肿大的患者被定义为中风险疾病（Rai I或II期）。高风险疾病包括疾病相关的贫血（血红蛋白<11 g/dL）或血小板减少症（血小板计数<100×10^9/L）的患者（Rai III或IV期）。 Binet分期基于受累区域的数量，包括头颈部（包括Waldeyer环）、腋窝、腹股沟（包括浅表股动脉）、可触及的脾脏和可触及的肝脏。Binet分期将A期定义为Hb≥10 g/dL和血小板≥100×10^9/L，且最多有两个上述受累区域；B期定义为Hb≥10 g/dL和血小板≥100×10^9/L，且有三个或更多区域的器官肿大；C期定义为Hb<10 g/dL和/或血小板计数 <100×10^9/L。 由于CLL治疗的进展，这两种临床分期系统已不足以区分预后亚组。CLL国际预后指数（CLL-IPI）结合了五个独立的预后因素：TP53缺失和/或突变（统称为TP53功能障碍）、IGHV突变状态、血清β2-微球蛋白、临床分期和年龄。CLL-IPI将患者分为四个预后不同的组，5年生存率不同。尽管CLL-IPI在靶向药物时代仍具有预测价值，但其在预测生存方面的影响有所减弱。 表1. 靶向药物时代不同CLL-IPI类别CLL患者的预后 早期CLL国际预后评分（IPS-E）使用三个协变量：未突变的IGHV基因、绝对淋巴细胞计数高于15×10^9/L和可触及的淋巴结，将患者分为低风险、中风险和高风险，5年累积治疗开始风险分别为8.4%、28.4%和61.2%。 iwCLL指南提出了开始治疗的标准，包括：因疾病进展出现的贫血和/或血小板减少症、巨大（≥6厘米）或进行性或症状性脾肿大、巨大淋巴结（最长直径≥10 厘米）或进行性或症状性淋巴结病、淋巴细胞计数在2个月内增加≥50%或淋巴细胞倍增时间（LDT）小于6个月、自身免疫性并发症以及与疾病相关的症状，如体重减轻、疲劳、发热和盗汗。 表2. 根据iwCLL指南，定义“症状性或活动性疾病”的标准 治疗药物 CLL的治疗选择包括多种药物和组合，主要针对有活动性或症状性疾病或处于高Rai或Binet分期的患者。当患者出现疾病进展或症状性疾病时，应开始治疗。对于有活动性疾病或处于高分期的患者，治疗选择包括BCL2抑制剂维奈克拉与奥妥珠单抗的组合，或维奈克拉与伊布替尼的组合，或BTK抑制剂的单药治疗。在复发时，如果治疗间隔超过3年，可以重复初始治疗。如果疾病在较短时间内复发，应改用替代方案。 01 化疗药物 烷化剂：苯丁酸氮芥曾是CLL的一线治疗，具有毒性低、成本低和口服方便等优点。然而，由于其低至不存在的完全缓解（CR）率和长期使用后的副作用（如持续性细胞减少、骨髓增生异常和继发性急性白血病），其使用受到限制。 嘌呤类似物：氟达拉滨、喷司他丁（pentostatin）和克拉屈滨（cladribine，2-CdA）是研究的三种嘌呤类似物。氟达拉滨在CLL中的研究最多，其疗效优于其他化疗药物，但并未改善总生存期（OS）。克拉屈滨单药治疗的CR率高于苯丁酸氮芥联合泼尼松，但未改善生存率。 苯达莫司汀：与苯丁酸氮芥相比，苯达莫司汀提高了反应率，但未显示出生存益处。 02 抗CD20抗体 利妥昔单抗：自1998年引入后改善了大多数CD20阳性非霍奇金淋巴瘤的治疗，包括CLL。尽管利妥昔单抗单独治疗CLL的疗效不如在滤泡性淋巴瘤中显著，但其与化疗的组合被证明非常有效。 ofatumumab：ofatumumab是一种针对CD20分子独特表位的全人源化抗体。尽管其具有有趣的生物学和临床特性，但已不再用于治疗B细胞恶性肿瘤。 奥妥珠单抗（GA101）：奥妥珠单抗是一种人源化和糖基工程改造的单克隆抗体，与利妥昔单抗相比，体外诱导B细胞凋亡的能力更高。在复发/难治性CLL患者中，奥妥珠单抗单药治疗的ORR为62%，中位PFS为10.7个月。 03 靶向B细胞受体（BCR）信号通路的药物 BCR信号在CLL细胞的存活中起重要作用。BCR信号通过不同的酪氨酸激酶，如BTK、Syk、ZAP70、Src家族激酶（特别是Lyn）以及PI3K进行传递。BTK抑制剂或PI3Kδ抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗。 3.1 PI3K抑制剂 idelalisib：idelalisib是一种口服PI3Kδ亚型选择性抑制剂，在复发/难治性CLL患者中显示出良好的疗效，但毒性限制了其应用。 duvelisib：duvelisib是一种口服抑制PI3Kδ和γ亚型的药物，在复发/难治性CLL患者中显示出疗效，但毒性与idelalisib相似。 umbralisib：umbralisib是一种PI3Kδ和CK1ε双重抑制剂，在复发/难治性CLL患者中显示出疗效，但与其他PI3K抑制剂相比，其优势不明显。 3.2 BTK抑制剂 伊布替尼：伊布替尼是一种口服BTK抑制剂，在复发/难治性CLL患者中诱导了高反应率和持久的缓解。 阿可替尼：阿可替尼是一种高选择性的、不可逆的BTK抑制剂，与伊布替尼相比，具有更好的安全性和有效性。 泽布替尼：与阿可替尼一样，泽布替尼是一种第二代、共价结合的BTK抑制剂，具有更高的特异性和更少的脱靶抑制。 匹妥布替尼：匹妥布替尼是一种高选择性的、可逆的（非共价）BTK抑制剂，对BTK C481S突变患者有效。 04 BCL-2 抑制剂 BCL-2家族蛋白是凋亡过程的关键调节因子。维奈克拉是一种BH3模拟药物，旨在阻断BCL-2蛋白的功能。维奈克拉在复发/难治性CLL患者中显示出高反应率，包括TP53突变或del(17p)的患者。维奈克拉与利妥昔单抗或奥妥珠单抗的组合在CLL患者中显示出持久的缓解。 02 免疫检查点抑制剂 帕博利珠单抗：在一项针对复发和转化CLL患者的2期试验中，帕博利珠单抗在9名Richter转化患者中观察到44%的客观反应，但在16名复发性CLL患者中未观察到反应。 06 CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法在CLL患者中显示出令人印象深刻的疗效，特别是在复发或难治性患者中。然而，CAR-T细胞疗法在CLL中的疗效低于其他淋巴瘤类型，可能与T细胞功能障碍和肿瘤微环境有关。 治疗选择 01 一线治疗 对于需要治疗的患者，无论其体能状态如何，推荐使用固定期限的维奈克拉联合奥妥珠单抗、第二代BTK抑制剂（如阿可替尼、泽布替尼）单药治疗，或维奈克拉与BTK抑制剂的组合。对于携带del(17p)或TP53突变的患者，建议单独使用BTK抑制剂或与维奈克拉联合治疗。对于体能良好且不可获得靶向药物的患者，仍可考虑使用FCR免疫化疗方案，以实现长期缓解或治愈。 图1. CLL一线治疗（2024年10月更新） 02 二线治疗 对于复发患者，如果首次缓解持续时间超过3-4年，可以重复一线治疗方案。对于早期复发（3-4年内）或携带del(17p)的患者，应选择不同的有效二线方案，如维奈克拉联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗，或更换为非共价BTK抑制剂（如匹妥布替尼）。 图2. CLL二线治疗 03 三线治疗 对于双耐药（2R）CLL患者，治疗选择有限，包括PI3K抑制剂（如idelalisib和rituximab）、细胞疗法如CAR-T细胞疗法或异基因造血干细胞移植，以及免疫化疗或alemtuzumab。这些患者预后不良的风险很高，因此是纳入试验性方案和测试新药的良好候选者。 总 结 CLL的治疗在过去几十年中取得了显著进展，多种新的靶向药物和治疗方案显著改善了患者的预后。然而，尽管取得了这些进展，CLL的管理仍面临挑战，特别是对于耐药患者和双耐药患者。未来的研究需要进一步探索新的治疗策略和组合，以提高CLL患者的长期生存率和生活质量。 参考文献： [1]Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Am J Hematol. 2025 Mar;100(3):450-480. doi: 10.1002/ajh.27546. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39871707; PMCID: PMC11803567. （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 编者按：骨髓增生异常综合征（MDS）是一组以克隆性造血、细胞发育不良和无效造血为特征的异质性血液疾病。近年来，随着对MDS发病机制的深入理解、风险分层系统的优化以及新型靶向药物的开发，低风险MDS的治疗策略发生了显著转变。近期，Haematologica发表的一篇综述文章，其中基于将罗特西普（luspatercept）和imetelstat引入低危MDS治疗的最新进展，提出了低危MDS的治疗流程，本文特整理如下，以飨读者。 低危MDS患者的治疗原则是提供充分的支持性治疗，包括在出现症状性、输血依赖型贫血时进行输血、铁螯合治疗，以及降低出血事件和感染并发症的风险。此外，近期研究表明，MDS患者骨质流失的风险增加。因此，改善低危MDS患者（尤其是骨质减少或骨质疏松症患者）的骨骼健康已成为支持性治疗的另一个重点。 对于孤立性症状性血小板减少症患者，虽然血小板生成素激动剂尚未获批，但其使用是安全且有效的，包括降低出血风险。 有症状性贫血的患者应根据是否输血依赖进行分类。基于两项随机试验的结果，所有输血依赖或非依赖的伴有del(5q)的MDS患者均应接受来那度胺治疗。如果该治疗失败，则应遵循非del(5q)患者的治疗策略。在非输血依赖患者中，促红细胞生成素（ESA）仍然是初始治疗的标准方案。与输血依赖的患者类似，对于携带del(5q)的患者，ESA治疗失败后可使用来那度胺。 自身免疫现象在MDS患者中较为常见。此外，T细胞的过度激活可能导致造血功能受到抑制，且阵发性睡眠性血红蛋白尿或大颗粒淋巴细胞克隆在低增生性MDS患者中较为常见。对于低增生性MDS患者，应采用马抗胸腺细胞球蛋白和环孢素进行免疫抑制治疗。免疫抑制治疗可使30%的患者达到输血独立，11%的患者达到完全缓解。 在非del(5q)的输血依赖型患者中，治疗应根据是否存在环形铁粒幼细胞和/或SF3B1突变进行分层。在促红细胞生成素水平超过200 U/L的患者中，应根据COMMANDS研究的结果，将罗特西普作为主要治疗方案。对于促红细胞生成素水平低于200 U/L的患者，ESA可能是更好的选择，尤其是对于那些没有环形铁粒幼细胞的患者，尽管两种治疗方案仍然是可行的选择。值得注意的是，环形铁粒幼细胞患者对罗特西普的总体反应率通常高于ESA。 在没有环形铁粒幼细胞或SF3B1突变的输血依赖患者中，如果促红细胞生成素水平低，那么ESA仍然是初始治疗的主要选择，因为在COMMANDS试验中，ESA的反应率与罗特西普相似。如果对ESA无反应或治疗失败，则应考虑使用imetelstat作为二线治疗。然而，基于MDS-PACE II期研究的结果，对于没有环形铁粒幼细胞或SF3B1突变的非del(5q)输血依赖患者，在ESA治疗失败后，罗特西普（尽管尚未获批）也可作为imetelstat的替代二线治疗方案。 图1. 低危骨髓增生异常综合征的治疗流程 注：TPO-RA：促血小板生成素受体激动剂；TD：输血依赖；NTD：非输血依赖；del（5q）：染色体 5q 缺失；RS：环形铁粒幼红细胞；ESA：红细胞生成刺激剂；Len：来那度胺；EPO：促红细胞生成素；GCSF：粒细胞集落刺激因子；HMA：低甲基化药物；HCT：造血干细胞移植；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；CsA：环孢素A；EU：欧盟。 尽管上述针对低危MDS不同群体的治疗建议提供了一种全面的、风险适应的、基于临床和分子学信息的治疗方法，但由于副作用、缺乏反应或进展为急性髓系白血病（AML）导致的治疗失败，反映了疾病的自然史。因此，异基因造血干细胞移植仍然是MDS患者的唯一治愈性治疗选择。低甲基化药物或来那度胺（尽管在大多数国家尚未获批）已成为没有上述治疗选择的低危、移植不耐受患者的治疗标准。然而，患者应始终被评估是否符合临床试验的入组条件。 参考文献： Merz AMA, Platzbecker U. Treatment of lower-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2025 Feb 1;110(2):330-338. doi: 10.3324/haematol.2023.284945. PMID: 39445410; PMCID: PMC11788611. 往期推荐 MDS风险分层系统的演进：从IPSS到IPSS-M （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按 微小残留病（MRD）是急性髓系白血病（AML）复发的有力预测指标，但仍存在精准度的问题，例如许多患者属于MRD阳性但未复发或MRD阴性却复发。在2024年美国血液学会（ASH）年会上，国际领先癌症研究机构——弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Center）Jerald Radich教授对此进行了深入探讨，为明确突变、克隆结构等对治疗反应、耐药性和复发的影响提供了重要见解。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理报告精粹内容，以飨读者。 AML和其他癌症类型的治疗有几种不同的结果（见图1）：对治疗抵抗（“难治性”，上方曲线，红色），缓解（下方曲线，绿色），以及初始缓解后的复发（中间曲线，蓝色）。难治性和缓解状态可能分别代表了相对同质性的单克隆或低克隆性肿瘤，这些肿瘤分别对治疗不敏感或敏感。 然而，复发可能是由异质性、多克隆性肿瘤导致的，在这种肿瘤中，化疗的选择性压力消除了敏感细胞，减轻了肿瘤负担，但并未消除所有肿瘤细胞。随后，即使在继续治疗的情况下，由于治疗敏感的肿瘤细胞被消除，治疗抵抗的克隆也会获得竞争优势。由此产生的肿瘤可能由这些抵抗细胞的遗传上相同的后代（即对一线治疗抵抗的细胞）组成，或由于化疗的存在而获得了额外突变的克隆组成，从而产生了一个具有更广泛抗药性的肿瘤。 图1. 耐药性、应答和MRD 左图展示了癌症的三种路径——对治疗难治、应答后复发和缓解。红色水平线代表临床完全缓解，因此，任何在线下可检测到的疾病负担即为MRD。右图总结了61项研究中近10,000例AML病例的大型荟萃分析结果。虽然基于MRD状态，患者的预后存在很大差异，但许多MRD阴性的患者会出现复发并死亡，而许多MRD阳性的患者却不会。 为什么克隆起源很重要？我们如何研究它？ 克隆起源是指遗传克隆的获得、进化和选择。在AML的治疗和反应背景下理解克隆起源有几种途径： 01 克隆进化和异质性 癌症通过利用达尔文选择对我们进行反击，因为治疗的选择性压力可以为耐药克隆的生长创造更多的空间和资源。研究克隆起源可能有助于我们识别和理解克隆间的竞争与合作，这样我们就可以利用进化规律来对抗更具毒性的克隆。 02 追踪残留疾病 通过从诊断到治疗阶段对白血病克隆进行表征和追踪，我们可以预测甚至可能阻止未来的复发。 03 靶向治疗 通过使用更敏感的分子方法，我们可能检测到持续存在的罕见克隆，这可能为特定的靶向治疗提供机会。 04 预测治疗结果 随着我们改进克隆检测和表征技术，它可能成为新型治疗疗效的早期标志物，极大地缩短临床试验时间（慢性髓系白血病就是一个例子）。 研究克隆起源和MRD使用了多种技术，每种技术都有其优点和缺点。 01 二代测序（NGS） 使用基因面板、全外显子组甚至全基因组测序来追踪遗传改变。然而，在MRD的背景下，必须使用错误校正方法来获得足够的敏感性。 02 单细胞基因组学 允许对大量白血病群体进行解卷积，更深入地了解克隆组成和动态。该方法还可用于检测谱系特异性突变和表达。通量和成本是主要限制因素。 靶向基因分子监测：可使用定量PCR或数字PCR来监测特定的遗传改变。这些方法在敏感性和成本方面有着最佳组合，但局限性在于在多重检测中可以追求的靶标数量有限。 哪些突变至关重要？ 2022年是AML再分类系统繁忙的一年，因为欧洲白血病网（European LeukemiaNet）、国际共识分类（International Consensus Classification）和世界卫生组织（World Health Organization）都对其进行了修订。 随着对突变和预后认识的不断增加，2022年急性髓系白血病（AML）的再分类系统经历了重大变革。主要变化在于明确了TP53突变的AML以及携带ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和/或ZRSR2突变的骨髓增生异常综合征（MDS）/AML的独特类型。后者包含MDS相关突变的类型很常见，占所有AML病例的近四分之一，占60岁以上成人确诊病例的近一半。 我们如何将这些信息运用到最佳临床实践中？解读这些信息时需要考虑一些复杂因素：首先是，可能导致髓系恶性肿瘤的胚系突变（如CEBPA、GATA2、JAK2、NPM1），其次是，不确定潜能的克隆性造血（CHIP）的存在。几篇文章提出，由于DMT3A、TET2和ASXL1（“DTA”突变）在CHIP中常见，因此排除这些突变可以提高预测准确性。进一步的改进表明，排除剪接因子突变和IDH2状态的预测模型也可能提高预后表现。当然，在使用IDH2抑制剂的治疗中，明确IDH2突变状态至关重要！ 治疗的影响 治疗对MRD效用的影响可见于异基因移植，其中更强烈的方案直接影响AML细胞群，并得到强大的异体移植免疫效应的支持。研究表明，在这些情况下，与无MRD的患者相比，移植前后存在MRD的患者预后更差。根据流式细胞术检测的移植前后MRD状态，可将患者分为4组，其中最高风险组（移植前后MRD均为阳性）的复发率超过80%，而最低风险组（移植前后MRD均为阴性）的复发风险仅为20%。然而，在评估单个患者预后预测能力的数据时，包含MRD的模型在预测预后方面仅表现出中等效果（C统计量为0.7，而0.5相当于随机猜测）。 基于基因测序的MRD可能更好地预测预后。一系列研究表明，基于基因突变面板的MRD与后续复发相关，与采用清髓方案的移植相比，接受减强度治疗的移植患者若MRD阳性，则复发风险更高。移植时的DTA基因与复发风险增高无关。令人满意的是，FLT3-ITD变异等位基因频率与复发之间存在“剂量反应”关系，而在使用流式细胞术进行的MRD研究中，这种剂量反应关系一直很难证明。最后，最近一项关于异基因移植后复发（无非复发患者的对照组）的研究表明，移植后复发动力学受突变“功能类别”及其在分子进展过程中的稳定性的影响。 因此，未来一个潜在的应用可能是采用一种更便宜、更快速、有针对性的策略来进行移植后的突变检测，仅关注移植时存在的突变（特别是与流式细胞术结合作为检测MRD的另一种方法）。在异基因移植后的随访期间，DTA突变和非DTA突变显示出相似的复发动力学。 MRD、突变与治疗反应 AML是癌症生态系统的一部分，由相互竞争和合作的AML群体、捕食者（治疗和免疫系统）以及具有庇护所和食物（微环境）的景观组成。这些群体（克隆）的相对大小以及它们如何随着治疗的选择性压力而变化，驱动着初始反应（MRD状态）、MRD的组成，从而决定复发或治愈。因此，存在一个克隆复杂性的环境，允许克隆之间相互竞争和合作（见图2）。 图2. 克隆动态与治疗反应 虽然在临床上我们可以观察到4种一般治疗反应类型（上图：无反应、早期复发、晚期复发和长期反应），但这些情况所假设的潜在肿瘤内视图（下图）可能对治疗具有重要意义。如果患者对治疗干预的反应是长期反应或完全无反应，我们假设其潜在的遗传多样性极小，克隆要么对治疗均匀敏感，要么均匀耐药。那些最初对治疗有反应但在治疗完成后早期或晚期复发的患者，可能是对现存最适合克隆的选择的例证（早期复发者，适者生存），也可能是治疗期间（或由治疗引发）产生的新克隆随时间推移导致肿瘤再次增生的例证（晚期复发者，二次克隆进化）。要区分哪种进化压力（耐药、敏感、适者生存或二次克隆进化）适用于每种临床表现，需要额外的适合临床监测克隆多样性和克隆身份的工具。 结论 尽管MRD作为复发预测指标具有显著价值，但它也面临着假阳性率和假阴性率的问题，其中MRD阴性但复发的患者可能需要更敏感的检测方法，而MRD阳性但未复发的患者可能涉及“癌前病变”状态、谱系溢出等因素。此外，不同突变、克隆大小及突变组合的含义，以及突变获得顺序对反应和复发的影响等悬而未决的问题，都可能进一步加深我们对疾病反应、MRD和复发的理解。考虑到癌症治疗的复杂性，MRD所展现出的卓越表现仍值得我们惊叹。 参考文献： Jerald Radich. Mutations and MRD: clinical implications of clonal ontogeny. 2024 ASH. END （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。