更新于：2024-05-01

CCL21

C-C motif chemokine ligand 21

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

6Ckine、Beta-chemokine exodus-2、C-C motif chemokine 21

+ [10]

简介

Inhibits hemopoiesis and stimulates chemotaxis. Chemotactic in vitro for thymocytes and activated T-cells, but not for B-cells, macrophages, or neutrophils. Shows preferential activity towards naive T-cells. May play a role in mediating homing of lymphocytes to secondary lymphoid organs. Binds to atypical chemokine receptor ACKR4 and mediates the recruitment of beta-arrestin (ARRB1/2) to ACKR4.

关联

靶点

CCL21

作用机制

CCL21调节剂

在研机构

University of California, Los Angeles [+1]

原研机构

US Department of Veterans Affairs (District of Columbia)

在研适应症

肺癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 CCL21 相关的临床结果

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100 项与 CCL21 相关的转化医学

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2,475

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2024-02-23·Scientific reports

Comprehensive analyses of solute carrier family members identify SLC12A2 as a novel therapy target for colorectal cancer.

Article

作者: Dan-Yang Chen ; Yang-Yang Zhang ; Hai-Hang Nie ; Hai-Zhou Wang ; Pei-Shan Qiu ; Fan Wang ; Ya-Nan Peng ; Fei Xu ; Qiu Zhao ; Meng Zhang

As the largest transporter family impacting on tumor genesis and development, the prognostic value of solute carrier (SLC) members has not been elucidated in colorectal cancer (CRC). We aimed to identify a prognostic signature from the SLC members and comprehensively analyze their roles in CRC. Firstly, we downloaded transcriptome data and clinical information of CRC samples from GEO (GSE39582) and TCGA as training and testing dataset, respectively. We extracted the expression matrix of SLC genes and established a prognostic model by univariate and multivariate Cox regression. Afterwards, the low-risk and high-risk group were identified. Then, the differences of prognosis traits, transcriptome features, clinical characteristics, immune infiltration and drug sensitivity between the two groups were explored. Furthermore, molecular subtyping was also implemented by non-negative matrix factorization (NMF). Finally, we studied the expression of the screened SLC genes in CRC tumor tissues and normal tissues as well as investigated the role of SLC12A2 by loss of function and gain of function. As a result, we developed a prognostic risk model based on the screened 6-SLC genes (SLC39A8, SLC2A3, SLC39A13, SLC35B1, SLC4A3, SLC12A2). Both in the training and testing sets, CRC patients in the high-risk group had the poorer prognosis and were in the more advanced pathological stage. What's more, the high-risk group were enriched with CRC progression signatures and immune infiltration. Two groups showed different drug sensitivity. On the other hand, two distinct subclasses (C1 and C2) were identified based on the 6 SLC genes. CRC patients in the high-risk group and C1 subtype had a worse prognosis. Furthermore, we found and validated that SLC12A2 was steadily upregulated in CRC. A loss-of-function study showed that knockdown of SLC12A2 expression restrained proliferation and stemness of CRC cells while a gain-of-function study showed the contrary results. Hence, we provided a 6-SLC gene signature for prognosis prediction of CRC patients. At the same time, we identified that SLC12A2 could promote tumor progression in CRC, which may serve as a potential therapeutic target.

2024-02-17·Cancer immunology, immunotherapy : CII

Chemokine CCL21 determines immunotherapy response in hepatocellular carcinoma by affecting neutrophil polarization.

Article

作者: Wenxin Xu ; Jialei Weng ; Minghao Xu ; Qiang Zhou ; Shaoqing Liu ; Zhiqiu Hu ; Ning Ren ; Chenhao Zhou ; Yinghao Shen

BACKGROUND:

The efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in hepatocellular carcinoma (HCC) is poor and great heterogeneity among individuals. Chemokines are highly correlated with tumor immune response. Here, we aimed to identify an effective chemokine for predicting the efficacy of immunotherapy in HCC.

METHODS:

Chemokine C-C motif ligand 21 (CCL21) was screened by transcriptomic analysis in tumor tissues from HCC patients with different responses to ICIs. The least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression analysis was conducted to construct a predictive nomogram. Neutrophils in vitro and HCC subcutaneous tumor model in vivo were applied to explore the role of CCL21 on the tumor microenvironment (TME) of HCC.

RESULTS:

Transcriptome analysis showed that CCL21 level was much higher in HCC patients with response to immunotherapy. The predictive nomogram was constructed and validated as a classifier. CCL21 could inhibit N2 neutrophil polarization by suppressing the activation of nuclear factor kappa B (NF-κB) pathway. In addition, CCL21 enhanced the therapeutic efficacy of ICIs.

CONCLUSION:

CCL21 may serve as a predictive biomarker for immunotherapy response in HCC patients. High levels of CCL21 in TME inhibit immunosuppressive polarization of neutrophils. CCL21 in combination with ICIs may offer a novel therapeutic strategy for HCC.

2024-02-02·The Journal of biological chemistry

Factors governing the transcriptome changes and chronological lifespan of fission yeast during phosphate starvation.

Article

作者: Angad Garg ; Ana M Sanchez ; Beate Schwer ; Stewart Shuman

Starvation of Schizosaccharomyces pombe for inorganic phosphate elicits adaptive transcriptome changes in which mRNAs driving ribosome biogenesis, tRNA biogenesis, and translation are globally downregulated while those for autophagy and phosphate mobilization are upregulated. Here, we interrogated three components of the starvation response: upregulated autophagy; the role of transcription factor Pho7 (an activator of the PHO regulon); and upregulated expression of ecl3, one of three paralogous genes (ecl1, ecl2, ecl3) collectively implicated in cell survival during other nutrient stresses. Ablation of autophagy factor Atg1 resulted in early demise of phosphate-starved fission yeast, as did ablation of Pho7. Transcriptome profiling of phosphate-starved pho7Δ cells highlighted Pho7 as an activator of genes involved in phosphate acquisition and mobilization, not limited to the original three-gene PHO regulon, and additional starvation-induced genes (including ecl3) not connected to phosphate dynamics. Pho7-dependent gene induction during phosphate starvation tracked with the presence of Pho7 DNA-binding elements in the gene promoter regions. Fewer ribosome protein genes were downregulated in phosphate-starved pho7Δ cells versus wild-type, which might contribute to their shortened lifespan. An ecl3Δ mutant elicited no gene expression changes in phosphate-replete cells and had no impact on survival during phosphate starvation. By contrast, pan-ecl deletion (ecl123Δ) curtailed lifespan during chronic phosphate starvation. Phosphate-starved ecl123Δ cells experienced a more widespread downregulation of mRNAs encoding aminoacyl tRNA synthetases vis-à-vis wild-type or pho7Δ cells. Collectively, these results enhance our understanding of fission yeast phosphate homeostasis and survival during nutrient deprivation.

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2024-02-03

·AIDD Pro

【第一百一十三期】AI+药物研发领域一周资讯

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年2月2日【靶向蛋白降解】ACS Chem. Biol. | 利用Cullin E3连接酶接头蛋白SKP1进行靶向蛋白降解2024年2月2日【SARS-CoV-2】ACS Appl. Bio Mater. | 羟基磷灰石-金修饰的丝网印刷碳电极用于选择性SARS-CoV-2抗体免疫传感器2024年2月1日【分子动力学模拟】J. Chem. Inf. Model. | 基于异构多核架构的大规模分子动力学模拟2024年2月1日【FDA药物】J. Chem. Inf. Model. | 从生物和化学数据洞察药物心脏毒性：FDA药物诱导心脏毒性等级的第一个公开分类器2024年1月31日【药物设计】J. Chem. Inf. Model. | 基于结构的溶质载体药物设计中的计算化学：最新进展和未来展望2024年1月31日【靶蛋白相互作用】J. Med. Chem. | 通过微管蛋白秋水仙碱位点优化的靶蛋白相互作用策略PM534具体信息，请滑动下方文字1.【靶向蛋白降解】靶向蛋白降解与蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是通过靶向泛素化和蛋白酶体介导的降解来消除致病蛋白的一种强大的治疗方式。大多数PROTACs利用Cullin-RING E3泛素连接酶的底物受体，如小脑和VHL。Cullin-RING E3泛素连接酶复合物的核心组分、共享组分和基本组分是否可用于PROTAC应用尚不清楚。在这里，我们发现了一个半胱氨酸反应性共价招募者EN884，其靶向SKP1- cul1 - f -box中含有SCF复合物的SKP1适配蛋白。我们进一步表明，该招募物可用于PROTAC应用，以SKP1和蛋白酶体依赖的方式降解新底物蛋白，如BRD4和雄激素受体。我们的研究表明，Cullin-RING E3泛素连接酶复合物中的核心和必需的适配器蛋白可以用于靶向蛋白质降解应用，共价化学蛋白质组学策略可以针对这些靶标发现。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschembio.3c00642DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschembio.3c006422.【SARS-CoV-2】严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)或冠状病毒病2019 (COVID-19)仍在全球传播;因此，需要快速和准确的检测方法，以保持这种传染病的传播。电化学免疫传感器是快速检测SARS-CoV-2病毒的另一种方法。在此，我们报告了一种丝网印刷碳电极免疫传感器的开发，该传感器使用羟基磷灰石-金纳米复合材料(SPCE/HA-Au)直接喷涂固定受体结合域(RBD)钉，以增加电导率和表面电极面积。采用Box-Behnken法对HA-Au复合材料的合成进行了优化，并通过紫外-可见分光光度法、TEM-EDX和XRD分析对合成的HA-Au复合材料进行了表征。在[Fe(CN)6]4 - /3 -溶液氧化还原体系中，采用差分脉冲伏安法和电化学阻抗谱法研究了RBD Spike与免疫球蛋白G (IgG)抗体的特异性相互作用。IgG的检出限为0.0561 pg mL-1，免疫传感器的选择性和稳定性为103-122%，受储存条件的影响，稳定至第7周。此外，使用人血清的真实样品对免疫传感器进行了测试，其中使用化学发光微粒免疫测定(CMIA)方法证实了结果，并显示出令人满意的结果。因此，所研制的电化学免疫传感器能够快速准确地检测出SARS-CoV-2抗体。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsabm.3c00953DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsabm.3c009533.【分子动力学模拟】随着分子动力学(MD)模拟应用的不断发展，对加速大规模模拟系统和处理大量模拟任务的需求正在稳步增加。提出了一种基于双威异构多核处理器的大规模MD仿真并行加速方法。该方法集任务调度、仿真计算和数据存储于一体，有效地解决了大规模仿真和大量仿真任务的相关问题。任务调度策略可以灵活处理各种规模的任务，实现多个任务并行执行。在仿真计算中，我们将GROMACS移植到Sunway架构中，并通过异构处理器加速了短程力的计算。我们的方法在执行单个模拟任务时实现了大约10倍的加速和90%的可扩展性。在处理大量仿真任务时，我们的方法实现了所有任务的并行执行，具有90%的可扩展性。利用我们的方法，我们在5小时内对3000多种不同的concontoxin结构分别进行了50 ns的模拟。此外，我们评估了200多种蛋白质配体复合物，模拟效率明显超过中小型GPU集群。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01254DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c012544.【FDA药物】药物引起的心脏毒性(DICT)是药物开发中的一个主要问题，占上市后停药的10-14%。在这项研究中，我们利用美国FDA最近发布的DICTrank数据集，探索了化学和生物数据预测心脏毒性的能力。我们发现，这些数据，包括蛋白质靶点，特别是与离子通道(如hERG)、物理化学性质(如电拓扑状态)和血浆峰浓度相关的数据，对DICT具有很强的预测能力。具有环加氧酶抑制等作用机制的化合物可以区分最受关注和不受关注的DICT。内质网应激的细胞绘画特征从无毒化合物中识别出最受关注的心脏毒性。基于物理化学性质的模型提供了相当高的预测准确性(AUCPR = 0.93)。随着未来组学数据的可用性，使用生物学数据有望提高可预测性和更深入的机制洞察，为更安全的药物开发铺平道路。本研究的所有模型均可在https://broad.io/DICTrank_Predictor上获得。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01834DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c018345.【药物设计】溶质载体转运蛋白(SLCs)是一类重要的跨膜蛋白，参与将各种溶质离子和小分子运输到细胞内。人体内大约有450种SLCs，其中超过四分之一的SLCs正在成为多种复杂疾病(如抑郁症、癌症和糖尿病)的有吸引力的治疗靶点。然而，只有44种独特的转运蛋白(约9.8%的SLC超家族)具有3D结构和特定的结合位点。为了设计针对不同SLCs的创新和有效的药物，需要克服许多障碍。然而，计算化学，包括基于物理的分子建模和基于机器学习和深度学习的人工智能(AI)，为经典的药物发现方法提供了一种替代和补充的方法。在这里，我们从三个主要方面全面概述了基于结构的SLCs药物设计计算技术的最新进展和存在的挑战:(i)表征蛋白质在运输功能过程中的多种构象，(ii)识别可药物位点，特别是底物和药物结合转运体上的隐变构位点，以及(iii)发现针对结合位点的各种小分子或合成蛋白质结合物。这项工作有望为深入理解SLC超家族的结构和功能提供指导，从而在包括人工智能在内的最先进的计算化学技术的帮助下，促进新型转运体调节剂的合理设计。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01736DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c017366.【靶蛋白相互作用】靶向微管是抗肿瘤化疗中最有效的广谱药物策略，目前的研究重点是减少其主要缺点:神经毒性和耐药。PM534是通过对天然分子PM742的结构-活性-关系研究而得到的一种新型合成化合物，PM742是从石栖目海绵中分离出来的，Theonellidae, Discodermia属(du Bocage 1869)。PM534靶向小管蛋白的整个秋水仙碱结合域，覆盖药效团模型的5个中心中的4个。其纳米摩尔亲和力和高保留时间调节了惊人的高抗肿瘤活性，有效地覆盖了细胞中的两种抗性机制(解毒泵和微管蛋白βIII同型过表达)。此外，PM534对人非小细胞肺癌小鼠异种移植模型的肿瘤生长具有显著的抑制作用。我们的研究结果显示，PM534是一种处于临床前评估阶段的高效新化合物，目前正在进行首次人体I期临床试验。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01775DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c01775上下滚动查看更多药企动态2023年2月3日【GSK】GSK带状疱疹疫苗新适应症在华申报上市，2023年收入约43亿美元2023年2月2日【创响生物】创响生物获得和黄医药2款自免新药权益2023年2月2日【艾伯维】艾伯维2023年财报：修美乐144亿美元，自免新产品增长强劲2023年2月1日【百吉生物】针对肝癌！百吉生物TIL疗法获FDA快速通道资格2023年2月1日【君实生物】君实生物特瑞普利单抗上市许可申请获新加坡卫生科学局受理2023年1月31日【Teva】仿制药巨头Teva将出售原料药业务2023年1月31日【柯君医药】柯君医药宣布完成亿元B轮融资，加快推进全球临床开发各动态具体信息，请滑动下方文字1.【GSK】2月3日，CDE网站显示，GSK重组带状疱疹疫苗Shingrix新适应症在华申报上市。Shingrix是继Zostavax之后FDA批准的第2款带状疱疹疫苗。该款疫苗最早于2017年10月获FDA批准上市，用于50岁及以上成人带状疱疹的预防；2021年7月，新适应症获FDA批准，用于预防18岁及以上因已知疾病或治疗引起的免疫缺陷或免疫抑制而患带状疱疹风险增加的人群。链接网址请戳我2.【创响生物】2月2日，和黄医药宣布创响生物根据2021年1月11日所宣布的战略合作条款，已行使与和黄医药发现的两款候选药物IMG-007和IMG-004授权许可相关的选择权。行使选择权并于和黄医药收到创响生物约7.5%的普通股股份（完全稀释）后，创响生物将取得在全球进一步开发、生产和商业化上述两款候选药物的独家权益。链接网址请戳我3.【艾伯维】2月2日，艾伯维公布了2023年业绩，全年净收入543.18亿美元，较往年有所下滑（-6.4%）。研发投入为76.75亿美元，同比增长17.9%。艾伯维主要聚焦于5大疾病领域，包括免疫、肿瘤、神经科学、美容以及眼科。其中，免疫学是艾伯维当仁不让的核心业务，共计营收261.36亿美元（-9.6%），占据总收入半壁江山（+48.12%）；其次为神经科学领域，贡献了77.17亿美元收入（+18.2%），这也是艾伯维本年度唯一实现正增长的业务版块；肿瘤、美容、眼科则分别实现了59.15（-10.1%）、52.94（-0.8%）、24.15（-10.6%）亿美元营收。链接网址请戳我4.【百吉生物】2月1日，百吉生物宣布该公司创新TIL疗法BST02注射液被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗所有类型的肝癌（包括肝细胞癌和胆管癌）。针对该适应症，BST02已于2023年10月在美国获批临床。链接网址请戳我5.【君实生物】2月1日，君实生物宣布，其自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的2项适应症上市许可申请已于近日获得新加坡卫生科学局（HSA）受理。链接网址请戳我6.【Teva】1月31日，Teva宣布，计划剥离其活性药物成分（API）业务，即TAPI部门。TAPI是全球小分子原料药行业的领导者，拥有约4300名员工。Teva表示，剥离TAPI主要是为了提高当前和未来的业绩收入，重新分配资源以促进增长和创新，更好为患者服务。同时，剥离后的原料药公司也能最大限度地发挥其增长潜力，继续领跑价值850亿美元的全球原料药市场。链接网址请戳我7.【柯君医药】1月31日,创新型药物研发的柯君医药近日宣布顺利完成亿元B轮融资。此轮融资由泰珑投资旗下泰鲲基金领投，其他主要投资方包括骊宸投资、泰煜投资等，原有投资方宏海创健、汉康资本等也持续加持。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年2月28-29日举办AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会2024年3月21-22日上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会2024年3月21-22日上海恺默信息咨询有限公司举办PDD 2024多肽药物产业发展大会2024年4月18-19日举办第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会2024年6月27-28日举办上海求实医药咨询有限公司ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会会议时间：2024年2月28-29日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越抗体药物研发的最前沿，追踪最新的临床进展，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在抗体药物的年度产业大会！链接网址请戳我SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越小分子药物研发的热点领域，一览当下化学创新药研发新动向，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在小分子药物的年度产业大会！链接网址请戳我PDD 2024多肽药物产业发展大会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：共谈多肽减重药物、多肽药物的法规与申报、开发案例与趋势、CMC 各个环节中的难点与挑战。力求为多肽企业致力于多肽药物研究的专家及科研人员提供一个深度的思想碰撞及经验分享平台。链接网址请戳我第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会会议时间：2024年4月18日-19日会议地点：苏州会议主旨：破解递送挑战与CMC难点，汇聚最新临床进展与热门研发方向；构建小核酸药物专属交流平台，打造产业闭环，推动国产小核酸药物产业化进程。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

蛋白降解靶向嵌合体紧急使用授权

2024-01-31

·药明康德

速递 | 直接进入关键性临床试验！潜在“first-in-class”口服疗法有望攻克难以成药靶点

▎药明康德内容团队编辑Jnana Therapeutics公司今天宣布，在研疗法JNT-517在治疗苯丙酮尿症（PKU）患者的1期临床试验中获得具有统计学意义的积极中期结果。JNT-517是一款潜在“first-in-class”小分子抑制剂，针对苯丙氨酸（Phe）转运蛋白SLC6A19。基于这些积极的中期结果，Jnana已调整其1b期临床试验设计，以支持JNT-517在2025年上半年开始关键性3期临床试验。JNT-517正在一项随机双盲、含安慰剂对照的1期临床试验中接受评估，对象为轻度至重度PKU患者。预定的中期分析基于13名参与者的数据，其中8人接受JNT-517治疗，5人接受安慰剂治疗，持续28天，试验结果显示：与安慰剂相比，JNT-517组患者在第28天的平均血液Phe水平降低了51%（p=0.0019），具有统计学意义。观察到高应答率，JNT-517组88%（7/8）参与者血液Phe水平从基线降低>30%；63%（5/8）降低>45%；25%（2/8）降低>65%。不论基线血液Phe水平如何，接受JNT-517治疗的参与者均显示出稳定的应答。JNT-517起效快速，治疗7天后即实现了显著的血液Phe降低，并在整个28天的给药期内持续。JNT-517安全且耐受性良好，没有严重不良事件，也没有临床上显著的实验室参数变化，与1a期健康志愿者研究中展示的安全性特征一致。基于这些中期结果，Jnana已调整正在进行的试验方案。公司预计将在2024年中公布第二剂量队列的顶线数据，并计划在2024年下半年的科学会议上提交两个剂量队列的完整数据。Jnana计划在2024年下半年与监管机构展开讨论，并寻求在2025年上半年直接将JNT-517推进到关键性3期临床研究中。▲JNT-517作用机理（图片来源：Jnana Therapeutics公司官网）PKU由苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏引起。苯丙氨酸是存在于所有含蛋白质食物中的一种氨基酸，而PAH是分解Phe所必需的酶。当PAH缺乏或功能缺陷时，Phe将在血液中积累至异常高的毒性水平。如果不及时治疗，血液中的Phe可导致进行性和严重的神经功能损伤和神经心理并发症。而SLC6A19是一种转运蛋白，负责肾脏对Phe的重吸收，让Phe重新回到血液中。因此，抑制SLC6A19为治疗PKU提供了一种新的途径。SLC转运蛋白的结构和细胞内位置具有高度多样性，通常难以表达和纯化，不容易使用生物物理方法进行分析，并且可能没有已知的配体。Jnana的化学蛋白质组平台RAPID仅根据小分子结合蛋白的能力来发现候选化合物，它为处理具有挑战性的SLC靶标提供了一种有前景的方法。该公司通过生成SLC6A19与小分子配体复合物的冷冻电镜结构，揭示了Jnana专有的小分子抑制剂结合在SLC转运体上的一个隐秘别构位点。JNT-517通过这一新颖的隐藏别构位点阻断肾脏对Phe的重吸收，提供了一种减少血液Phe水平的新策略。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Jnana Therapeutics Announces Positive Clinical Proof of Concept Achieved with JNT-517, a Potential First-in-Class Oral Treatment for PKU. Retrieved January 30, 2024, from https://www.jnanatx.com/jnana-therapeutics-announces-positive-clinical-proof-of-concept-achieved-with-jnt-517-a-potential-first-in-class-oral-treatment-for-pku/?pag=1免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床结果临床2期临床3期

2023-12-30

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从炎症突破：肿瘤免疫“急转弯”到减肥……？

近年来在诸多免疫疗法的开发过程中，我们往往看到，基于肿瘤和自免“一体两面”的免疫机制关系，一些免疫疗法或者管线能够依靠反向设计机制或者调整通路中的靶向方向以达到将适应症从肿瘤跨到自免、或者从自免跨到肿瘤赛道的转变。肿瘤无果，自免开花意外的反向开发，“真正”的自免CAR-T？不过有的产品则看上了更“热”的市场——减重。一家以色列生物技术公司Can-Fite近期报告了其原本靶向肿瘤的小分子候选药物Namodenoson发挥抗肥胖作用的新数据。Namodenoson是一种口服小分子药物，是A3腺苷受体(A3AR)高度特异性和选择性的激动剂。A3AR是G蛋白偶联腺苷的四种受体之一，其在炎症、肿瘤和其他病变的细胞中高表达，而在正常细胞中低表达，因此具有相当的靶向性。腺苷可以以剂量依赖的方式激活A3AR，并且以自分泌方式促进受体表达。Namodenoson的作用机制是通过PI3K/NF-κB和Wnt/β-catenin通路失调介导对细胞凋亡(apoptosis)的，在肿瘤治疗中旨在诱导肿瘤细胞凋亡。此次宣布新适应症的机制是Namodenoson可以影响脂肪细胞中蛋白质的调节，从而增加脂联素水平。Namodenoson已经进入临床阶段的适应症包括肝癌、胰腺癌、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。最快的是肝癌，已经获得FDA批准展开3期临床。针对自身免疫性肝炎也展开了临床前动物模型实验。该产品的中国区商业化权益已经授权给康哲药业(CMC)。在NASH中，Namodenoson的抗炎保护作用是通过下调NF-kB信号转导途径和防止细胞凋亡介导的。在STAM模型中，Namodenoson显著降低NAFLD活动评分。它还改善了丙氨酸氨基转移酶(ALT)、脂联素和瘦素水平，改善肝脏炎症/纤维化表现。该公司管线中的另一款A3AR同靶点同结构类型产品Piclidenoson则是直接作为抗炎药物开发，已进行临床前试验的适应症包括胶原诱导的关节炎和炎症性肠病。其机制包括通过下调NF-κB/TNF-α信号通路，调节关键信号蛋白，导致Wnt/β-catenin通路失调，抑制IL-17和IL-23等炎症细胞因子产生，促进炎症细胞凋亡。数据上，其2021年完成的靶向NASH的2期临床(NCT02927314)数据可以反映其在减重方向上的一定效果：实际参与的56人中，安全性方面无SAE，主要为手臂肌痛、肌肉无力和头痛。抗炎效果由血清AST水平体现。25mg高剂量组患者的AST水平降低降低36.8%，最后达到统计学差异，但在第16周才表现出来。12.5mg低剂量组则持续无统计学差异。Aliment Pharmacol Ther.体重下降：在研究期间，在两组患者中都观察到了体重的下降，其中25mg组的体重下降更为明显。在第12周，12.5mg组的患者平均减重1.6公斤，25mg组的患者平均减重2.1公斤，而服用安慰剂组的患者平均减重0.5公斤。两组之间的循环血流量差异无统计学意义。Aliment Pharmacol Ther.小结①如果要说领域交叉的程度，肥胖作为一种慢性疾病，确实和肿瘤、自身免疫病具有相似的特征——慢性炎症。肥胖本身就会导致全身性的、多样性的几类慢性炎症。Can-Fite先是从肝癌出发，拓展到同样涉及免疫影响肝实质性病变的NAFLD和NASH。而NAFLD这个疾病本身与肥胖、内脏肥胖、2型糖尿病和代谢综合征谱系也有显著的关系。相关的细胞因子包括：(炎症细胞因子调节代谢)IL-6作为炎症性疾病中关键的细胞因子，在代谢调节中也有非常重要的作用。IL-6浓度增加促进脂肪分解、脂肪动员、肝葡萄糖输出。TNF在脂肪细胞中起到保护细胞“脂质过载”的作用，引起胰岛素抵抗和促进脂肪分解来减少细胞中能量储存的上限，但有可能导致高脂血症。此外，TNF还可诱导脂质向肝脏运输，促进肝脏脂肪生成和脂质摄取。巨噬细胞分泌的IL-1β则通过IL1β-迷走神经-胰岛β细胞促进胰岛素分泌。②免疫系统和代谢存在着非常密切的联系，不仅因为免疫细胞的代谢状态影响着效应功能，而且免疫细胞还主动调控代谢。Can-Fite的这款小分子药物本身就选择了一个在免疫代谢中极为基础但也极为广泛的靶向信号通路。NF-κB通路在各种人类恶性肿瘤以及炎症相关疾病中普遍被激活，影响炎症细胞的活化。在免疫稳态中，NF-κB调节CCL19、CCL21、CCR7等趋化因子及其受体，影响免疫细胞发育和分化。NF-κB：维持免疫稳态的核心炎症到肿瘤的替代NF-κB信号通路虽然说，A3AR似乎只在病变的细胞中表达，调节的也是和慢性炎症高度相关的NF-κB通路，但是作为一个经典、庞大的信号通路，NF-κB信号传导的上下游调节因素和来源都非常复杂。就比方说免疫细胞在受到代谢影响的同时，也会反过来主动调控代谢以扭转异常代谢状态；脂肪相关巨噬细胞还会通过补偿脂肪细胞的受抑代谢功能，等等。这种不确定性的具体表现或许就是可见体重下降，但不一定能达到明显的差异性结果。当然，从出发点上说，还是期待这款药物能成功拓展减重的适应症，其他的肿瘤免疫、自身免疫病疗法或许也有机会复制这种转型，带来的前景是广阔的。参考来源：1.https://www.biospace.com/article/releases/the-anti-obesity-effect-of-can-fite-s-namodenoson-molecular-mechanism-of-action-in-pre-clinical-and-human-studies/?s=862.Safadi R, Braun M,et al.Randomised clinical trial: A phase 2 double-blind study of namodenoson in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Dec;54(11-12):1405-1415. doi: 10.1111/apt.16664. Epub 2021 Oct 20.

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