EIF4E

导读前几节我们介绍了RTKs（第一、二期）、MAPK通路（第三期），今天我们介绍另一个在RTKs下游、与MAPK平行的另一个重要通路—PI3K通路。01PI3K的组成与激活方式磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。PI3K可分为3类，其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85（由PIK3R1基因编码）和一个催化亚基p110（由PIK3CA基因编码）组成。催化亚基共有α、β、δ、γ四种类型，其中，α、β、δ类对应p85α, p85β或p55调节亚基；而γ类对应p101和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别RTKs的胞内激酶结构域（TK），并引发催化亚基p110的激活。图 1. PI3K的激活方式PI3K的激活方式一共有4种。如上图所示，当胰岛素家族生长因子激活相应的RTKs时，p85可以通过IRS1等接头蛋白（Adapter Protein）间接被接活（a）；此外，其他家族生长因子及RTKs结合时，p85也可以直接识别TK结构域（b）；上一期中我们提到的RAS蛋白在RAS-GTP的形式下，也可以直接活化PI3K 的催化亚基p110（c）。Raf和PI3K均可被RAS调节是MAPK通路与PI3K通路存在交叉的主要原因；此外，γ型PI3K催化亚基还可以被某些G蛋白偶联受体激活（d）。02P13K催化功能图 2. PI3K催化的反应PI3K激活后能够催化PIP2的3位羟基磷酸化生成PIP3，从而进一步促进下游通路；恰恰相反，细胞中另一种酶PTEN则能催化这个反应的逆过程，并对PI3K下游的通路产生抑制作用。PIP3生成后，可以充当第二信使，同时招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（T308），导致AKT部分活化。被活化的AKT将进一步激活下游调控通路。03PI3k-AKT 通路图 3. PI3K-AKT及下游蛋白AKT 是一类 AGC 家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，主要包含3 个结构域：PH 结构域（对 PIP3 有亲和力，对与胞膜的结合至关重要）、催化结构域、调节结构域。AKT作为一种原癌基因，在多种细胞过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢，细胞凋亡，细胞增殖，转录和细胞迁移；PI3K/AKT 信号通路失调见于多种人类疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病。 AKT下游作用的底物分类繁多，结合上图我们对主要的底物进行概述：1、TSC2TSC复合体（结节性硬化症复合体）包含三个亚基：TSC1，TSC2以及TBC1D7，能够负调控mTORC1复合体的活性，起到肿瘤抑制的作用。产生这种作用的主要原理是：TSC2包含的GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，简称GAP）结构域，将GTP形式的RHEB（RAS家族的一种小G蛋白）水解为GDP形式的RHEB，导致RHEB失活，不能激活mTORC1的激酶活性，从而抑制细胞生长。而AKT诱导TSC2蛋白(tuberin) 的939位Ser和 1462位Thr磷酸化后，活性抑制，导致mTOR通路反而被激活；2、BADBAD（Bcl2相关的细胞死亡激动剂）能够正向调节线粒体的凋亡，AKT磷酸化该蛋白后，BAD活性抑制；3、MDM2AKT能够通过磷酸化p53的泛素连接酶—MDM2而使其激活，从而抑制p53产生的细胞周期阻滞与凋亡。4、p21 和 p27    CDK抑制因子p21和p27是两个重要的细胞周期调节因子，在正常细胞 DNA受损伤时 , 被P53诱导产生，抑制DNA复制，增强DNA修复，起到抑癌作用。而AKT磷酸化抑制这些CDK抑制因子后能够抑制其活性。5、GSK3βGSK3β（糖原合成酶激酶3β）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与肝糖代谢，在Wnt 通路中扮演重要的角色。正常情况下GSK3β可以磷酸化β-catenin使其经蛋白酶体降解， AKT磷酸化GSK3β后，导致GSK3β失活，不能再磷酸化β-catenin，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因（如c-myc和Cyclin D1等）。6、IKK ( IκB kinase )IKK ( IκB kinase ) 被AKT磷酸化激活，IKK 进一步磷酸化抑制能够抑制NF-kβ途径的转录因子IκB（注意断句....），最终结果是：AKT正向调控了NF-kβ途径，从而对细胞生存、增殖、侵袭、血管生成和化疗耐药产生影响。 7、WEE1    CDK1抑制激酶—WEE1能够被磷酸化抑制，对有丝分裂产生影响。8、ASK1ASK1 （凋亡信号调节激酶1）是一种能够激活JNK信号通路（MAPK通路的一种，详情见第二期）的MAPKKK，与凋亡诱导，促凋亡和内皮网应激(ERS)有关，AKT磷酸化ASK1后，导致其活性抑制。9、FOXOFOXO是一种凋亡诱导转录因子，AKT磷酸化FOXO后导致其在细胞内重新定位并失去转录活性。综上所述，我们可以看出：AKT所产生的效应最终结果大多引起细胞增殖及避免凋亡。04PI3K-AKT-mTOR 通路及TORC复合物前面我们已经说过了，AKT能够通过抑制TSC2，间接导致RHEB激活mTOR增强。mTOR全称叫做哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin， mTOR）。mTOR是一类丝/苏氨酸激酶，C端与磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源，但是却不具备酯酶激酶的活性，而具有Ser/Thr蛋白激酶活性。mTOR 能够形成两种复合物：TORC1和TORC2。图 4. PI3K-AKT-mTOR通路除了能被AKT激活外，mTOR还能根据细胞环境的能量与营养情况被激活或抑制。如上图所示，当能量不足（AMP/ATP 比例增高）、缺氧时， TSC2、TSC1形成复合体增强，抑制mTOR复合物形成。当溶酶体氨基酸过量时，H+-vATP酶能够激活带有鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs)的蛋白复合物Ragulator，从而促进TORC1的形成。图 5. TORC1与TORC2前面已经提到，mTOR有两种复合物：mTORC1 和mTORC2。mTORC1 由 mTOR、mTOR 调节相关蛋白 Raptor、MLST8 和非核心组分 PRAS40、DEPTOR 组成。mTORC2 由 mTOR、mTOR 帕霉素不敏感伴侣 RICTOR、MLST8 和 mSIN1 组成。这两种复合物的主要区别就在于：结合蛋白是Raptor还是Rictor以及相关蛋白是PRAS40还是mSIN1。其中，前者的区别主要决定TORC1对雷帕霉素敏感，而TORC2对雷帕霉素不敏感；而后者的区别则在于：PRAS40是AKT的底物，而mSIN1是MAPK的底物。从功能上来说，TORC2功能较为简单，它能够磷酸化AKT从而对mTOR产生正反馈，促进mTOR进一步活化（与前面PDK1的部分活化呼应）。TORC1则不同，能够继续磷酸化下游多种底物，调控细胞生存、增殖、蛋白质合成、脂质生成、血管生成和自噬等生物过程。05TORC1 下游底物与效应图 6. TORC1下游底物及效应TORC1 与蛋白质合成真核起始因子4E（eIF4E） 是一种帽结合蛋白，可以特异性地识别mRNA的5'端的帽子结构，在真核翻译的起始过程中发挥重要作用。其阻遏蛋白4EBP1磷酸化缺失时，eIF4E 不能被释放出来用于招募核糖体用于激活翻译过程。mTOR通过磷酸化4EBP1，解除其对EIF4E的抑制作用，从而促进翻译和蛋白质的合成。TORC1还可以先磷酸化激活下游AGC家族核糖体S6激酶（S6K1），S6K1可以磷酸化激活核糖体S6蛋白（RPS6）、PDK1（AKT上游激动蛋白）、MDM2（p53抑制因子）、转录调节因子EEF2、接头蛋白IRS等，磷酸化抑制促凋亡蛋白BAD。最终的效应就是：避免细胞凋亡、促进蛋白质合成。TORC1 与脂质合成TORC1除了促进蛋白质合成外，还可以磷酸化激活STAT3 (信号转导与转录激活因子3)促进细胞增殖；激活SREBPs(固醇调节元件结合蛋白)和PPARα和γ(过氧化物酶体增殖物激活受体) 促进脂质合成。TORC1 与血管生成TORC1能够通过激活HIF1α促进血管生成，而HIF1α也可以间接地激活TSC2，从而对TORC产生负调控作用。TORC1与自噬TORC1通过磷酸化抑制下游底物ULK1等自噬相关蛋白，抑制自噬过程。综上所述，TORC1通过磷酸化激活/抑制一系列底物，直接/间接提高了蛋白质和脂质的合成、促进细胞增殖，引起细胞和组织的生长。06PI3K-AKT-mTOR 与肿瘤从上文我们可知，PI3K 通路可以通过多种途径避免细胞凋亡，促进其存活及增殖。PI3K/AKT信号通路在肿瘤发生中广泛的激活，尤其是PIK3CA，PIK3R1，PTEN，AKT等基因存在高频突变（其中PIK3CA基因在大约36%的乳腺癌中存在突变），与肿瘤发生、发展以及耐药密切相关。目前该通路的主要涉及的突变有：1、PIK3CA突变PIK3CA是肿瘤中编码 PI3K 蛋白 P110 亚基的基因，具有较高的突变比例。在前列腺癌、乳腺癌等多种癌症中，超过 10%以上的病例存在PIK3CA 突变。其中，激活型突变占80%以上。激活点突变可以让 PI3K 蛋白不依赖上游信号，而持续保持激活状态。PIK3CA 突变被认为是 EGFR-TKI 治疗产生耐药的潜在原因之一。2、PTEN突变前文我们提到， 抑癌基因PTEN能够产生与PI3K相反的效应，因此其突变也导致癌症发展。在子宫内膜癌、脑癌、皮肤癌和前列腺癌中， 10%以上的病例存在 PTEN 基因突变。3、AKT突变AKT基因家族包括：AKT1，AKT2，AKT3。AKT 在肿瘤中最常见的突变形式，是激活点突变和基因拷贝数异常增加。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌中，有相当高比例的病例。图 7. 针对PI3K-AKT-mTOR通路设计的药物如上图所示，目前针对PI3K、AKT以及mTORC靶点的药物研发均有一些进展。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2]  Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分素材来源于网络，侵删。预告第五期：细胞因子通路；第六期：TGFβ通路；原创不易，欢迎发现“分享”和“点赞”

Whitfield研究员和Laura Soucek教授2025年2月19日在Nature reviews drug discovery发表了最新关于MYC靶点的综述，介绍了该靶点的研究进展，以及靶向MYC的药物开发策略，聚焦最新抑制剂和进入临床试验的药物，关注MYC 抑制剂的临床应用。近年来，研究人员开发了多种直接和间接抑制MYC的新方法，包括寡核苷酸疗法、小分子抑制剂、蛋白降解剂等。目前，一些MYC抑制剂已进入临床试验阶段，并显示出一定的疗效和安全性，这也许标志着MYC靶向治疗进入了新的阶段。 介绍 MYC 在40多年前就被确认为致癌基因，它编码一种多效性转录因子，该因子可指导参与肿瘤发生的多个细胞内和细胞外程序，MYC 通过调控这些程序，在肿瘤的形成和发展中发挥关键作用。并且，多种上游致癌信号通路都会激活MYC，使其 成为了各种肿瘤适应症和不同突变谱的理想靶点。然而多年来，它一直被认为是 “不可成药” 的靶点，这主要是由于其自身结构特点、作用机制复杂以及对正常组织潜在风险等因素。尽管如此，随着研究推进，尤其是最初研发并发表于 1998 年的Omomyc改变了人们对 MYC 的认知，使其从 “不可成药” 转变为 “难以成药但值得进一步研究” 的靶点。Omomyc 是一种由 91 个氨基酸组成的微型蛋白，作为 MYC 的显性负调控因子发挥作用，在肿瘤治疗中取得显著疗效，同时在正常组织中仅引起轻微且可逆的副作用。基于 Omomyc 研发的 OMO-103 是首个进入临床试验的相关药物，并初步验证了药物的安全性和有效性。 图1 | MYC：从发现到走上临床试验的时间线 MYC的家族成员：c-MYC, MYCN(N-MYC), MYCL(L-MYC)都属于近端 MYC 网络，这个网络中的蛋白质都具有相似的 DNA 结合和二聚化结构域：碱性螺旋 - 环 - 螺旋亮氨酸拉链（bHLHZ）。MYC 家族成员除了 C 端的 bHLHZ 结构域，还包含 N 端反式激活结构域（TAD）和中央区域。这些区域中的 MYC 盒虽能与转录调控相关辅因子相互作用，但结构不明确，使得大多数针对 MYC 抑制策略的结构研究集中于 bHLHZ 结构域。正常情况下，MYC 表达与细胞增殖相关转录程序有关，且受到严格调控，蛋白半衰期约 20 分钟，通过有序磷酸化和蛋白酶体降解进行调节。然而在癌症中，MYC 会因基因易位、扩增或上游如 Notch、Wnt-β-catenin 等致癌信号通路的持续激活和稳定而失调。 肿瘤对 MYC 的依赖通过持续信号传导建立，而非 MYC 的绝对水平。所以MYC 影响肿瘤的几乎所有标志性特征，包括生长、增殖、蛋白合成、代谢改变、血管生成和免疫抑制等。也因此，MYC 成为癌症研究中热门的靶点，促使全球研究团队开发直接或间接抑制其在癌细胞中功能的策略。 直接抑制 MYC 的方法 最早的 MYC 抑制剂大约在二十年前进入临床试验，在 OMO - 103 最近开展试验之前，所有这些抑制剂都已被终止研发或者没有再进一步推进。表 1 总结了直接靶向 MYC 的抑制剂的临床情况 。下面简单介绍一下相关抑制剂的情况。 1.核酸类抑制剂 2.反义寡核苷酸（ASOs）：早期的 INX - 3280 进入临床试验但终止；之后的AVI - 4126 被发现后在临床试验中显示出生物利用度，但多用于心血管试验；经修饰的 MYCASOs 在肝癌模型有一定效果。 3.诱饵寡核苷酸：通过携带 MYC 的共识结合序列（E - box）与内源性 DNA 竞争结合转录因子来抑制 MYC。虽有体外效果，但体内研究未推进。 4.siRNA ：DCR - MYC 通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送进入 I 期和 Ib/II 期临床试验，但因基因沉默不足而终止。近期，Hu 等人开发的修饰后的 siRNA 脂质体在治疗胶质瘤小鼠模型中显示出一定效果，提示优化 siRNA 递送系统可能提高其临床应用潜力。 5.肽核酸（PNA）：Biogenera SpA 开发的针对 MYCN 的抗基因肽核酸 BGA002，在临床前研究中与维甲酸联合使用，可激活神经母细胞瘤细胞系的神经元分化，在小鼠模型中能减少肿瘤血管化，提高生存率。BGA002 已获得多项孤儿药认定，公司计划开展临床试验。 6.G - 四链体（G4）稳定剂：利用 MYC P1 启动子中 G4 结构开发的 G4 稳定剂可阻止 RNA 聚合酶转录，从而抑制 MYC 表达。多种 G4 稳定剂如 D089、EP12 等在细胞和动物模型中显示出抑制肿瘤细胞生长的活性，部分已进入临床试验，但由于 G4 在基因组中的相似性，这些化合物的抗癌活性是否真由特异性靶向 MYC 介导仍存在争议，目前研究聚焦于提高其对 MYC 的选择性。 7.小分子抑制剂：主要通过破坏 MYC - MAX 异源二聚化和与 DNA 的结合来抑制 MYC。高通量筛选等方法发现了多个有潜力的小分子，如 MYCMI - 6、MYCi975 等，在多种肿瘤细胞系和动物模型中显示出抑制肿瘤生长的效果，但除 AntiMYCon（N77）外，多数尚未进入进一步临床开发。 8.肽和小蛋白方法：Omomyc是一种 91 个氨基酸的小蛋白，作为 MYC 显性负性抑制剂，通过与 MYC、MAX 形成转录无活性的复合物来干扰 E - box 结合和转录激活。Omomyc 在转基因小鼠和癌症细胞模型中广泛验证了其抑制 MYC 的效果，基于此开发的 OMO - 103 已进入临床试验，显示出安全性和初步疗效。它由 Peptomyc 公司研发，目前正处于针对转移性胰腺癌的 Ⅰ 期临床试验阶段，此前还曾针对包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和结直肠癌在内的实体瘤开展研究 。 9.其他肽类抑制剂：如基于 MYC HLH 结构域螺旋 1（H1）开发的融合蛋白 PNDD1 和热靶向版本的 H1，在临床前研究中显示出抑制 MYC 的活性，但尚未进入临床试验。IDP Discovery Pharma 公司的 IDP - 121 短肽已进入 I/II 期临床试验，用于治疗难治性或复发性血液系统恶性肿瘤；IDP - 410 stapled 肽可靶向 N - MYC，在治疗胶质瘤的小鼠模型中显示出疗效，但目前尚无其进入临床开发的信息。 10.MYC降解剂：利用蛋白降解技术开发，如 WBC100 进入临床试验，ProMyc 等在动物模型有疗效。 Fig. 3 | Inhibitors of MYC–MAX dimerization and DNA binding Fig. 4 | MYC degraders 间接抑制 MYC 的方法 1.调节相关蛋白： 稳定 MAX 同源二聚体：2019 年发现的 KI-MS2-008 能稳定 MAX 同源二聚体抑制癌细胞生长，但临床应用及对 MYC 近端网络的影响有待研究。 利用 MXD1 相关蛋白：小蛋白 Mad 可结合 MAX 和 E-boxes 抑制 MYC，但缺乏体内数据和后续研究。 2.干扰翻译过程：eIF4A1 是 eIF4F 翻译起始复合物的核心解旋酶，在多种肿瘤中高表达，通过多种靶向策略可干扰其与 MYC mRNA 的结合，进而抑制肿瘤细胞生长，为癌症治疗提供新方向。例如在髓母细胞瘤和慢性淋巴细胞白血病模型中，相关抑制剂能抑制细胞增殖。eIF4F 靶向药物已进入临床试验，其后续在 MYC 高表达肿瘤中的疗效也受到研究者的关注。 3.BET 抑制剂（BETi）：BETi 通过抑制 BET 蛋白降低 MYC 表达，但在部分肿瘤中效果不佳且有脱靶毒性，疗效与 MYC 表达关系尚不明确，仍需进一步研究。 4.其他降解剂：MRT-2359 作为 GSPT1 分子胶降解剂进入 I/II 期临床试验，dBET1 可降解 BRD 蛋白降低 MYC 水平，但暂无进一步开发进展。 5.表观基因组调节：OTX-2002 通过表观遗传调节下调 MYC 表达，正在进行 I/II 期临床试验，初步数据良好。 6.CDK9 抑制：CDK9 抑制剂 KB-0742 在 I/II 期临床试验表现良好，已进入 II 期用于治疗相关肿瘤。 7.其他策略：细菌蛋白酶 Lon、aureolic acid 类抗生素、热疗、抗 MYC 纳米抗体等在抑制 MYC 方面有一定效果，但各有局限性或仍在早期研究中。 总结 针对 MYC 的直接和间接抑制策略众多，多种抑制剂已进入临床试验阶段，这表明 MYC 成为临床可成药靶点的目标或许即将实现。但部分有潜力的抑制剂因技术或资金问题被放弃，随着技术的进步，如病毒递送 shRNA、纳米载体封装等技术的进步，这些抑制剂值得重新评估和研究。 在 MYC 靶向治疗领域，未来有着多方面的发展方向。首先，需明确 “MYC addiction” 的生物标志物，以此确定能从 MYC 抑制剂治疗中获益的癌症患者，实现精准治疗。其次，鉴于 MYC 的多效性和在耐药中的作用，联合现有疗法进行治疗，有望产生协同效应并克服耐药性，特别是与免疫检查点抑制剂联合可增强癌症免疫治疗效果。再者，正在进行的多项评估 MYC 靶向化合物的临床试验至关重要，其结果将推动该领域发展，加速 MYC 抑制剂的临床应用，造福更多癌症患者。最后，由于 MYC 在多种细胞过程中发挥作用，其抑制剂未来不仅局限于癌症治疗，还可能拓展到其他疾病领域，为更多患者带来新希望。 参考文献 Whitfield, J.R., Soucek, L. MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-025-01143-2 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

28/02/25 Drug discovery researchers have made significant progress towards targeting a protein that is seen as a promising anticancer target but has, until now, been considered undruggable. Using an innovative approach, they discovered a previously undocumented area of the drug target that could serve as a binding site for cancer drugs. The target, eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E), is essential for the production of proteins linked to cell growth in a several tumour types – including breast and prostate cancer. Blocking this protein’s activity would reduce cancer’s ability to adapt to different physiological conditions to promote its growth and survival. A collaborative Project Team at The Institute of Cancer Research, London, and Astex Pharmaceuticals, Cambridge, identified a compound that can disrupt eIF4E’s interactions with a protein called eIF4G. The binding of these two proteins stimulates the first stage of the protein synthesis process. Although this compound did not block protein synthesis, the researchers expect that a similar but more potent small molecule inhibitor could drive a more substantial cellular response. Further research in this area could lead to treatments that are effective across a broad range of cancer types. The study, published in the journal Nature Communications, was primarily funded by Astex Pharmaceuticals. Additional funding was provided by Cancer Research UK and The Institute of Cancer Research (ICR), which is both a charity and a research institute. A wealth of data from previous studies has shown that eIF4E contributes to the development of cancer, and other researchers have previously attempted to target this protein. However, they have only considered two specific approaches – targeting the site on eIF4E that binds to RNA to help initiate protein synthesis and disrupting the interaction between eIF4E and eIF4G. In this study, the Project Team at Astex Pharmaceuticals adopted an unbiased strategy, using a technique called fragment-based screening to examine the entire surface of the eIF4E protein. Unlike conventional high-throughput screening, which involves testing a large library of compounds, fragment-based screening focuses on a smaller, curated pool of several thousand simpler and smaller compounds. This strategy employs specialised equipment to identify compounds that bind effectively to the target protein. Fragments, being smaller and simpler than larger molecules, are more likely to fit well with the target protein, although they typically exhibit a lower affinity. This provides drug discovery scientists with a strong starting point, from where they can carry out further work to build a more complex structure that could, one day, become an effective drug. After the Astex Pharmaceuticals Team identified new fragment binding sites on eIF4E through this screening process, the scientists at the ICR’s Centre for Cancer Drug Discovery used various techniques to control the target’s activity by knocking out and then rescuing specific proteins. This allowed them to assess how each binding site contributes to eIF4E’s functions. By tackling a longstanding problem – the inability to find potent eIF4E ligands – in a new, more open-minded way, the researchers were able to identify a new site with functional relevance for the protein. What is more, the lead compound they tested showed potential to disrupt the crucial eIF4E-eIF4G interaction by binding at this site. The finding that this disruption was insufficient to stop protein synthesis suggests that it may be necessary to block multiple interactions between eIF4E and eIF4G to achieve a strong functional effect in cells. Alternatively, a more potent small molecule inhibitor may suffice. The study authors note that their lead compound could also serve as a platform for developing protein degrading drugs that break down eIF4E, which would significantly aid the research community in understanding the role of eIF4E and the regulation of protein synthesis initiation in cancer. In the longer term, this greater understanding could pave the way for the development of improved drugs targeting eIF4E or the processes it controls, ultimately benefiting patients. The research community may also benefit from another key technological innovation featured in this study. The challenge of producing large quantities of pure eIF4E protein has previously prevented scientists from using a fragment-based screening approach to better understand it. In this study, the team successfully engineered eIF4E to mask the region that was proving problematic. Other scientists could use this technique to allow them to carry out their own screening analyses on this protein of interest. Dr Paul Clarke, Group Leader of the RNA Biology and Molecular Therapeutics Group at the ICR, said: “Our work underscores the strength of fragment-based drug discovery for identifying new binding pockets in traditionally hard-to-drug proteins and demonstrates how it can be combined with genetic characterisation and degrader technology to explore protein function in complex biological systems. “The Joint Project Team’s innovative approach was critical for identifying novel fragment hits and enabling the iterative, structure-guided design that produced not only our tight-binding tool compound but also a closely related, less active control compound for comparison in cell-based experiments. With further work, I am optimistic that we can harness and build on our findings to develop a new, effective treatment approach across multiple types of cancer.” Dr Olivia Rossanese, Director of the Centre for Cancer Drug Discovery at the ICR, said: “This exciting discovery could open up a new line of attack against cancer, hopefully leading to smarter, kinder treatments for patients. At the Centre for Cancer Drug Discovery, our focus is on discovering new drugs to meet the challenges of cancer evolution and drug resistance, so cancer patients have more treatment options – extending and saving lives. By exposing a weakness in eIF4E, Dr Clarke and his colleagues have taken the first significant step to blocking its activity and potentially hindering cancer’s ability to flourish. “They have also confirmed a powerful method for discovering druggable binding sites, which could help researchers across the world make progress against a range of potential anticancer targets. I’m excited to see where this research can take us over the coming months and years.”