Novosta Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.

正文共：2213字 1图 预计阅读时间：6分钟 成立九年的Biotech，悄然倒闭了。 2024年8月2日，据外媒Endpoints News报道，专注于PARP抑制剂开发的Ribon Therapeutics正式倒闭。 目前，Ribon的官网已不可见，Endpoints News的记者联系公司电话无果。笔者可以查到的最新消息，就是一个来自DailyDAC的拍卖公告。 公告中指出，Ribon已停止所有重大运营，并将于美东时间2024年5月9日，以线上视频的方式进行拍卖。 拍卖资产主要由Ribon名下的知识产权、候选产品权益，以及部分合作相关的权益组成。 截至公开拍卖日期，贷款协议项下的未偿还担保债务不少于9244457.44美元。 Ribon的倒闭，多少有些令人意外。 这家成立于2015年的Biotech，从拿到第一笔1000万美元的融资开始，融资并未停过。 据不完全统计，2015年至2023年间，Ribon完成融资6笔，累计金额超2亿美元。 其中，在2021年7月的一笔6500万美元的融资中，更是吸引了艾伯维、BMS、强生、诺华、武田五家MNC跟投。 该轮融资的资金，用于推进旗下两款核心管线，PARP 7抑制剂RBN-2397与PARP 14抑制剂RBN-3143。 彼时，两款候选药物均处于早期阶段，RBN-2397刚入临床1期不久，而RBN-3143尚在临床前阶段。 2023年1月，辉瑞入局，向Ribon投资了2500万美元。这也是Ribon最后披露的投资消息。 此外，从交易面上，Ribon分别与小野制药、勃林格殷格翰等多家药企达成合作。 那么，一家股东至少6家MNC，融资情况尚可，且时有交易的Biotech，怎么就说倒闭就倒闭了? 我的理解是：成于差异化，终于差异化。 2014年第一款PARP抑制剂（FIC）获批时，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士称其是“里程碑式的靶向药”。 其里程碑的意义在于，为靶向肿瘤抑制基因、含有“不可成药”蛋白突变/常规疗法耐药突变的肿瘤提供了另一种视角。 一时间，各大MNC、Biotech争相涌入，Ribon也是在此背景下诞生。 不过，与多数药企不同的是，Ribon并没有着急follow已上市的第一代PARP抑制剂。 第一代多是针对PARP 1和PARP 2的双重抑制剂，而PARP 2的抑制会带来血液学相关毒性。 且PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型成药性有待验证。Ribon就是运用差异化思路，将目光聚焦在PARP 7与PARP 14上。 当然，这也并非强行差异化。此前，PARP领域老大哥阿斯利康已通过临床前的POC以及通路，验证过了PARP 7的成药性。 Ribon以阿斯利康的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到了RBN-2397。 值得注意的是，Ribon在2020年的AACR会议上披露了RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构。 这也促进了本土药企fast follow的热潮，据不完全统计，成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能等十几家公司布局PARP 7。 如今，进展最快的Ribon倒下，followers又当如何？ 时间拉回至2022年，这一年是PARP抑制剂药物研发中的至暗一年。 3月，默沙东宣布终止K药与奥拉帕利在联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的3期临床试验。 6月到9月仅四个月时间，Clovis的鲁卡帕尼、阿斯利康的奥拉帕利、GSK的尼拉帕利三款PARP抑制剂相继撤回晚期卵巢癌适应症。 撤回原因大致相同，即在化疗期间使患者死亡风险增加，OS（总体生存期）无明显改善，未达临床主要终点。 而Ribon却因为差异化优势，较快的临床进展，在此期间吸引了不少投资。这是成于差异化。 2023年7月，Ribon宣布裁员，具体人数不详。但其首席商务官在Gary Sutton接受采访时披露，公司终止了其余临床前管线，并优先开发RBN-2397和RBN-3143。 推荐阅读：7月“裁报季”，15家药企宣布裁员！ 今年，Ribon的管理层重新回归人才市场，原公司CEO成为了另一家Biotech InduPro的领导人；原公司首席科学家，前往ROME Therapeutics公司担任同样的职务。 公司进行拍卖，人才得以重新分配，一切回归平常。 从创新药全球研发上市的进度来看，进入临床的药物中只有约12%的药物能够最终获批上市，每一年都将会很多药物止步于临床II期。  这意味着，90%以上的药企无法将产品带到上市。而这当中，他们或因研发成本高、资金链断裂、临床试验失败、市场格局变动、企业管理等各种因素，导致倒闭。 Ribon的消亡，或许是差异化布局带来的不稳定性，如临床试验数据，国内研发加速等…… 言而总之，在读者看来，打败Biotech的不应是融不到钱，而只能是临床数据，投资人和公司管理层认为没有必要把管线再往后推，公司自然就解散了。 参考资料： 1.Endpoints News2.内卷加剧？PARP7前景如何？（智慧芽新药科讯） 3.三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？（药时代） 4.其他公开资料 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 礼来上大分！药品短缺困境已解，市值何日再回巅峰？ 里程碑！全球首款TCR-T细胞疗法获批上市 RSV疫苗市场遭重创，GSK “低头” 表态 点击这里，发现价值信息！

2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。对治疗癌症以及其他慢性疾病的先进靶向疗法的需求激增，正在促进市场的增长。根据未来市场洞察(FMI)，PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长。奥拉帕尼仍将是全球市场上最受欢迎的药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上。FMI指出，PARP抑制剂估计占全球细胞毒性药物市场收入份额的28.5%以上。 PARP7继续内卷 阿斯利康作为PARP赛道的老大哥，自然不会错过这一巨大市场，根据智慧芽新药情报库，奥拉帕利的化合物专利在2024年3月到期，用途专利在2024年11月到期。阿斯利康为构筑护城河，开发了高选择性的PARP1抑制剂AZD5305和AZD9574（入脑）。PARP酶家族亚型众多，下一代抑制剂主要针对其家族的各个亚型，同时开发新适应症（脑转移癌症、自免疾病等）。 PARP7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它催化adp-核糖的单个单位转移到底物上以改变其功能。PARP7是肿瘤细胞核酸感知的负调控因子。抑制PARP7在肿瘤模型中可恢复I型干扰素(IFN)信号通路对核酸的响应。恢复信号可以直接抑制细胞增殖和激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的消退。 临床前成功的POC，以及通路已经验证过了成药性，让PARP7成为一个颇具吸引力的靶点。AZ最早关注到PARP7抑制剂的成药潜力。在智慧芽专利数据库搜索到的最早一篇PARP7抑制剂的专利来自AZ的WO2016116602 (A1)，优先权日为2015年1月，但PCT并未进入具体国家。 RBN2397结构公布加剧国内公司内卷 如图2，Ribon Therapeutics以AZ的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到RBN2397。来看一下时间线，2019.9.4，Ribon Therapeutics启动RBN-2397的一期临床研究；2019.11.7，Ribon Therapeutics的PARP7抑制剂专利公开（WO2019212937）；2020.4.28，Ribon Therapeutics在AACR会议上披露RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构；国内公司也同时开启了fast follow。在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7，可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司，成都百裕follow的最快，其PARP7专利的最早优先权日为2020.11.27。令人奇怪的是，并未看到国外公司follow的专利公开。至于AZ为何没有推进PARP7项目，可能和市场前景关系较大，奥拉帕尼仍是全球市场上最受欢迎的PARP抑制剂药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上，AZ也有奥拉帕利的迭代产品在开发中。 RBN2397的临床前景如何？ RBN-2397先进行了单药临床研究，爬坡阶段中，纳入50例患者；通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药，最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐（RP2D）的剂量为200 mg BID，与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段中，入组患者53例；SCCL(22例)、HNSCC(17例)、HR+乳腺(14例)；RBN-2397在RP2D具有良好的耐受性，在观察到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性。 单药RBN-2397具有良好的安全性和耐受性，具体表现在以下几点。只有5例(4.9%)发生了与治疗相关的急性肺泡损伤；28例(27.2%)发生了不良事件导致的治疗中断；12例(11.7%)患者因不良事件中断治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低。 总体看来，RBN-2397耐受性良好，大多数AE为轻度至中度，并且在剂量递增和扩大队列研究中，初步观察到抗肿瘤活性，剂量递增:HR+乳腺癌患者1例PR，13例SD且临床获益> 4个月；扩大剂量:1例HNSCC病人缓解, 4例SD，且临床获益> 4个月。在所有评估的基线活检中均可见PARP7表达，与基质细胞相比，肿瘤细胞中PARP7表达更高。 在大多数肿瘤类型的扩展队列患者中，CD8+T细胞和/或颗粒酶B表达增加，表明RBN-2397治疗后存在适应性免疫诱导，RBN-2397诱导肿瘤特异性IFN通路激活并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤，为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据证实了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点，并证实了RBN-2397的机制。支持了正在进行的RBN-2397联合派姆单抗(NCT05127590)和纳武利尤单抗(jRCT2031210373)的临床试验。 PARP其他亚型仍具有巨大的潜力 已有17个PARP成员被报道，其中16个具有PARP催化活性。如图4所示，根据催化功能的不同，PARPs又分为多聚PARPs (PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b)、单ADP-核糖转移酶(PARP3、PARP4、PARP6−PARP12、PARP14−PARP16)和无催化活性的PARPs (PARP13)。其中，ADP-核糖转移酶在细胞增殖、代谢与凋亡、细胞周期调控、免疫应答等方面发挥重要作用。 除了PARP1的作用外，TNKS1−2目前正在作为癌症的潜在治疗靶点进行研究，这主要是因为它们在控制Wnt/β- catenin信号通路方面的作用。TNKS1−2通过PARylation和靶向蛋白进行蛋白酶体降解来控制蛋白质复合物和蛋白质稳定性。在Wnt/β-catenin信号通路中，它们控制所谓的“β-catenin破坏复合体”，由轴蛋白、酪蛋白激酶1、腺瘤性大肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3 GSK3和蛋白磷酸酶2A组成。TNKS抑制剂可用于治疗一系列癌症，包括结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、脑癌。 如图5，已经开发了几种TNKS抑制剂，如化合物E744969和STP100270(结构未公开)，这些化合物已在临床研究中取得进展，即使化合物E7449表现为TNKS1−2和PARP1−2的双重抑制剂。其他TNKS抑制剂，如RK287107和OM-153正在临床前研究中进行评估。此外，PARP10抑制剂、PARP14抑制剂、PARP11抑制剂、PARP15抑制剂、PARP6抑制剂、PARP12抑制剂都在进行广泛的研究。 总结 PARP抑制剂市场前景广阔，上市的第一代PARP抑制剂都是针对PARP1和PARP2的双重抑制剂，因为对PARP2的抑制会带来血液学相关毒性。AZ等公司率先开发了高选择性的PARP1抑制剂如AZD5305、AZD9574等。 PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型的成药性也在逐步验证中。Ribon Therapeutics走在最前列，开发的PARP7和PARP14选择性抑制剂都已进入临床。其中PARP7选择性抑制剂RBN-2397目前处于临床一期，从公布的部分临床数据看，与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低，且机制上支持与免疫检查点抑制剂PD1抗体的联用。 然而，PARP7赛道却极其拥挤，国内多达十几家药企follow这个靶点，不乏第一梯队的biotech如加科思，传统药企齐鲁药业、CRO龙头药明康德，以及AI公司英硒智能。足以可见国内药企对这个靶点的重视，但是，根据专利所披露的结构来看，同质化极其严重，未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。 参考资料： 1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market. 2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔. 3.Heike Keilhack, et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2021.06.018. 4.Melissa Johnson, et al. First-in-Class First-in-Human Phase 1 Trial of RBN-2397 in Patients with Advanced Solid Tumors Validates PARP7 as a Novel Anticancer Therapeutic Target.2023,ESMO,TAT. 5.Yun genxu, et al. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors.J. Med. Chem. 2023, 66, 473−490. 6.Oriana Tabarrini, et al. Medicinal Chemistry Perspective on Targeting Mono-ADPRibosylating PARPs with Small Molecules.J. Med. Chem. 2022, 65, 7532−7560. 7.谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯. 8.智慧芽新药情报库.

2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。对治疗癌症以及其他慢性疾病的先进靶向疗法的需求激增，正在促进市场的增长。根据未来市场洞察(FMI)，PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长。奥拉帕尼仍将是全球市场上最受欢迎的药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上。FMI指出，PARP抑制剂估计占全球细胞毒性药物市场收入份额的28.5%以上。图1 PARP抑制剂的全球市场预测PARP7继续内卷阿斯利康作为PARP赛道的老大哥，自然不会错过这一巨大市场，根据智慧芽新药情报库，奥拉帕利的化合物专利在2024年3月到期，用途专利在2024年11月到期。阿斯利康为构筑护城河，开发了高选择性的PARP1抑制剂AZD5305和AZD9574（入脑）。PARP酶家族亚型众多，下一代抑制剂主要针对其家族的各个亚型，同时开发新适应症（脑转移癌症、自免疾病等）。图2 根据AZ的先导化合物优化得到atamparib（RBN2397）PARP7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它催化adp-核糖的单个单位转移到底物上以改变其功能。PARP7是肿瘤细胞核酸感知的负调控因子。抑制PARP7在肿瘤模型中可恢复I型干扰素(IFN)信号通路对核酸的响应。恢复信号可以直接抑制细胞增殖和激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的消退。临床前成功的POC，以及通路已经验证过了成药性，让PARP7成为一个颇具吸引力的靶点。AZ最早关注到PARP7抑制剂的成药潜力。在智慧芽专利数据库搜索到的最早一篇PARP7抑制剂的专利来自AZ的WO2016116602 (A1)，优先权日为2015年1月，但PCT并未进入具体国家。RBN2397结构公布加剧国内公司内卷如图2，Ribon Therapeutics以AZ的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到RBN2397。来看一下时间线，2019.9.4，Ribon Therapeutics启动RBN-2397的一期临床研究；2019.11.7，Ribon Therapeutics的PARP7抑制剂专利公开（WO2019212937）；2020.4.28，Ribon Therapeutics在AACR会议上披露RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构；国内公司也同时开启了fast follow。在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7，可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司，成都百裕follow的最快，其PARP7专利的最早优先权日为2020.11.27。令人奇怪的是，并未看到国外公司follow的专利公开。至于AZ为何没有推进PARP7项目，可能和市场前景关系较大，奥拉帕尼仍是全球市场上最受欢迎的PARP抑制剂药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上，AZ也有奥拉帕利的迭代产品在开发中。表1 研发机构热力图（部分）RBN2397的临床前景如何？RBN-2397先进行了单药临床研究，爬坡阶段中，纳入50例患者；通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药，最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐（RP2D）的剂量为200 mg BID，与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段中，入组患者53例；SCCL(22例)、HNSCC(17例)、HR+乳腺(14例)；RBN-2397在RP2D具有良好的耐受性，在观察到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性。图3 RBN2397的一期临床方案单药RBN-2397具有良好的安全性和耐受性，具体表现在以下几点。只有5例(4.9%)发生了与治疗相关的急性肺泡损伤；28例(27.2%)发生了不良事件导致的治疗中断；12例(11.7%)患者因不良事件中断治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低。总体看来，RBN-2397耐受性良好，大多数AE为轻度至中度，并且在剂量递增和扩大队列研究中，初步观察到抗肿瘤活性，剂量递增:HR+乳腺癌患者1例PR，13例SD且临床获益> 4个月；扩大剂量:1例HNSCC病人缓解, 4例SD，且临床获益> 4个月。在所有评估的基线活检中均可见PARP7表达，与基质细胞相比，肿瘤细胞中PARP7表达更高。在大多数肿瘤类型的扩展队列患者中，CD8+T细胞和/或颗粒酶B表达增加，表明RBN-2397治疗后存在适应性免疫诱导，RBN-2397诱导肿瘤特异性IFN通路激活并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤，为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据证实了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点，并证实了RBN-2397的机制。支持了正在进行的RBN-2397联合派姆单抗(NCT05127590)和纳武利尤单抗(jRCT2031210373)的临床试验。PARP其他亚型仍具有巨大的潜力已有17个PARP成员被报道，其中16个具有PARP催化活性。如图4所示，根据催化功能的不同，PARPs又分为多聚PARPs (PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b)、单ADP-核糖转移酶(PARP3、PARP4、PARP6−PARP12、PARP14−PARP16)和无催化活性的PARPs (PARP13)。其中，ADP-核糖转移酶在细胞增殖、代谢与凋亡、细胞周期调控、免疫应答等方面发挥重要作用。图4 PARP各个亚型参与蛋白质的翻译后修饰（TNKS1/2=PARP5a/5b）除了PARP1的作用外，TNKS1−2目前正在作为癌症的潜在治疗靶点进行研究，这主要是因为它们在控制Wnt/β- catenin信号通路方面的作用。TNKS1−2通过PARylation和靶向蛋白进行蛋白酶体降解来控制蛋白质复合物和蛋白质稳定性。在Wnt/β-catenin信号通路中，它们控制所谓的“β-catenin破坏复合体”，由轴蛋白、酪蛋白激酶1、腺瘤性大肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3 GSK3和蛋白磷酸酶2A组成。TNKS抑制剂可用于治疗一系列癌症，包括结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、脑癌。图5 TNKS抑制剂的结构如图5，已经开发了几种TNKS抑制剂，如化合物E744969和STP100270(结构未公开)，这些化合物已在临床研究中取得进展，即使化合物E7449表现为TNKS1−2和PARP1−2的双重抑制剂。其他TNKS抑制剂，如RK287107和OM-153正在临床前研究中进行评估。此外，PARP10抑制剂、PARP14抑制剂、PARP11抑制剂、PARP15抑制剂、PARP6抑制剂、PARP12抑制剂都在进行广泛的研究。总结PARP抑制剂市场前景广阔，上市的第一代PARP抑制剂都是针对PARP1和PARP2的双重抑制剂，因为对PARP2的抑制会带来血液学相关毒性。AZ等公司率先开发了高选择性的PARP1抑制剂如AZD5305、AZD9574等。PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型的成药性也在逐步验证中。Ribon Therapeutics走在最前列，开发的PARP7和PARP14选择性抑制剂都已进入临床。其中PARP7选择性抑制剂RBN-2397目前处于临床一期，从公布的部分临床数据看，与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低，且机制上支持与免疫检查点抑制剂PD1抗体的联用。然而，PARP7赛道却极其拥挤，国内多达十几家药企follow这个靶点，不乏第一梯队的biotech如加科思，传统药企齐鲁药业、CRO龙头药明康德，以及AI公司英硒智能。足以可见国内药企对这个靶点的重视，但是，根据专利所披露的结构来看，同质化极其严重，未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。参考资料：1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market.2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔.3.Heike Keilhack, et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2021.06.018.4.Melissa Johnson, et al. First-in-Class First-in-Human Phase 1 Trial of RBN-2397 in Patients with Advanced Solid Tumors Validates PARP7 as a Novel Anticancer Therapeutic Target.2023,ESMO,TAT.5.Yun genxu, et al. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors.J. Med. Chem. 2023, 66, 473−490.6.Oriana Tabarrini, et al. Medicinal Chemistry Perspective on Targeting Mono-ADPRibosylating PARPs with Small Molecules.J. Med. Chem. 2022, 65, 7532−7560.7.谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯.8.智慧芽新药情报库.