FOXM1

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 最近的研究证据表明，细胞内通过液-液相分离（LLPS）形成的凝聚体，在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。相分离的多分子复合物为细胞内生化反应的区室化提供了一种通用的调控机制。 然而，哪些蛋白质在肿瘤细胞中发生液-液相分离，从而在肿瘤生长和转移中发挥决定性作用，目前尚未确定。 尽管目前的研究很少，但相分离无疑可以为治疗干预提供了潜在新途径。相分离的靶点治疗可以极大地扩展针对难成药的转录因子和其他蛋白质的药物开发策略。周芳芳团队等此前已经证明了使用小分子或特异性干扰肽来调控靶蛋白的相分离特性的可行性，为开发新型抗病毒及癌症治疗方法奠定了基础。 2025年1月15日，苏州大学生物医学研究院周芳芳/谢枫团队与浙江大学医学院附属第二医院张龙团队、杨兵团队及浙江大学高分子科学与工程系毛峥伟团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis 的研究论文。 该研究发现并鉴定了 FOXM1 是一种发生相分离的致癌蛋白，FOXM1 的凝聚是驱动三阴性乳腺癌转移的关键因素，而靶向 FOXM1 凝聚体能够抑制乳腺肿瘤的生长和转移，增强肿瘤免疫原性，改善抗肿瘤免疫治疗效果。 在这项最新研究中，研究团队对乳腺肿瘤细胞中的相分离蛋白进行了筛选，发现并鉴定了 FOXM1 是一种发生相分离的致癌蛋白。 FOXM1 在液-液相分离（LLPS）状态下对致癌靶点具有超级转录活性，从机制上来说，致癌性 FOXM1 与 FKH 共有序列 DNA 元件发生液-液相分离（LLPS），并在细胞核内将转录装置分隔开来，从而维持染色质可及性和超级增强子景观，这对于肿瘤转移性生长至关重要。 在这一发现的基础上，研究团队通过筛选表观遗传化合物库，发现 AMPK 激动剂可抑制 FOXM1 凝聚。AMPK 在 FOXM1 的固有无序域（IDR）进行磷酸化，从而扰乱凝聚体，降低致癌转录，积累双链 DNA 以刺激固有免疫反应，并赋予离散的 FOXM1 激活免疫原性相关基因表达的能力。接下来，研究团队开发了一个遗传编码扩展正交系统，证明了在特定 IDR1 位点的磷酸化部分引起静电排斥，从而消除了 FOXM1 的液-液相分离（LLPS）和凝聚体的形成。 接下来，研究团队设计了一种靶向 IDR1 并携带 AMPK 磷酸化氨基酸残基的干扰肽——FIP4，用于破坏 FOXM1 的液-液相分离（LLPS），结果显示，富集 FIP4 的纳米颗粒（FIP4-NP）在减少肿瘤转移性生长、增强肿瘤免疫原性以及改善抗肿瘤免疫治疗方面展现出良好前景。 综上所述，该研究为筛选、研究以及靶蛋白凝聚体提供了全面、系统且普适的方法，揭示了 FOXM1 激活与其功能转换的分子机制，阐明了 AMPK 激活与肿瘤免疫原性调控之间的作用关系。该研究也为提高肿瘤免疫原性提供了新的治疗策略，具有重要的临床意义。 相关阅读： 2024年4月22日，苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究论文【1】。 该研究发现，丙氨酰-tRNA 合成酶 AARS1 是一种乳酸感知蛋白和乳酸转移酶，在肿瘤细胞中介导全局赖氨酸乳酸化修饰，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于肿瘤的发生。这一发现表明，AARS1 通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤的发生发展。 总的来说，这项发表于 Cell 的研究表明，丙氨酰-tRNA合成酶 AARS1 介导了 p53 的乳酸化修饰，将肿瘤细胞代谢与蛋白质组修饰改变相结合而参与肿瘤的发生发展。这一发现拓展了对蛋白质乳酸化修饰的分子机制的认知，揭示了乳酸代谢物与肿瘤发生发展之间的直接相互作用。 论文链接： 1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08421-w 2. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

▎药明康德内容团队编辑   在乳腺癌的各种亚型中，三阴性乳腺癌一直是最难治的亚型。相比其他类型的乳腺癌，三阴性乳腺癌分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发或远处转移，5年生存率不足15%，被称为“最毒乳腺癌”。 日前，苏州大学与浙江大学的多个课题组携手合作，在顶尖学术期刊《自然》发表论文，揭示了促癌转录因子FOXM1的凝聚现象是驱动三阴性乳腺癌发生转移的关键因素。基于对调控机制的深度剖析，研究团队设计出一种干扰肽，能够高度特异性地靶向并抑制FOXM1的凝聚，有效抑制肿瘤的生长与转移。 生物大分子凝聚体是细胞中主要由蛋白质或核酸通过相分离形成的高度浓缩的凝聚体，通常具有液滴性质，是有别于有膜细胞器的一类新型细胞器。越来越多的新研究证据表明，这类凝聚体（尤其是液-液相分离）在人类健康和疾病中起着至关重要的作用。使用小分子或特异性干扰肽调节靶向蛋白的相分离特性，成为一种新兴的癌症治疗策略，这种策略可以极大突破药物的研发边界，让过去那些因结构特殊、功能复杂等原因而难以通过传统药物研发手段实现靶向作用的蛋白质，如今成为可被精准作用的目标。 在此次研究中，作者开展了全面且严谨的系统性筛选工作，通过筛选三阴性乳腺癌肿瘤细胞中的相分离蛋白，鉴定出了最突出的候选者FOXM1，在相分离状态下对致癌靶点具有转录超活性。 ▲在乳腺癌肿瘤细胞中筛选参与相分离的染色质相关蛋白（图片来源：研究团队提供） 进一步筛选表观遗传学化合物库发现，AMPK激动剂可以抑制内源性FOXM1凝聚。AMPK对FOXM1特定区域的磷酸化可以扰乱其凝聚，减少致癌靶点的转录，并刺激先天免疫反应，赋予离散FOXM1激活免疫原性相关基因表达的能力。 因此，研究团队设计出了一种磷酸模拟肽FIP4，通过精准破坏FOXM1的疏水相互作用打散凝聚结构，抑制FOXM1的凝聚。实际作用过程中，研究人员使用富含FIP4的纳米颗粒（FIP4-NP）有效抑制了肿瘤在小鼠体内的生长与转移。尤为值得关注的是，该干扰肽还具备增强肿瘤免疫原性的功能，能够显著提升肿瘤免疫治疗的效果。 ▲在乳腺癌肿瘤细胞中筛选参与相分离的染色质相关蛋白（图片来源：研究团队提供） 作者指出，这项成果为筛选以及靶向蛋白凝聚体提供了一套全面、系统且普适的科学方法。研究团队通过深入揭示FOXM1在功能转换过程中的分子机制，清晰阐明了AMPK激活与肿瘤免疫原性调控之间的内在作用关系。从临床应用的角度而言，该研究为提高肿瘤免疫原性提供了全新的治疗策略，具有重要的临床指导意义，有望为肿瘤治疗领域带来深远变革。 该研究由苏州大学周芳芳课题组、浙江大学张龙课题组、杨兵课题组、毛峥伟课题组联合完成；苏州大学副教授谢枫为本文第一作者兼共同通讯作者。本项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目、地区联合重点项目以及科技部重点研发计划等项目的资助。 参考资料： [1] Feng Xie et al., Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis. Nature (2025) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08421-w 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍 《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车…… 来自公众号：小柯生命 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 北京时间2025年1月16日，苏州大学周芳芳课题组、浙江大学张龙课题组、杨兵课题组、毛峥伟课题组合作，在国际学术期刊Nature上发表了题为 “Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis”的研究论文。 在该项研究中，科研团队利用全面且严谨的系统性筛选工作，发现促癌转录因子 FOXM1 的凝聚现象是驱动三阴性乳腺癌发生转移的关键因素。 苏州大学副教授谢枫为论文第一作者兼共同通讯作者。 在攻克肿瘤等严重威胁人类健康的重大疾病征程中，若要精准探寻治疗靶点，亟待开拓更为多元且广阔的思路。将目光聚焦于生物大分子凝聚体这一前沿靶点，无疑为药物研发领域带来了全新的契机。它能够以更具突破性的方式拓展药物研发的边界，让那些因结构特殊、功能复杂等原因，过去难以通过传统药物研发手段实现靶向作用的蛋白质，如今成为可被精准作用的目标，为重大疾病药物研发开辟出一片崭新天地【 1-7】。 基于对AMPK磷酸化FOXM1等调控机制的深度剖析，研究团队精心研发出一种干扰肽，该干扰肽能够高度特异性地靶向并抑制FOXM1的凝聚。在实际作用过程中，它通过精准破坏FOXM1的疏水相互作用打散凝聚结构，有效抑制了肿瘤的生长与转移。尤为值得关注的是，该干扰肽还具备增强肿瘤免疫原性的功能，能够显著提升了肿瘤免疫治疗的效果。 这项成果为筛选以及靶向蛋白凝聚体提供了一套全面、系统且普适的科学方法。不仅如此，研究团队还深入揭示了FOXM1在功能转换过程中的分子机制，清晰阐明了AMPK激活与肿瘤免疫原性调控之间的内在作用关系。从临床应用的角度而言，该研究为提高肿瘤免疫原性提供了全新的治疗策略，无疑具有重要的临床指导意义，有望为肿瘤治疗领域带来深远变革。 本项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目、地区联合重点项目以及科技部重点研发计划等项目的资助。    相关论文信息 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08421-w 参考文献 1.Shin, Y. & Brangwynne, C. P. Liquid phase condensation in cell physiology and disease. Science 357, doi:10.1126/science.aaf4382 (2017). 2.Hnisz, D., Shrinivas, K., Young, R. A., Chakraborty, A. K. & Sharp, P. A. A Phase Separation Model for Transcriptional Control. Cell 169, 13-23, doi:10.1016/j.cell.2017.02.007 (2017). 3.Klein, I. A. et al. Partitioning of cancer therapeutics in nuclear condensates. Science 368, 1386-1392, doi:10.1126/science.aaz4427 (2020). 4.Xie, J. et al. Targeting androgen receptor phase separation to overcome antiandrogen resistance. Nat Chem Biol 18, 1341-1350, doi:10.1038/s41589-022-01151-y (2022). 5.Chakravarty, A. K. et al. Biomolecular Condensation: A New Phase in Cancer Research. Cancer Discov 12, 2031-2043, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1605 (2022). 6.York, A. Targeting viral liquid-liquid phase separation. Nat Rev Microbiol 19, 550, doi:10.1038/s41579-021-00608-6 (2021). 7.Risso-Ballester, J. et al. A condensate-hardening drug blocks RSV replication in vivo. Nature 595, 596-599, doi:10.1038/s41586-021-03703-z (2021). 编辑 | 余   荷 排版 | 王大雪