A Phase IIa Open Label, Randomized Clinical Trial to Study the Safety and Efficacy of Vintafolide and the Combination of Vintafolide and Paclitaxel Compared to Paclitaxel in Subjects With Advanced Triple Negative Breast Cancer Using Etarfolatide (EC20) Subject Selection

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of vintafolide alone compared to vintafolide plus paclitaxel and paclitaxel alone in participants with with 100% positive folate receptor (FR) triple negative breast cancer (TNBC).
The primary hypothesis of this study is the vintafolide alone and/or vintafolide + paclitaxel will improve progression free survival (PFS) in participants with FR (100%) TNBC compared to paclitaxel alone.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT02049281 / Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating MK-8109 (Vintafolide) in Japanese Subjects With Advanced Solid Tumor

This study will evaluate thrice weekly dosing with vintafolide to find the maximum tolerable dose. The primary study hypothesis is that administration of vintafolide to participants with advanced solid tumors will have acceptable safety and tolerability.

开始日期2014-02-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT01688791 / Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating Vintafolide (MK-8109) Chemotherapy Alone or in Combination in Adult Subjects With Advanced Cancers

This trial will be conducted in three parts. Part A is a dose escalation trial followed by a dose confirmation trial in folate receptor (FR) 100% endometrial cancer participants. The primary hypothesis of this trial is that administration of vintafolide in combination with carboplatin and paclitaxel is safe and tolerable. Part B is a single dose, dose escalation, pharmacokinetic (PK), and QTc interval trial. The primary objectives include determination of the maximum single tolerated dose of vintafolide and to evaluate the effect of this single maximum dose on the QTc interval. Part C is a weekly dose escalation trial of vintafolide followed by a dose confirmation. The primary hypothesis of this part is that weekly vintafolide has acceptable safety and tolerability in participants with advanced cancers.

开始日期2012-12-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

100 项与 Vintafolide 相关的临床结果

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项与 Vintafolide 相关的文献（医药）

2023-03-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society

Integrating antibody drug conjugates in the management of gynecologic cancers

Review

作者: Mahner, Sven ; Coleman, Robert L ; Lorusso, Domenica ; Moore, Kathleen Nadine ; Chelariu-Raicu, Anca

The clinical development of antibody drug conjugates (ADCs) in ovarian cancer began in 2008 with farletuzumab, a humanized monoclonal antibody, and vintafolide, an antigen drug conjugate, both targeting alpha folate receptor. Over the years, this novel class of drugs expanded to agents with a more sophisticated design and structure, targeting tissue factor (TF) in cervical cancer or human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in endometrial cancer. Despite the impressive number of patients included in clinical trials investigating different ADCs across gynecological cancers, it was only recently that the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approvals to the first ADCs in gynecologic cancer. In September 2021, the FDA approved tisotumab vedotin (TV) in recurrent or metastatic cervical cancer with disease progression on or after chemotherapy. This was followed in November 2022, by the approval of mirvetuximab soravtansine (MIRV) for adult patients with folate receptor alpha (FRα) positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who have received one to three prior systemic treatment regimens. Currently, the field of ADCs is rapidly expanding and more than 20 ADC formulations are in clinical trials for the treatment of ovarian, cervical and endometrial tumors. This review summarizes key evidence supporting their use and therapeutic indications, including results from late-stage development trials investigating MIRV in ovarian cancer and TV in cervical cancer. We also outline new concepts in the field of ADCs, including promising targets such as NaPi2 and novel drug delivery platforms such as dolaflexin with a scaffold-linker. Finally, we briefly present challenges in the clinical management of ADC toxicities and the emerging role of ADC combination therapies, including chemotherapy, anti-angiogenic and immunotherapeutic agents.

2016-11-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society3区 · 医学

Adverse Event Profile by Folate Receptor Status for Vintafolide and Pegylated Liposomal Doxorubicin in Combination, Versus Pegylated Liposomal Doxorubicin Alone, in Platinum-Resistant Ovarian Cancer: Exploratory Analysis of the Phase II PRECEDENT Trial

3区 · 医学

Article

作者: Reshma A. Rangwala ; R. Wendel Naumann ; Elżbieta Kutarska ; Jim Symanowski ; Thomas J. Herzog ; Mariusz Bidzińsk ; Binh Nguyen

Objective:

This exploratory analysis evaluated the incidence of adverse events (AEs) by folate receptor (FR) status in the randomized, multicenter, open-label PRECEDENT study in women with platinum-resistant ovarian cancer receiving pegylated liposomal doxorubicin (PLD) ± the small-molecule drug conjugate vintafolide.

Methods:

Women 18 years or older with platinum-resistant ovarian cancer were randomized 2:1 to vintafolide (2.5 mg intravenously, 3 times per week, weeks 1 and 3, every 28 days) + PLD (50 mg/m2 intravenously, day 1, every 28 days) or PLD alone (same dose/schedule). The expression of functionally active FR was evaluated by single-photon emission computed tomography with etarfolatide. Patients were categorized according to FR positivity: patients with all target lesions positive for FR expression (FR 100%), patients with 1 or more but not all target lesions positive for FR expression (FR 10%–90%), and patients with all lesions negative for FR expression (FR 0%).

Results:

Data on FR status were available for 94 patients: 38 were FR 100%, 36 were FR 10% to 90%, and 20 were FR 0%. Across all FR subgroups, the duration of treatment was longer, and the number of cycles was higher in combination-therapy arms than PLD-alone arms. Although the frequency of AEs was relatively consistent across subgroups, the FR 100% subgroup had a higher incidence of patients with at least 1 AE for combination therapy versus PLD alone. No surprising safety signals were shown according to FR status. The incidence of grade 3 or 4 treatment-emergent drug-related AEs was generally low across all FR subgroups and treatment arms.

Conclusions:

This exploratory analysis suggests that FR status does not influence the AE profile of vintafolide + PLD combination therapy or PLD alone in patients with platinum-resistant ovarian cancer. Future a priori analyses in larger populations are needed to confirm these findings.

2016-08-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

High Levels of Expression of P-glycoprotein/Multidrug Resistance Protein Result in Resistance to Vintafolide

2区 · 医学

Article

作者: Loboda, Andrey ; O'Neil, Jennifer ; Dussault, Isabelle ; Guertin, Amy D. ; Stoeck, Alexander ; Picard, Kristen L. ; Leamon, Christopher P. ; Dorton, Ryan ; Nebozhyn, Michael ; Schmidt, Emmett V. ; Reddy, Joseph A. ; Lejnine, Serguei ; Bloomfield, Alicia ; Nelson, Melissa ; Zhang, Theresa ; Cristescu, Razvan ; Vetzel, Marilynn ; Hinton, Marlene C. ; Haines, Brian B.

Abstract:

Targeting surface receptors overexpressed on cancer cells is one way to specifically treat cancer versus normal cells. Vintafolide (EC145), which consists of folate linked to a cytotoxic small molecule, desacetylvinblastine hydrazide (DAVLBH), takes advantage of the overexpression of folate receptor (FR) on cancer cells. Once bound to FR, vintafolide enters the cell by endocytosis, and the reducing environment of the endosome cleaves the linker, releasing DAVLBH to destabilize microtubules. Vintafolide has shown efficacy and improved tolerability compared with DAVLBH in FR-positive preclinical models. As the first FR-targeting drug to reach the clinic, vintafolide has achieved favorable responses in phase II clinical trials in FR-positive ovarian and lung cancer. However, some FR-positive patients in these clinical trials do not respond to vintafolide. We sought to identify potential biomarkers of resistance to aid in the future development of this and other FR-targeting drugs. Here, we confirm that high P-glycoprotein (P-gp) expression was the strongest predictor of resistance to DAVLBH in a panel of 359 cancer cell lines. Furthermore, targeted delivery of DAVLBH via the FR, as in vintafolide, fails to overcome P-gp–mediated efflux of DAVLBH in both in vitro and in vivo preclinical models. Therefore, we suggest that patients whose tumors express high levels of P-gp be excluded from future clinical trials for vintafolide as well as other FR-targeted therapeutics bearing a P-gp substrate. Mol Cancer Ther; 15(8); 1998–2008. ©2016 AACR.

项与 Vintafolide 相关的新闻（医药）

2024-02-04

·同写意

偶联药物家族成员盘点，除了ADC还有哪些？

以“共创偶联药物产业未来”为主题，一场主论坛，九场主题论坛，火热报名中！最近，诺贝尔奖得主们正在陆续揭晓。这些杰出的科学家们对所在领域的影响十分深远。Paul Ehrlich在1908年因为他的偶氮染料获得了诺贝尔生理学或医学奖。但是，他的成就并不仅限于此。在1913年，Paul Ehrlich又提出了一个非常有前瞻性的概念，他称之为“魔术子弹”。这个理论主张将药物精准地送达病变细胞，而对正常细胞不造成任何伤害。这个独特的主张为现今抗体偶联药物（ADC）的崛起奠定了基础。ADC是一种非常有效的治疗方法，它能将药物直接送达到肿瘤细胞，从而最大限度地减少对周围组织的损害。Paul Ehrlich的“魔术子弹”理论开创了这种精准治疗的可能性，对医学产生了深远的影响。近些年来，随着偶联技术的发展，ADC迅速发展并已经取得了重大成果。现在，ADC药物已经是癌症治疗领域一个不可或缺的部分。但是，研发者们并不满足，他们希望将偶联技术的优势延申到更多药物研发中。如今，多种偶联技术不断涌现，行业内对偶联药物的研发热情还在延续。1ADCADC是一种将抗体和细胞毒素共价偶联的治疗手段。抗体是“导航”，可以特异性识别人体细胞表面的特殊标志物，将药物靶向递送到细胞内部，然后细胞毒素发挥作用，杀灭细胞以达到治疗目的。抗体部分与细胞毒素部分通过连接子结合成一个整体，而连接子的优劣则决定了ADC药物的安全性。足够理想的连接子应该可以保证ADC药物不会在到达“导航”的终点之前裂解，不会导致脱靶毒性。第一代ADC药物靶向性弱、药物递送量小，血药浓度低于有效浓度，疗效不佳；此外，这款药物使用的连接子也并不稳定，所以药物毒性较大。因此首款ADC药物——Mylotarg在2010年退市。DESTINY-Breast01研究显示，DS-8201在平均6线的治疗人群中客观缓解率（ORR）达到了60.9%，整体疾病控制率达到了97.3%，无进展生存期（PFS）达到了16.4个月。基于DS-8201的亮眼成绩，数据公布后不久，FDA批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，此后，整个ADC赛道似乎都被其引爆。如今，全球已经有15款ADC药物获批上市，ADC药物作为一种新兴的生物技术产品，其市场前景广阔，但是其技术难度也不可小觑。未来几年,ADC的市场必然会更进一步。2PDC多肽偶联药物（PDC）由三个部分组成：归肽巢、连接子和具有细胞毒性的载荷。PDC与ADC的结构相似，唯一的区别是，PDC的“导航”部分是多肽。PDC使用的肽分为两种：细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs）。这两者的区别在于CPPs可以跨细胞膜转运药物，而CTPs可以与细胞膜上的受体特异性结合。与ADC相比，PDC的分子量一般较低，对实体瘤抑制效果较好；合成更容易，并且多肽不容易引发免疫反应，安全性较好。但是多肽在体内容易被水解，所以需要增强多肽的稳定性以及细胞透过性。例如通过改变多肽链的一级结构以改变其氢键位置和电离结构；通过多肽链的环化来使其固定在刚性平面。PDC这种新疗法，有可能克服ADC的某些弊端，成为下一代靶向抗肿瘤药，但是目前PDC在临床应用方面仍然有许多问题需要解决。目前，全球有两款PDC药物上市，分别是诺华的Lutathera和Oncopeptides的Pepaxto。然而由于安全性问题，上市8个月后，Oncopeptides就主动将Pepaxto退市。3FDC抗体片段偶联药物（FDC）是一种用更小的抗体片段替代ADC抗体部分的疗法，因为其抗体片段分子量较小，靶向配体的尺寸可以减少50%～95%，所以FDC药物的肿瘤穿透性更好。也因此，相对于ADC而言，FDC更适合治疗实体瘤。此外，FDC药物半衰期通常比ADC药物短，毒副作用可以得到很好的控制，所以FDC药物的安全性较ADC更好。由于ADC药物技术壁垒高，许多涉足ADC的药企因为药效不佳或药物毒副作用大而失败。此后，Antikor Biopharma（Antikor）率先开发了FDC，致力于克服ADC的局限性。FDC这种“小型”ADC疗法，更加关注载荷而非抗体。FDC较短的半衰期使其拥有更宽的治疗窗口，但是可能需要更频繁的用药或更高的剂量才能维持有效血药浓度。Antikor表示，其建立的OptiLink技术，可系统性地分析、改进抗体片段和毒素之间的连接物。通过改变连接物的化学结构和长短，以及在偶联药物上添加PEG聚合物，可以精准调控FDC的毒素/抗体片段负载比例（DAR）、成药性、药效和安全性。4ISAC2020年12月，来自美国Bolt Biotherapeutics公司和斯坦福大学医学院的研究人员在Nature Cancer上发表了一篇文章，介绍了他们开发的免疫刺激抗体偶联药物（ISAC）。他们将抗体精确的靶向性和适应性免疫系统的杀伤性结合到一种药物（即ISAC）中，并在多种肿瘤模型中实现了肿瘤完全消退和持久的抗肿瘤免疫ISAC同样与ADC相似，不同的是，ISAC的载荷是先天免疫激动剂或调节剂。它具有将对免疫检查点敏感度低的冷肿瘤转化为敏感度较高的热肿瘤的能力。ISAC通过激活肿瘤内树突细胞发挥作用，刺激树突细胞表达的PPR受体来使人体产生免疫反应。不同于ADC直接携带细胞毒素直接靶向定位到肿瘤的“硬仗”，ISAC则是打入肿瘤内部，引起肿瘤的“内乱”。目前ISAC的First-in-class——Bolt Biotherapeutics（Bolt）的BDC-1001正在推进二期临床试验，开发用于治疗表达人表皮生长因子受体2（HER2）的癌症患者。以20mg/kg，每半个月给药一次作为RP2D，在可评估的HER2阳性肿瘤患者中，无论是单药治疗（2/7，29%）还是与纳武单抗联合治疗（2/7，29%），RP2D的缓解率为29%。5AOC抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）是一类基于ADC药物设计的新型疗法，AOC是将抗体和寡核苷酸偶联而成的嵌合生物分子，这种偶联可以改善寡核苷酸的药物代谢动力学特性，扩大其应用范围。基于寡核苷酸在成像、检测治疗方面的功能，AOC已经被开发用于免疫测定方法，能够检测高特异性和高敏感度的广泛生物标志物。AOC一定程度上，可以解决当前上市的小核酸药物只能过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向递送到肝脏的问题。此外，AOC疗法可以降低小核酸药物引起血小板减少的概率。2021年11月，Avidity Biosciences的AOC药物AOC 1001作为进入一期临床试验完成了首例受试者给药。这款产品用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。这是全球首款进入临床的AOC药物，此后，AOC领域才开始热闹起来。6SMDC小分子偶联药物（SMDC），也是一种ADC衍生疗法。SMDC以小分子作为“导航”，与转运蛋白高选择性结合。在受体介导下，SMDC被细胞胞吞进入细胞内部，然后连接子被酶水解，细胞毒素释放，最终达到杀死肿瘤细胞的目的。小分子的靶向配体也决定了SMDC能更容易地渗透进肿瘤细胞内，不容易在细胞内聚集，即使药物脱靶，也会被迅速排出体外，减少药物对正常细胞的毒性。此外，因为SMDC的分子量小，其在实体瘤治疗方面有很好的表现。相比ADC，SMDC的生产技术更容易，理论上SMDC也不会产生免疫原性，安全性较好。但是，SMDC配体的选择是一个难点。SMDC的配体选择需要考虑到结合亲和力、靶标选择性和化合物大小等问题。SMDC的配体主要来自天然来源配体的衍生物。因此，SMDC的靶点并不丰富。目前SMDC的靶点集中在叶酸受体、前列腺特异性膜抗原和生长抑素受体等。SMDC的研发还在较早期阶段，还没有形成足够成熟的产业线。目前，大多数SMDC处在一期和二期临床试验阶段，还没有任何已上市的SMDC产品。曾经进展最快的一项SMDC研究，是默沙东与Endocyte合作研发的Vintafolide。然而在晚期铂类药物耐药卵巢癌的III期临床试验中，Vintafolide未能改善疾病无进展生存期，相对于常规化疗并没有更强的优越性，因此在2014年，这项研究被提前终止了。虽然SMDC的研发还为获得突破，但是默沙东、诺华、BMS等跨国药企也投身其中，相信随着SMDC研发的发展，会有更多药企参与其中。SMDC的前景一片光明。7RDC放射性核素偶联药物（RDC）是一种新兴的偶联药物，其与其他偶联药物的最大区别是是RDC的载荷是放射性核素而非细胞毒性物质。使用不同放射性核素的RDC，有显像或治疗等功能，一些RDC甚至可以兼具两种功能。放射性核素是一种不稳定的原子核，能够自发的放出射线（如α、β射线等），可以通过衰变形成稳定的核素。放射性核素是一种高效的细胞毒性物质，其通过电离辐射的方式破坏细胞，而这种破坏是不可逆的。因此，单独使用核药治疗，或多或少都会存在一些毒副作用，会对治疗点位周围的健康细胞造成损害。而RDC这种治疗方式则可以很大程度的降低核素对健康组织的损害。不同于核药，RDC药物治疗不需要将放射性核素释放出来，甚至不需要接触肿瘤细胞，只需要通过内照射杀死肿瘤细胞，因此RDC药物治疗具有旁观者效应、远端效应。基于RDC的这个特性，RDC在扩散性肿瘤中有很大的发展前景。目前RDC药物最常使用的核素是177Lu，它产生β射线，半衰期约为一周，适合小体积瘤和转移灶的清除。最近几年新兴起的核素225Ac也在步入临床，225Ac产生α射线半衰期约为10天。相比β射线，α射线的穿透性较弱，但是对细胞的杀伤性更强，因此这两种方向的核素，可以依其不同特性发展不同的适应症，以达到更好的治疗效果。RDC在国外的进展较快，诺华是其中的佼佼者。目前诺华已经有四款RDC药物上市。2018年，诺华的首款RDC药物Lutathera获得FDA批准上市，用于治疗罕见病SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。2022年3月，诺华的的RDC药物Pluvicto获得FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。8VDC病毒样药物偶联物（VDC）是一种将病毒衣壳设计为非感染性蛋白纳米颗粒（病毒样颗粒，VLP），作为高效递送载体的一种偶联药物形式。其活性物质是一种可被红外光线激活的强效细胞毒性物质。这种物质被激活后，可以产生高水平的单线态氧，选择性破坏肿瘤细胞，造成肿瘤细胞的急性坏死，此外，免疫原性细胞的死亡可以引起机体的免疫反应进行抗肿瘤应答。这样双重机制的治疗手段可以用于原发性病变的早期治疗。并且能够产生长期的抗肿瘤免疫应答以防止癌细胞的远端转移。Aura Biosciences（Aura）是当前VDC领域的先行者。而AU-011优势Aura管线中领先的候选VDC疗法。2021年11月，Aura公布了首个VDC疗法AU-011在不确定病变（ILs）和脉络膜黑色素瘤（CM）中的的临床试验数据。AU-011的1b/2期试验（NCT03052127）评估了AU-011使用IVT给药治疗ILs和CM的安全性和有效性。12个月的试验结果显示，14名接受药物治疗的患者中肿瘤控制率为64%（9/14），此外，患者的视力留存率为71%。总体而言，AU-011具有良好的安全性和耐受性，它可能可以为CM的一线治疗提供靶向视力保护治疗。— 小结 — 尽管许多偶联药物技术目前仍面临挑战，有许多想法尚未能得到充分验证，但偶联药物领域已经已经有了很多喜人的进展。如今整个行业对偶联药物的发展高度关注，相关的研发工作也日益活跃。展望未来，我们期待偶联新药能不断涌现，为抗击肿瘤提供强有力的帮助。未来可期，那是一片蔚蓝辽阔的天空！参考文献：（上下滑动查看更多）1.https://mp.weixin.qq.com/s/8nsCg4vo5I_G5q4G3aARww2.【干货】抗体偶联药物（ADC）浅析 - 知乎 (zhihu.com)3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/6367549274.https://mp.weixin.qq.com/s/JQBmsXc06mia-nWZUGabzQ5.https://mp.weixin.qq.com/s/3hpL1iR8V1-gDgXoC8g9yg6.https://mp.weixin.qq.com/s/O-YkNF8Lz8d_RjQjHuQPtA7.推陈出新 | 抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）技术服务来袭！- 知乎 (zhihu.com)8.https://www.medicilon.com.cn/hang-ye-zi-xun/aocdevelopment.shtml9.https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S1740674918300428?via%3Dihub10.https://investors.boltbio.com/news-releases/news-release-details/bolt-biotherapeutics-highlights-comprehensive-clinical-data11.https://mp.weixin.qq.com/s/nBIm1It6p_uV4wXCRZGk0g12.https://mp.weixin.qq.com/s/wLDgZ-d3ZcutF5EViVn2ow13.https://mp.weixin.qq.com/s/95l3PjqCy9KwF3_a2-SaRg14.https://mp.weixin.qq.com/s/LPSqz8dk9-Ly1_1pWi5xEg15.https://xueqiu.com/5603603160/20450742616.https://mp.weixin.qq.com/s/ZNELPmo7YdzemkMVbpVpMw17.其他公开资料更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

抗体药物偶联物多肽偶联药物

2023-12-18

·药智网

全球近10款在研，SMDC正开启别样风采

ADC领域这股热浪，持续带动了其他新型偶联产品不断涌现，如小分子偶联药物（SMDC）、AOC抗体寡核苷酸偶联物等。ADC偶联家族“相似”后来者SMDC、PDC、RDC在结构和设计原理上便与ADC相似，因此这三类新兴偶联药物是ADC之后被药企开发较多的品类。SMDC是由小分子的靶向配体与细胞毒性药物偶联所得，是由小分子靶向配体、细胞毒分子和连接子三部分组成，在细胞毒的选择上，与ADC的要求是基本一致的，所用细胞毒分子也是基本相同。图片1：SMDC作用机制图片来源：http://getfilings.comPDC是由分子肽作为靶向的一种药物偶联形式，与ADC的设计原理类似，目的都是为了发挥药物递送和肿瘤靶向作用。RDC是在传统核素的基础上发展而来，其基本结构包括左侧配体、中间的连接子和右侧的核素三部分，结构与ADC药物比较类似，但RDC的配体形式多于ADC类药物，可以是抗体、多肽和小分子，能根据不同肿瘤细胞的特征靶点进行选择。SMDC“同命不同运”的尴尬地位当前ADC的火热有目共睹，短短几年时间，已经上市14款药物，市场规模迅速扩张，全球药企对其热情追捧，不惜重金纷纷押注ADC，2020年至今，ADC赛道已产生超约1000亿美元的合作及并购。研发方面，据数据统计，截止2023年12月，全球共开发过1166条ADC管线，在研管线524条，靶点丰富且集中，包括HER-2、Trop-2、Claudin18、HER-3和Nectin-4等都是药企猛攻的热门靶点。销售方面，ADC药物登陆全球市场之后，很是畅销，据各企业财报数据统计，2022年全球14款已上市的ADC药物销售总额超过77.4亿美元，2023年前三季度部分主要产品销售额已超过74.8亿美元，全年有望突破百亿美元大关。相对于舞台中央闪闪发光的ADC，后来者SMDC，PDC、RDC的上市药物、管线布局等相差较大，不过，目前PDC、RDC均已取得突破。全球范围内获批上市的PDC药物有2款，即Lutathera和Pepaxto。另外，自2016 年以来， FDA 批准了9 款 RDC 药物，靶点主要集中在PSMA、SSTR等，用于治疗前列腺癌和神经内分泌瘤。而与ADC、PDC、RDC相比，SMDC的研发一直不温不火，主要因为SMDC配体的选择需要考虑到结合亲和力、选择性和化合物大小等问题。独特优势砥砺前行的核心动力虽然SMDC的开发相对落后，但药企从未放弃，是因为SMDC具有自己独特的优势。首先，小分子药具备成本可控、研发速度较快、产业基础良好等优势，SMDC药物由小分子组成，容易控制合成工艺和成本，相较于抗体药物，工业化操作简单，未来可实现较低成本的量产；其次，SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现；最后SMDC的分子量相较于ADC要低很多。据药智数据，截至目前，SMDC暂未有相关产品获批上市，全球大约有10个产品处于临床研究阶段，临床研究阶段的产品适应症集中于实体瘤，国外有代表性的公司如Endocyte、Tarveda等，国内只有艾欣达伟、赛生药业等少数企业有布局。药物名称研发企业研发阶段适应症Vintafolide默沙东&EndocyteⅢ期（该药在2014年临床Ⅲ期研究失败）铂耐药卵巢癌/非小细胞肺癌PEN-866Tarveda/赛生药业Ⅱ期复发转移实体瘤177Lu-PSMA-617诺华&EndocyteⅡ期转移性去势抵抗性前列腺癌AST-3424艾欣达伟Ⅱ期恶性实体瘤EpofolateBMS&EndocyteⅡ期复发转移实体瘤EC1456EndocyteⅠ期复发转移实体瘤EC1169EndocyteⅠ期转移性去势抵抗性前列腺癌EC0489EndocyteⅠ期复发转移实体瘤EC0225EndocyteⅠ期复发转移实体瘤PEN-221TarvedaⅠ期消化道肿瘤图片2：全球进入临床阶段的SMDC在研情况（不完全统计）数据来源：药智数据、企业公告等公开数据谁将带领SMDC药物开启别样风采，拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 米朵责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物多肽偶联药物财报

2023-11-12

·药时代

首款FRα ADC上市一年销量超2亿美元，FRα ADC进展如何？

《中东北非（MENA）地区医药市场进入策略全面剖析》重磅直播课程，火热报名中！正文共： 4381字 22图预计阅读时间： 11分钟01前言FRα是一个热门药物靶点，也是ADC领域开发的新兴靶点。Elahere是首款获批上市的FRα ADC药物，于去年11月获批上市，上市一年销售已超2亿美元，放量迅速，它的大中华权益授予给华东制药。华东制药宣布今年10月份索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得CDE受理，不仅如此，Elahere在欧盟的MAA也获得受理。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可，Elahere在全球的商业化之路进展顺利，未来可期。除了Elahere之外，还有很多临床在研的FRα ADC产品，如STRO-002、MORAb-202、BAT8006和PRO1184等。02热门药物靶点FRα叶酸受体（FR）是一种介导叶酸及其衍生物内吞的糖基磷脂酰肌醇连接膜糖蛋白。目前，研究人员已在人体中鉴定出四种膜结合的FR异构体（FRα、 FRβ、 FRγ 和 FRδ），均显示出与叶酸的极高结合亲和力并有效促进叶酸的细胞内运输。FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，如在14~74%非小细胞肺癌、72~100%间皮瘤、20~50%子宫内膜癌和76~89%上皮性卵巢癌中过表达[1]。因此近年来该靶点成为开发新型抗癌药物的一个热门，潜在的针对FRα的靶向疗法包括叶酸衍生物、ADC、小分子、疫苗、CAR-T、核素和单抗双抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批上市的靶向FRα的ADC药物。全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物ElahereElahere是ImmunoGen研发的一种首创靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，于2022年11月FDA被加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。Elahere是由可裂解sulfo-SPDB连接子将抗FRα的人源化单克隆抗体M9346A与DM4偶联，可裂解连接子能够在血液流中维持稳定，傍观者杀伤癌细胞（图1）。图1. Elahere的结构2020年10月华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益，国内尚无FRα ADC产品上市，今年10月份，索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得受理，申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外，它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌（PROC）的MAA也获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，以支持在欧洲的批准和上市。今年ASCO 会议上Kathleen等人报道了Elahere（MIRV）的3期MIRASOL积极结果，MIRASOL 是一项随机 3 期试验，旨在确认Elahere与标准护理化疗对 PROC 患者的疗效。该研究达到了其主要和关键次要终点，Elahere组mPFS（INV）为5.62个月，ORR（INV）为42.3%，而对照组mPFS（INV）为3.98个月，ORR（INV）为15.9%（图2）。与对照组相比，Elahere在PFS（INV）、ORR（INV）和OS方面取得了具有统计学意义的结果，是首个在 PROC 中证明 PFS 和 OS 获益的治疗方法。疗效数据以及充分表征的安全性特征将Elahere定位为 FRα 阳性 PROC 患者的新型护理标准[2]。图2. Elahere的3期MIRASOL的试验结果此外，ImmunoGen开展的Elahere针对铂敏感卵巢癌的 PICCOLO 试验已达到基于中期疗效评估的客观缓解率的主要终点。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到 2321 万美元的预付款，并且是除了分级特许权使用费外，还有资格获得高达约 13.52 亿美元的监管和商业里程碑付款。Elahere自上市后放量迅速，超出预期，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，根据11月2号ImmunoGen发布的财报，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。03其它临床在研的FRα的ADC产品除了已上市的Elahere，临床在研的还有STRO-002、MORAb-202、PRO1184、BAT8006和AMT-151等（图3）。图3. 部分临床在研的FRα的ADC药物代表性药物1. STRO-002STRO-002是Sutro Biopharma开发的一种靶向FRα的ADC，通过可裂解连接子将FRα抗体SP8166与细胞毒素SC209连接起来（图4）[3]。图4. STRO-002的结构天士力于2021年12月与Sutro达成合作，获得STRO-002 在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。此前Sutro更新的STRO-002在1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据显示：ORR为37.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.1个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.5个月（图5）[4]。图5. STRO-002的1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据与Elahere相比，STRO-002的ORR没有优势（37.5% vs 42.3%），无疑给STRO-002的开发带来更大的挑战。在安全性方面，STRO-002与70%的严重中性粒细胞减少症相关。总的来说，STRO-002并没有表现比Elahere更好的疗效和安全性，STRO-002预期走低，Sutro也因此股价持续下跌。STRO-002全球进展到临床2期，今年8月份，天士力宣布STRO-002注射液获NMPA批准品开展晚期恶性实体瘤的临床试验。2. AZD5335AZD5335是由阿斯利康研发的基于其专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷AZ14170132偶联FRα靶向抗体而得，DAR为8（图6）[5]。图6. AZD5335结构与活性今年AACR会议上，Gymnopoulos等人报道了AZD5335临床前活性。研究结果显示，2.5 mg/kg AZD5335足以在表达 FRα 的卵巢癌细胞系异种移植物（CDX）中提供强大而持久的抗肿瘤反应，肿瘤生长抑制（TGI）为 75%-94%，在评估的14/17（82%）卵巢癌患者来源的异种移植物（PDX）中，中位最佳肿瘤体积减少>30%。此外，在两种PDX模型中，在相同或更高剂量的低至中等FRα表达，AZD5335显示出优于Elahere的抗肿瘤活性和反应持续时间，如在OV0857-CIS中，单次静脉给药5 mg/kg AZD5335和Elahere，TGI分别为 96%和24%，2.5 mg/kg 时TGI分别为95% TGI和2% TGI，这些数据表明，AZD5335是治疗 FRα 表达谱的卵巢癌的有前途的候选治疗药物[6]。近日，AZD5335在国内获批临床默示许可，准备开展临床试验，未来疗效如何值得期待。04小结FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，因此成为一个理想的药物靶点。但是靶向FRα药物开发并不是一帆风顺，如卫材的靶向FRα的单抗Farletuzumab以及靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide都因未达到临床试验主要终点而被终止开发。FRα靶向治疗药物类型有多种，包括叶酸衍生物、ADC、小分子和单抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批的FRα ADC，于去年11月被FDA加速批准，之后它的商业化之路和在世界各地上市的计划都进展顺利，上市一年销售额已超过2亿美元，放量迅速。除此之外，还有 MORAb-202、STRO-002、BAT8006、PRO1184和AMT-151等临床在研ADC产品。目前的临床试验来看，STRO-002并没有表现出比Elahere更优的安全性和疗效，阿斯利康的AZD5335只是在临床前表现出比Elahere更好的活性，近期也被批准临床，未来能走到哪一步尚未可知。References1.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)2.https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA55073.Xiaofan Li, Sihong Zhou, Discovery of STRO-002, a Novel Homogeneous ADC Targeting Folate Receptor Alpha, for the Treatment of Ovarian and Endometrial Cancers, Mol Cancer Ther 2023;22:155–674.Luveltamab tazevibulin (STRO-002), an anti-folate receptor alpha (FolRα) antibody drug conjugate (ADC), safety and efficacy in a broad distribution of FolRα expression in patients with recurrent epithelial ovarian cancer (OC): Update of STRO-002-GM1 phase 1 dose expansion cohort.5.AstraZeneca ESMO Poster Sessions 23 october 20236.https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/8_Supplement/LB025/725587/Abstract-LB025-First-disclosure-of-AZD5335-a-TOP1i封面图来源：123rf已获批上市的双抗，在2023年前三个季度表现如何？儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略Science：靶向突变KRAS与分子伴侣蛋白的活性状态赛诺菲研发管线盘点谁能解决奥希替尼耐药问题?临床CDK2抑制剂：选择性和有效性的趋势 | 「药时代靶点说」系列文章CRBN配体的作用和最新进展点击这里，立即了解中东北非市场！

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10434	Vintafolide	L01CA06	DB05168

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	申请上市	欧盟	Endocyte, Inc.	-
铂耐药性卵巢癌	临床3期	-	Endocyte, Inc.	2011-04-22
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2014-04-01
实体瘤	临床2期	美国	Endocyte, Inc.	2009-12-31
肺腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
子宫内膜癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
非小细胞肺癌	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	-
非小细胞肺癌	临床2期	-	Novartis Pharma AG	-
晚期癌症	临床1期	-	Endocyte, Inc.	2012-12-01
复发性实体肿瘤	临床1期	美国	Endocyte, Inc.	2006-03-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00722592 (8109-009 \| EC-FV-04 \| PRECEDENT, Pubmed \| J Urol)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	149	Vintafolide + PLD	簾築顧鏇簾遞壓衊積壓(憲網衊壓艱網獵鹹衊壓) = 鏇鏇衊鑰選構蓋蓋齋鹽網窪顧顧網餘膚築製願 (鏇艱餘範蓋鏇鏇艱餘遞 )	积极	2013-12-10
				PLD alone	簾築顧鏇簾遞壓衊積壓(憲網衊壓艱網獵鹹衊壓) = 積積網鹽衊遞構顧遞窪網窪顧顧網餘膚築製願 (鏇艱餘範蓋鏇鏇艱餘遞 )
NCT01170650 (PROCEED, ASCO2013)	临床3期	铂耐药性卵巢癌	441	Vintafolide + PLD	鏇遞鏇夢壓襯糧築鑰網(範鬱膚淵齋製鑰觸鹽選) = 願製選構齋鹽觸顧鑰鑰齋鹽遞積獵願襯遞糧鑰 (觸製鏇膚衊艱觸製蓋襯 )	-	2013-05-20
				PLD + placebo	鏇遞鏇夢壓襯糧築鑰網(範鬱膚淵齋製鑰觸鹽選) = 淵鹹夢網製鑰廠艱鑰夢齋鹽遞積獵願襯遞糧鑰 (觸製鏇膚衊艱觸製蓋襯 )
NCT00722592 (PRECEDENT, ASCO2013)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	157	Vintafolide+PLD	選鑰衊壓餘淵壓襯鏇鑰(淵鑰鏇製範淵觸製遞鑰) = 鏇壓築鹽選構膚獵遞鹽鑰遞觸鹹構廠獵憲顧窪 (糧淵網壓餘顧膚鏇網鏇 ) 更多	-	2013-05-20
				PLD alone	選鑰衊壓餘淵壓襯鏇鑰(淵鑰鏇製範淵觸製遞鑰) = 壓觸膚願簾築範願壓簾鑰遞觸鹹構廠獵憲顧窪 (糧淵網壓餘顧膚鏇網鏇 ) 更多
NCT00308269 (Pubmed \| J Urol)	临床1期	实体瘤	32	EC145	簾窪夢鹽窪廠顧顧艱醖(艱鹹網觸網簾積窪構膚) = Constipation was the dose-limiting toxicity with both routes 範壓艱範壓淵齋夢膚衊 (鹽淵壓選憲醖夢窪獵憲 ) 更多	-	2012-11-10
NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, ASCO2010)	临床2期	卵巢癌	45	EC145 (EC20++)	鹹構鏇齋構壓鹽簾衊範(願襯淵遞遞網憲蓋蓋鏇) = 鑰醖衊觸選齋糧鬱繭餘築繭廠艱獵齋製鏇餘築 (鏇築淵範窪艱鏇憲獵觸 ) 更多	-	2010-05-20
				EC145 (EC20+)	鹹構鏇齋構壓鹽簾衊範(願襯淵遞遞網憲蓋蓋鏇) = 壓選鹹鑰憲築餘壓窪蓋築繭廠艱獵齋製鏇餘築 (鏇築淵範窪艱鏇憲獵觸 ) 更多