AZD-5335

卵巢癌，这个被称为 “妇科癌症之王” 的疾病，一直是女性健康的巨大威胁。它就像一个隐藏在暗处的杀手，早期症状不明显，等到发现时往往已经到了晚期，治疗难度极大。今天，咱们就通过一个真实的病例，来看看一位铂耐药复发卵巢癌患者是如何在困境中找到新的希望，实现病情缓解的。这背后，是一种新型药物的神奇力量，也是医学不断进步的见证。卵巢癌：女性健康的 “头号杀手”卵巢癌在妇科恶性肿瘤里，致死率可是高居榜首 。它的 5 年生存率还不到 40% ，这意味着每 10 个患者中，可能只有不到 4 个人能活过 5 年，这个数据真的很让人揪心。对于新确诊的卵巢癌患者，目前标准的治疗方案是进行肿瘤细胞减灭术，新辅助或辅助铂类化疗 。可即便一开始化疗有效果，复发的情况也很常见，大概 80% 的患者都会复发 ，而且几乎所有患者最终都会对化疗药物产生耐药性，这时候治疗就陷入了困境。在铂耐药复发卵巢癌（PROC）的治疗上，现有的治疗手段效果都不太理想。目前的标准治疗方案，像贝伐单抗、聚（腺苷二磷酸 [ADP] - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi），或者它们的联合治疗，客观缓解率（ORR）只有 4% - 13% ，获益时间也很短，中位无进展生存期（PFS）只有 2 - 5 个月 ，中位总生存期（OS）还不到一年 。就算用贝伐单抗联合其他药物，虽然能提高一些缓解率和生存期，但 ORR 还是不到 30% ，中位 OS 也不到 18 个月 。免疫疗法，比如检查点抑制剂（像抗 PD - 1/PD - L1 单克隆抗体），在卵巢癌的临床试验中也没有显示出明显的临床益处，所以这个领域真的非常需要新的治疗方法。抗体偶联药物（ADCs）：癌症治疗的新曙光在过去的十年里，抗体偶联药物（ADCs）作为一种全新的治疗策略，给癌症治疗带来了新的希望 。ADCs 就像是一枚精确制导的 “生物导弹”，它由三部分组成：一个能特异性识别肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体，一个连接抗体和细胞毒性药物的可裂解 linker，还有一个强大的细胞毒性药物 。叶酸受体 α（FRα），在肿瘤的生长和转移过程中起着关键作用，它就像是肿瘤细胞的 “营养搬运工”，通过受体介导的内吞作用来运输叶酸 。一旦叶酸结合到 FRα 上，就会启动一系列细胞内信号传导，调节像 JAK - STAT3 和 ERK1/2 这些重要的信号通路，促进肿瘤细胞的生长 。FRα 在很多上皮来源的肿瘤，比如卵巢癌、乳腺癌和肺癌中都有高表达，尤其是在 76% - 89% 的上皮性卵巢癌中都能检测到它的高表达，而在正常组织中几乎没有表达 ，这就使得它成为了一个非常理想的治疗靶点。免疫组化（IHC）是检测肿瘤组织中 FRα 表达的 “金标准”。一般会用 PS2 + 评分系统来评估 FRα 的表达水平，根据肿瘤细胞膜染色的强度和比例来判断 。如果染色比例≥75% ，就是高表达；50% - 74% 是中等表达；小于 50% 则是低表达 。索米妥昔单抗(Mirvetuximab soravtansine)（也称为MIRV）就是一种专门针对 FRα 的 ADC 药物，也是目前唯一获批的这类药物 。它由人源化的抗 FRα 单克隆抗体（M9346A）、可裂解的连接子（sulfoSPDB）和微管抑制剂（DM4）组成 。MIRV 能精准地找到 FRα 阳性的肿瘤细胞，然后通过 DM4 破坏微管，让肿瘤细胞的细胞周期停滞，最终走向凋亡 。【号外好消息，2024 年 11 月 27 日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，华东医药全资子公司中美华东联合申报的索米妥昔单抗注射液（爱拉赫®/ELAHERE®）上市申请获得批准，适用于既往接受过 1-3 线系统性治疗的叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。】在关键的 III 期临床试验中，MIRV 展现出了不错的疗效。在 SORAYA 研究里，对于 FRα 阳性的铂耐药卵巢癌患者，它的 ORR 达到了 32.4%（95% CI，23.6 - 42.2） ，中位缓解持续时间（DOR）是 6.9 个月（95% CI，5.6 - 9.7） ，疾病控制率（DCR）为 51% ，中位 PFS 是 5.5 个月（95% CI，3.8 - 6.9） ，中位 OS 是 15.0 个月（95% CI，11.5 - 18.7） ，这些数据充分证明了它的临床益处 。基于这些结果，2022 年 11 月，MIRV 获得了美国 FDA 的加速批准，用于治疗 FRα 阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，这些患者之前接受过 1 - 3 线全身治疗 。在另一项 III 期全球多中心、确证性、开放标签、随机对照的 MIRASOL 研究中，MIRV 的表现更出色 。和化疗相比，它能让患者的疾病进展 / 死亡风险降低 35%（mPFS：5.62 个月对比 3.98 个月，HR = 0.65，P < 0.0001） ，全因死亡风险降低 33%（mOS：16.46 个月对比 12.75 个月，HR = 0.67，P = 0.0046） 。同时，MIRV 还能显著提高 ORR（42.3% 对比 15.9%）、CA125 缓解率（58% 对比 30.3%）和 DCR（80.2% 对比 56.2%） 。不过，MIRV 治疗后，56% 的患者会出现眼部不良事件，其中 14% 是 3 级或更严重的，但大部分在随访过程中都能恢复到 0 - 1 级，只有 4 名患者因为眼部不良事件停药，也没有出现永久性的眼部后遗症 。病例分享：MIRV 带来的生命奇迹接下来，咱们就走进这个真实的病例。2019 年 10 月 8 日，一位 76 岁的女性在常规体检时发现了右盆腔有个肿块，CA125 水平是 31.37 U/ml，人附睾蛋白 4 是 4170.5 pmol/L，绝经后 ROMA 指数是 45.4% ，初步诊断为右卵巢癌，怀疑已经转移到肝肾间隙，属于 FIGO 分期的 IIIC 期 。10 月 15 日，她在复旦大学附属肿瘤医院进行了广泛的肿瘤细胞减灭术，手术很成功，达到了 R0 切除，也就是切缘没有癌细胞残留 。11 月的病理结果显示，她患的是右卵巢低分化腺癌，大小是 4 * 1.8 * 1.5 cm，右侧输卵管也受到了侵犯，盆腔和腹腔有广泛转移 。从 2019 年 11 月 11 日开始，她接受了一线治疗，用的是紫杉醇和卡铂，一共进行了 6 个周期，到 2020 年 3 月 11 日结束 。2020 年 12 月 2 日的上腹部 MRI 检查发现，脾门处出现了结节，大小是 9 * 9 mm，还有脾脏内也有多个小结节，怀疑是转移灶，这意味着癌症复发了 。从 2021 年 1 月到 5 月，她开始了二线治疗，用紫杉醇、卡铂和贝伐单抗联合治疗 6 个周期，之后用尼拉帕利和安罗替尼进行维持治疗 。2021 年 6 月 11 日的 MRI 显示，脾门处的病灶缩小到了 2.5mm，其他小的脾脏病灶也有所减小或消失 ，治疗看起来有了效果。可到了 2022 年 1 月 21 日，CA125 水平升高到了 43.20 U/ml，2 月 22 日的 PET/CT 检查发现脾门处的肿瘤又活跃起来了 。于是开始用安罗替尼和依托泊苷进行二线治疗，但是 2 周后，CA125 水平不仅没降，反而升高到了 231.00 U/ml 。3 月 17 日的检查发现脾包膜下有低密度阴影，FAPI 摄取增加，比之前的 FDG PET 扫描时有所扩大，说明还有活跃的残留肿瘤 。没办法，3 月 28 日她又进行了第二次肿瘤细胞减灭术，切除了脾脏、部分膈肌，还处理了复杂的肠粘连，再次达到了 R0 切除 。病理检查发现，脾包膜和脾门的纤维脂肪组织中有复发 / 转移性腺癌 ，免疫组化结果显示，ER、p16、IMP3 部分阳性，PR、HNF - 1、Napsin A 阴性，p53、WT1、PAX - 8 阳性，增殖指数（Ki - 67）大约是 30% ，HER2 表达弱阳性 。2022 年 6 月到 8 月，她接受了三线治疗，用吉西他滨和贝伐单抗，但是因为不耐受停药了，之后只能进行一些支持治疗，像保肝、用胸腺法新增强免疫力，还有吃中药 。到 2023 年 2 月，CA125 水平又大幅上升到了 555.10 U/ml，PET/CT 检查发现腹膜后有多个新的软组织密度肿块，考虑是肿瘤浸润 。在这个时候，医生给她进行了 FRα 表达检测，结果显示 FRα 阳性（肿瘤细胞膜阳性率 95%，染色强度 3 +） ，这意味着她可以使用 MIRV 进行治疗 。2023 年 2 月 15 日，她开始了四线治疗，使用 MIRV 单克隆抗体 。因为 MIRV 可能会引起眼部不良反应，所以治疗前要进行眼科检查，还要用人工泪液和皮质类固醇进行预处理，每次用药前也要进行预处理，减少输液相关反应、恶心和呕吐的发生 。根据她的调整后理想体重（AIBW）54.8 kg，计算出 MIRV 的剂量是 329 mg，每 3 周静脉输注一次，一个治疗周期是 21 天，一直用到疾病进展或者出现无法耐受的毒性 。在治疗期间，奇迹发生了！CA125 水平开始大幅下降，从治疗前的 475.00 U/ml，两个月内就降到了 16.80 U/ml，经过两次治疗后就恢复到了正常范围 。4 月 17 日的 PET/CT 检查显示，和 1 月 31 日的检查相比，之前手术后出现的腹膜后小淋巴结和左膈下脾脏手术区域旁边的高密度阴影，FDG 代谢都有所降低，肿瘤明显缩小，其他地方也没有发现 FDG 代谢明显增加的情况，这说明患者达到了完全缓解 。在整个治疗过程中，患者状态还不错，不良反应大多比较轻微，主要就是 1 级的视力模糊 。后续她一直用 MIRV 治疗，直到 2023 年 12 月因为肺炎停药，在这期间，CA125 水平一直维持在 10.1 - 12.3 之间，肿瘤也持续处于缓解状态 。深度探讨：MIRV 的疗效、挑战与未来这个病例真的太让人振奋了，它让我们看到了 MIRV 在治疗铂耐药复发卵巢癌上的巨大潜力 。之前的临床试验虽然证明了 MIRV 的有效性和安全性，但是参与试验的大部分患者都是非亚洲人群，对于中国患者的疗效数据还比较缺乏 。在 SORAYA 试验里，只有 2 名亚洲患者；MIRASOL 试验里也只有 28 名亚洲患者 ，而且都没有详细报道这些亚洲患者的治疗反应 。这个病例是首例记录在案的亚洲铂耐药复发卵巢癌患者使用 MIRV 达到完全缓解的案例，为我们在真实临床实践中使用 MIRV 提供了非常有价值的参考 。FRα 在很多恶性肿瘤，尤其是卵巢癌中的高表达，让它成为了抗癌治疗的热门靶点 。除了 MIRV，还有很多针对 FRα 的治疗方法正在研究中，像其他的 ADC 药物，比如 CBP - 1008、STRO - 002、MORAb202 和 AZD5335，在临床前研究中都显示出了很强的抗肿瘤活性 ，未来也有可能应用到临床治疗中 。不过，ADCs 在临床应用中也面临着一些挑战 。虽然它是靶向治疗药物，但肿瘤细胞还是有办法逃避它的攻击 。比如下调靶抗原的表达，改变 ADC 的内化和处理过程，或者对细胞毒性药物产生耐药性 。而且，第一代 ADC 联合治疗的效果不太好，可能是因为靶抗原的非特异性表达会对健康组织产生不良影响，联合药物的毒性有重叠，对不同肿瘤的效果也不一样，还有免疫机制方面也不太清楚 。在安全性方面，ADCs 也存在一些问题 。在卵巢癌治疗中，观察到的大部分毒性都是非靶向的，像周围神经病变、胃肠道毒性、血液学毒性和眼部毒性 。超过 90% 的不良事件都和细胞毒性药物有关 ，比如含有微管抑制剂的 ADC 经常会引起眼部和肝脏毒性，还有血小板减少；含有拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC 则容易导致脱发、腹泻和中性粒细胞减少 。虽然 ADC 引起眼部毒性的机制还不太清楚，但因为眼部组织没有 FRα 受体，所以很可能是对角膜上皮的非靶向作用导致的 。不过，这些毒性大多是可以控制的，对血液学的影响比较小，胃肠道副作用也相对较轻 。通过根据患者体重和药代动力学来优化剂量，在治疗过程中根据患者的反应调整剂量，可以最大程度地提高疗效，减少副作用 。为了提高 ADCs 的治疗效果，现在很多研究都在探索联合治疗的方案 。ADCs 和免疫治疗联合，可以通过多种免疫调节机制，让肿瘤微环境保持免疫激活状态 。ADC 诱导的细胞死亡还能引发免疫原性细胞死亡（ICD），激活免疫系统，让免疫细胞能够识别那些原本对免疫治疗不敏感的 “冷肿瘤” 。ADCs 和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合，可以更精准地阻断多个靶点，抑制下游信号通路 。TKIs 还能调节肿瘤细胞表面抗原，让肿瘤细胞对 ADC 更敏感 。抗血管生成药物，比如贝伐单抗，和 ADC 联合使用，可以让肿瘤血管正常化，帮助 ADC 更好地到达肿瘤组织，增强它的细胞毒性作用 。就像 FORWARDII 研究显示的，MIRV 联合贝伐单抗，在铂耐药复发卵巢癌（PROC）和铂敏感复发卵巢癌（PSOC）患者中，ORR 分别达到了 44% 和 48% ，中位 PFS 分别是 8.2 个月和 9.6 个月 ，而且不管 FRα 是高表达、中等表达还是低表达，联合治疗都能带来明显的益处，比单药治疗的抗肿瘤活性更强，安全性也可控 。ADC 和化疗联合，也能通过诱导细胞周期停滞、抑制 DNA 修复等机制，产生协同增效的作用 。比如 MIRV 和卡铂联合，在 PSOC 患者中，ORR 达到了 71% ，中位 PFS 是 9.6 个月 ，不过联合治疗时要注意监测胃肠道反应和血液学毒性等累积毒性 。当然，这个病例报告也有一些局限性。没有进行同源重组缺陷（HRD）检测和 BRCA 突变分析（包括生殖系和体细胞） ，而且随访时间比较短，没办法全面评估 MIRV 治疗的长期疗效和缓解的持久性 。卵巢癌的治疗之路虽然充满挑战，但像 MIRV 这样的新型药物，还有不断探索的联合治疗方案，都给患者带来了新的希望 。希望通过今天的分享，大家能对卵巢癌的治疗有更多的了解，也希望每一位患者都能在医学的进步中找到战胜病魔的方法。如果大家对卵巢癌治疗还有其他疑问，欢迎在评论区留言，咱们一起交流探讨！Complete response to Mirvetuximab Soravtansine in platinum-resistant recurrent ovarian cancer: a case report