首款FRα ADC上市一年销量超2亿美元，FRα ADC进展如何？

2023-11-12

抗体药物偶联物免疫疗法上市批准疫苗细胞疗法

《中东北非（MENA）地区医药市场进入策略全面剖析》重磅直播课程，火热报名中！正文共： 4381字 22图预计阅读时间： 11分钟01前言FRα是一个热门药物靶点，也是ADC领域开发的新兴靶点。Elahere是首款获批上市的FRα ADC药物，于去年11月获批上市，上市一年销售已超2亿美元，放量迅速，它的大中华权益授予给华东制药。华东制药宣布今年10月份索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得CDE受理，不仅如此，Elahere在欧盟的MAA也获得受理。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可，Elahere在全球的商业化之路进展顺利，未来可期。除了Elahere之外，还有很多临床在研的FRα ADC产品，如STRO-002、MORAb-202、BAT8006和PRO1184等。02热门药物靶点FRα叶酸受体（FR）是一种介导叶酸及其衍生物内吞的糖基磷脂酰肌醇连接膜糖蛋白。目前，研究人员已在人体中鉴定出四种膜结合的FR异构体（FRα、 FRβ、 FRγ 和 FRδ），均显示出与叶酸的极高结合亲和力并有效促进叶酸的细胞内运输。FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，如在14~74%非小细胞肺癌、72~100%间皮瘤、20~50%子宫内膜癌和76~89%上皮性卵巢癌中过表达[1]。因此近年来该靶点成为开发新型抗癌药物的一个热门，潜在的针对FRα的靶向疗法包括叶酸衍生物、ADC、小分子、疫苗、CAR-T、核素和单抗双抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批上市的靶向FRα的ADC药物。全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物ElahereElahere是ImmunoGen研发的一种首创靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，于2022年11月FDA被加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌 FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。Elahere是由可裂解sulfo-SPDB连接子将抗FRα的人源化单克隆抗体M9346A与DM4偶联，可裂解连接子能够在血液流中维持稳定，傍观者杀伤癌细胞（图1）。图1. Elahere的结构2020年10月华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益，国内尚无FRα ADC产品上市，今年10月份，索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得受理，申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外，它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌（PROC）FRα阳性铂耐药卵巢癌（PROC）的MAA也获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，以支持在欧洲的批准和上市。今年ASCO 会议上Kathleen等人报道了Elahere（MIRV）的3期MIRASOL积极结果，MIRASOL 是一项随机 3 期试验，旨在确认Elahere与标准护理化疗对 PROC 患者的疗效。该研究达到了其主要和关键次要终点，Elahere组mPFS（INV）为5.62个月，ORR（INV）为42.3%，而对照组mPFS（INV）为3.98个月，ORR（INV）为15.9%（图2）。与对照组相比，Elahere在PFS（INV）、ORR（INV）和OS方面取得了具有统计学意义的结果，是首个在 PROC 中证明 PFS 和 OS 获益的治疗方法。疗效数据以及充分表征的安全性特征将Elahere定位为 FRα 阳性 PROC 患者的新型护理标准[2]。图2. Elahere的3期MIRASOL的试验结果此外，ImmunoGen开展的Elahere针对铂敏感卵巢癌的 PICCOLO 试验已达到基于中期疗效评估的客观缓解率的主要终点。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到 2321 万美元的预付款，并且是除了分级特许权使用费外，还有资格获得高达约 13.52 亿美元的监管和商业里程碑付款。Elahere自上市后放量迅速，超出预期，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，根据11月2号ImmunoGen发布的财报，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。03其它临床在研的FRα的ADC产品除了已上市的Elahere，临床在研的还有STRO-002、MORAb-202、PRO1184、BAT8006和AMT-151等（图3）。图3. 部分临床在研的FRα的ADC药物代表性药物1. STRO-002STRO-002是Sutro Biopharma开发的一种靶向FRα的ADC，通过可裂解连接子将FRα抗体SP8166与细胞毒素SC209连接起来（图4）[3]。图4. STRO-002的结构天士力于2021年12月与Sutro达成合作，获得STRO-002 在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。此前Sutro更新的STRO-002在1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据显示：ORR为37.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.1个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.5个月（图5）[4]。图5. STRO-002的1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据与Elahere相比，STRO-002的ORR没有优势（37.5% vs 42.3%），无疑给STRO-002的开发带来更大的挑战。在安全性方面，STRO-002与70%的严重中性粒细胞减少症相关。总的来说，STRO-002并没有表现比Elahere更好的疗效和安全性，STRO-002预期走低，Sutro也因此股价持续下跌。STRO-002全球进展到临床2期，今年8月份，天士力宣布STRO-002注射液获NMPA批准品开展晚期恶性实体瘤的临床试验。2. AZD5335AZD5335是由阿斯利康研发的基于其专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷AZ14170132偶联FRα靶向抗体而得，DAR为8（图6）[5]。图6. AZD5335结构与活性今年AACR会议上，Gymnopoulos等人报道了AZD5335临床前活性。研究结果显示，2.5 mg/kg AZD5335足以在表达 FRα 的卵巢癌细胞系异种移植物（CDX）中提供强大而持久的抗肿瘤反应，肿瘤生长抑制（TGI）为 75%-94%，在评估的14/17（82%）卵巢癌患者来源的异种移植物（PDX）中，中位最佳肿瘤体积减少>30%。此外，在两种PDX模型中，在相同或更高剂量的低至中等FRα表达，AZD5335显示出优于Elahere的抗肿瘤活性和反应持续时间，如在OV0857-CIS中，单次静脉给药5 mg/kg AZD5335和Elahere，TGI分别为 96%和24%，2.5 mg/kg 时TGI分别为95% TGI和2% TGI，这些数据表明，AZD5335是治疗 FRα 表达谱的卵巢癌的有前途的候选治疗药物[6]。近日，AZD5335在国内获批临床默示许可，准备开展临床试验，未来疗效如何值得期待。04小结FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，因此成为一个理想的药物靶点。但是靶向FRα药物开发并不是一帆风顺，如卫材的靶向FRα的单抗Farletuzumab以及靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide都因未达到临床试验主要终点而被终止开发。FRα靶向治疗药物类型有多种，包括叶酸衍生物、ADC、小分子和单抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批的FRα ADC，于去年11月被FDA加速批准，之后它的商业化之路和在世界各地上市的计划都进展顺利，上市一年销售额已超过2亿美元，放量迅速。除此之外，还有 MORAb-202、STRO-002、BAT8006、PRO1184和AMT-151等临床在研ADC产品。目前的临床试验来看，STRO-002并没有表现出比Elahere更优的安全性和疗效，阿斯利康的AZD5335只是在临床前表现出比Elahere更好的活性，近期也被批准临床，未来能走到哪一步尚未可知。References1.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)2.https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA55073.Xiaofan Li, Sihong Zhou, Discovery of STRO-002, a Novel Homogeneous ADC Targeting Folate Receptor Alpha, for the Treatment of Ovarian and Endometrial Cancers, Mol Cancer Ther 2023;22:155–674.Luveltamab tazevibulin (STRO-002), an anti-folate receptor alpha (FolRα) antibody drug conjugate (ADC), safety and efficacy in a broad distribution of FolRα expression in patients with recurrent epithelial ovarian cancer (OC): Update of STRO-002-GM1 phase 1 dose expansion cohort.5.AstraZeneca ESMO Poster Sessions 23 october 20236.https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/8_Supplement/LB025/725587/Abstract-LB025-First-disclosure-of-AZD5335-a-TOP1i封面图来源：123rf已获批上市的双抗，在2023年前三个季度表现如何？儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略Science：靶向突变KRAS与分子伴侣蛋白的活性状态赛诺菲研发管线盘点谁能解决奥希替尼耐药问题?临床CDK2抑制剂：选择性和有效性的趋势 | 「药时代靶点说」系列文章CRBN配体的作用和最新进展点击这里，立即了解中东北非市场！