AZD-5335

欢迎关注凯莱英药闻 卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的疾病之一。在中国，卵巢癌的发病率在女性生殖系统肿瘤中排名第三，但其复发率和病死率位居妇科恶性肿瘤之首。早期卵巢癌由于症状不明显和卵巢位置深隐，很难早期诊断，导致多数患者在确诊时已是晚期。约70%的患者在接受传统治疗后2 ~ 3年内复发，5年生存率仅约40%。这些数据显示改善卵巢癌治疗方法的紧迫性，尤其是针对复发性卵巢癌，目前现有的治疗手段有限，亟待探索新的治疗策略。 在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有多款针对卵巢癌ADC药物临床研究重磅公布，包括FRα ADC治疗铂类敏感卵巢癌积极II期数据，及靶向claudin 6蛋白的新型抗体偶联药物（ADC）在卵巢癌和子宫内膜癌患者首次人体试验的积极结果。本文就此做一汇总，以便读者参阅。 ESMO会议针对卵巢癌ADC药物临床数据汇总 NO.1 艾伯维Mirvetuximab soravtansine治疗FRα高表达复发性铂敏感卵巢癌（PSOC）积极II期数据 研究背景 Mirvetuximab soravtansine（MIRV，ELAHERE®）是一种抗体药物偶联物（ADC），由抗FRα单克隆抗体、可裂解连接子和美登素衍生物DM4（一种有效的微管蛋白靶向剂）组成。该药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于既往接受过1-3线治疗的铂耐药卵巢癌（PSOC）患者。PICCOLO是一项单臂II期临床研究，旨在评估MIRV在PSOC、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的疗效和安全性。 研究结果 截至2024年1月17日，共有79例患者入组。97.5%患者经紫杉烷治疗，81%患者经PARP抑制剂治疗，其中74.7%患者在PARP抑制剂治疗期间出现疾病进展。64.6%患者经贝伐珠单抗治疗，98.8%患者经≥2线治疗。27.8%患者为BRCA阳性，72.2%为阴性。 研究结果显示，接受MIRV治疗患者的ORR为51.9%（95%CI 40.4%-63.3%），其中包括6例完全缓解（CR）和35例部分缓解（PR）。DOR为8.3个月（95% CI 5.5-10.8），中位PFS为6.9个月（95% CI 5.9-9.6），OS数据尚未成熟。 安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）包括视力模糊（63%，10%为≥3级）、干眼症（37%，3%为≥3级）、恶心（37%，1%为≥3级）、角膜病变（33%，4%为≥3级）和腹泻（30%，3%为≥3级）。TEAE导致61%的患者治疗延迟，42%减少剂量，16%停止治疗。 研究结论 MIRV在FRα高表达的PSOC患者中展现出显著的抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性。疗效和安全性数据支持MIRV在既往经二线或以上含铂方案治疗，或对铂类药物过敏的PSOC患者中应用。 NO.2 第一三共Datopotamab deruxtecan在EC或卵巢癌患者中积极II期数据 研究背景 TROPION-PanTumor03研究(NCT05489211)是一项多中心、开放标签二期研究，包括独立的队列，旨在评估TROP2靶向抗体偶联药物Dato-DXd作为单药治疗和联合治疗在不同癌种中的应用。此次报道为 Dato-DXd 单药治疗的子宫内膜癌(EC) 和卵巢癌(OC) 患者的结果。 研究结果 截止2024年3月1日，40名EC患者和35名OC患者已接受Dato-DXd 治疗。在EC队列中(中位前线治疗线数为1；范围1至2），确认的客观缓解率(ORR)为27.5%(1例完全缓解[CR],10例部分缓解[PR])，疾病控制率(DCR)为85.0%。持续缓解时间(DoR) 尚未达到。中位无进展生存期(PFS) 为6.3个月(95% 置信区间2.8 至尚未达到）。在OC 队列中(中位前线治疗线数为 2；范围1-4），确认的ORR为42.9%(1例CR，14例PR）。DCR为91.4%，DoR 为5.6 个月，中位PFS 为5.8 个月(95% 置信区间4.1-7.1）。 研究结论 Dato-DXd单药治疗在复发性子宫内膜癌或卵巢癌患者中展示了令人鼓舞的疗效和安全性。 NO.3 科伦博泰TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)积极II期数据 研究背景 既往接受过含铂化疗的分别两个队列的晚期EC及OC患者每2周接受一次5 mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性或撤回同意。TROP2表达采用半定量H评分方法进行评分，并将分界点设置为200。研究结果截至2024年3月5日的数据截止日期，共有40名患者入组OC队列，中位随访时间为28.2个月。所有患者既往均接受过二线或以上的治疗（80%的患者既往接受过三线或以上的治疗）且87.5%的患者对含铂药物耐药。ORR为40%（16/40，14例已确认），DCR为75%。中位PFS为6.0个月（95% CI：3.9，7.3），中位总生存期(OS)为16.5个月（95% CI：10.7，无法估计(NE)）。在TROP2IHCH评分>200的患者(n=13)中，ORR为61.5%（8/13，7例已确认），在H评分≤200的患者(n=22)中，ORR为27.3%（6/22，6例已确认）。在对含铂药物耐药的患者中(n=35)，中位PFS为6.0个月（95% CI：5.3，7.3），中位OS为16.1个月（95% CI：10.5，NE）。安全性方面，分别有72.7%及67.5%的EC和OC患者发生≥3级TRAE。最常见的≥3级TRAE（≥15%)（EC及OC）为中性粒细胞计数减少（43.2%及30.0%）、白细胞计数减少（40.9%及22.5%）、贫血（29.5%及35.0%）及口腔炎（29.5%及35.0%）。分别有1例 (2.3%）和5例（12.5%）的EC和OC患者出现导致停药的TRAE。 NO.4 恒瑞TROP-2 ADC（SHR-A1921）治疗铂耐药卵巢癌首次人体I期研究数据 研究背景SHR-A1921是一种抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂通过四肽可切割连接子连接组成。SHR-A1921的首次人体实验表明该药物在晚期实体瘤患者中具有可控的安全性和鼓舞人心的抗肿瘤活性。这是一项首次在人体中进行的剂量递增、剂量扩展和疗效扩展的I期研究(NCT05154604)，最大耐受剂量确定为4.0mg/kg Q3W；针对铂耐药卵巢癌（PROC），采用3.0mg/kg Q3W和2.0+2.0mg/kg Q3W的方案进行剂量优化。 研究结果截至2024年3月20日，研究共纳入46例PROC患者（3.0mg/kg组：n=26；2.0+2.0mg/kg组：n=20），3.0mg/kg剂量组中位随访时间为7.2个月；2.0+2.0mg/kg剂量组中位随访时间为7.5个月。其中，39.1%患者确认为原发性铂耐药（定义为一线含铂化疗后PFI <6个月）；34.8%患者在最近一次含铂化疗后PFI<4周；78.3%患者接受了两线或以上的含铂化疗；45.7%患者在确认铂耐药后接受了至少一线非铂类化疗。大多数患者既往接受过贝伐珠单抗（69.6%）和PARP抑制剂（58.7%）治疗。 3.0mg/kg剂量组中，26例患者可评估，客观缓解率(ORR)为42.3%(11/26；95%CI：23.4-63.1)，疾病控制率(DCR)为100.0%(26/26；95% CI：86.8-100.0)。 2.0+2.0mg/kg剂量组中，17例患者可评估，ORR为58.8%(10/17；95% CI：32.9-81.6)，DCR为94.1%(16/17；95% CI：71.3-99.9)。 疗效评估 ITT人群中，3.0mg/kg剂量组的中位缓解持续时间(mDoR)为9.9个月(95% CI：4.5-NR)，中位无进展生存期(mPFS)为7.9个月(95% CI：4.2-NR)。 2.0+2.0mg/kg剂量组的mDoR为6.3个月(95% CI：3.0-NR)，mPFS为6.9个月(95% CI：4.2-9.6)。 mDoR(左)和PFS(右) 安全性方面，23/46（50.0%）例患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的为口腔炎（28.3%；3.0mg/kg组：11.5%；2.0+2.0mg/kg组：50.0%）、贫血（8.7%）和中性粒细胞减少（6.5%）。未观察到间质性肺病或因TRAE导致的死亡事件。 研究结论 SHR-A1921单药治疗复发性铂耐药卵巢癌的ORR大于40%，且缓解具有可持续性；中位PFS达到7个月左右；推荐剂量下安全性可控、耐受性良好。SHR-A1921的进一步开发有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状。 NO.5 阿斯利康AZD5335在铂耐药复发性卵巢癌患者中的首次人体I期研究数据 研究背景FRα是许多癌症(包括卵巢癌)中高表达的细胞表面靶点，它能内化叶酸，叶酸是DNA和RNA合成所需的辅因子。AZD5335是一种靶向FRα的抗体-药物偶联物，可与FRα高亲和力结合，并释放有效载荷-拓扑异构酶1抑制剂。FONTANA(NCT05797168)是一项AZD5335首次用于晚期实体瘤患者的1/2a期、开放标签研究。研究结果截至2024年3月30日，28例患者在4个剂量水平下接受了治疗(中位年龄62.0岁[范围46-76]岁；既往治疗线数中位数4 [范围1-15]）。根据研究者的意见(任何级别[G],G3-4)，最常见(在≥15% 患者中报告)的可能治疗相关不良事件为恶心(61%,0)、贫血(25%,18%)、中性粒细胞计数降低(21%,7%)和发热(21%,0)。目前没有报告因治疗导致的剂量限制性毒性或死亡；尚未达到最大耐受剂量。AZD5335及其有效载荷的PK在剂量范围内呈线性。AZD5335在循环中稳定，第二次给药前蓄积极少。在所有剂量下均观察到疾病缓解。在可评估的FRα高表达患者(≥75%的肿瘤细胞染色强度≥2+;n=8)中，5例有影像学缓解(1例待确认）；接受最高的3个剂量水平(n=5)的高FRα表达的可评估患者中，4例具有影像学缓解（1例待确认)。大会汇报时将提供进一步更新。研究结论 AZD5335具有可控的安全性特征并初步展示了疗效。 NO.6 普方生物(Genmab)Rinatabart Sesutecan治疗晚期卵巢癌或子宫内膜癌I/II期研究数据 研究背景Rinatabart Sesutecan（Rina-S）是一种新型的叶酸受体α(FRα)靶向抗体偶联药物（ADC），旨在为卵巢癌、子宫内膜癌以及其他各类潜在FRα表达的肿瘤患者提供更优的治疗方案。Rina-S以依喜替康作为有效载荷，采用普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子sesutecan，其高度均一的抗体载荷比为8（DAR8）。研究结果截至2024年4月2日，共有53例患者接受了A部分的治疗。在32例卵巢癌患者中，既往治疗的中位线数为5（范围：1-14）；其中75%患者经贝伐珠单抗治疗，91%患者对铂类药物耐药。在11例子宫内膜癌患者中，既往治疗的中位线数为3（范围1-11），所有患者均经PD-1抑制剂治疗。其他肿瘤类型包括非小细胞肺癌、乳腺癌和间皮瘤（共10例）。B部分共纳入35例卵巢癌患者和13例子宫内膜癌患者，既往治疗的中位线数为3（范围1-4）和3（范围1-7）。在A部分中，评估的Rina-S剂量范围为60-180mg/m²，数据显示最大耐受剂量（MTD）为140mg/m²。B部分选择了100mg/m²和120mg/m²的剂量进行进一步评估。安全性方面，A部分接受100mg/m²或120mg/m²剂量的患者（n=35）中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE，发生率≥20%）包括恶心（n=20，57%）、中性粒细胞减少（n=18，51%）、白细胞减少（n=16，46%）、贫血（n=15，43%）、血小板减少（n=11，31%）和呕吐（n=9，26%）；大多数为1/2级。最常见的≥3级AE（发生率≥10%）包括中性粒细胞减少症（n=12，34%）、贫血（n=9，26%）、白细胞减少症（n=8，23%）和血小板减少症（n=5，14%）。未观察到眼毒性或间质性肺病。B部分的安全性结果与A部分一致。初步疗效方面，A部分接受100mg/m²或120mg/m²治疗的卵巢癌和子宫内膜癌患者的客观缓解率（ORR）为35%（8/23）。在B部分中，随机分配并接受100mg/m²或120mg/m²治疗的卵巢癌患者的ORR分别为14%（2/14）和50%（6/12）。截至数据截止时，所有确认的缓解均在持续中，缓解持续时间（DoR）从6周至30周不等。在所有FRα表达水平的患者中均观察到抗肿瘤活性，包括免疫组化（IHC）检测不到FRα表达的患者。研究结论Rina-S在100mg/m²和120mg/m²剂量下表现出良好的耐受性，且安全性可控。在广泛的FRα表达水平范围内，Rina-S展现了有希望的抗肿瘤活性。B部分的患者注册已完成，剂量优化分析结果将在未来公布。 NO.7 信达生物IBI354治疗晚期卵巢癌1/2期研究数据 本次公布的数据来自一项临床1/2期研究，旨在评估IBI354治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和初步有效性。共368例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量的IBI354单药治疗，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例结直肠癌及60例其他肿瘤的受试者。其中42.7%的受试者既往接受过5种及以上系统性治疗方案治疗。 研究结果显示：铂耐药卵巢癌中（n=87, 6 ~12mg/kg IBI354治疗），总体客观缓解率（ORR）为40.2%，疾病控制率（DCR）为81.6%。其中，在40例接受12mg/kg IBI354治疗的卵巢癌受试者中ORR达到52.5%，DCR为90.0%，在HER2 IHC 1+的27例受试者中，ORR达到55.6%，DCR为88.9%。截至数据截止日期，中位随访时间为6.5个月，无进展生存期（PFS）和DoR尚未成熟。 重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心首席专家周琦教授，作为该研究妇科肿瘤队列的主要研究者表示：IBI354作为抗HER2单克隆抗体-喜树碱衍生物偶联物，在HER2表达1+的铂耐药卵巢癌中表现出良好的抗肿瘤活性，我们的I期研究中，在12mg/kg Q3W中显示，ORR为67.5%，DCR为88.9%的临床获益，PFS事件发生率为39.0%，同时在试验中看到了IBI354良好的安全性。延长铂耐药复发卵巢癌的PFS和OS，是妇科肿瘤亟待解决的临床问题，抗体偶联药物在耐药复发肿瘤研发已成为热点，也看到希望，针对低表达HER2的抗体偶联药物的临床疗效值得进一步临床实验研究与探索，这将为更多的铂耐药卵巢癌患者带来获益。” NO.8 TORL BioTherapeutics创新药物TORL-1-23治疗晚期卵巢癌1期临床数据 研究背景TORL-1-23是一种针对Claudin 6（CLDN6）的抗体药物偶联物（ADC），正在开发用于治疗表达CLDN6的晚期实体瘤患者。CLDN6是一种在多种癌症中高度表达但在正常组织中几乎不表达或不表达的蛋白质，使其成为开发新型治疗药物的理想靶点。 研究结果 2024年ESMO大会上公布的数据表明TORL-1-23在治疗CLDN6阳性的晚期卵巢癌和其他实体瘤患者中表现出良好的耐受性和活性。在所有疗效可评估的患者中，接受低于2.4 mg/kg剂量的患者的总响应率（ORR）为26%，全部为部分响应（PR）；42%的患者病情稳定（SD），32%的患者病情进展（PD）。在2.4 mg/kg剂量组中，ORR为42%，所有响应者均实现了PR；SD和PD的比率分别为47%和11%。在3.0 mg/kg剂量组中，ORR为31%，其中包括4%的完全响应率和27%的PR率；SD和PD的比率分别为46%和23%。此外，TORL-1-23在0.2 mg/kg至2.4 mg/kg每3周的剂量下通常耐受良好。最常见的不良事件是1或2级的疲劳、周围神经病变和脱发。最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少。没有观察到发热性中性粒细胞减少、间质性肺病和眼部毒性。在3.0 mg/kg或更高剂量下实施了预防性pegfilgrastim，有效地减轻了中性粒细胞减少。在2.4 mg/kg和3.0 mg/kg每3周的剂量下，9/20（45%）的CLDN6阳性铂类药物耐药/难治性卵巢癌（PROC）患者出现了深刻和持久的确认响应，中位响应持续时间超过了6个月。 研究结论 这些数据支持了TORL-1-23作为一种潜在的新型治疗药物的开发，并为未来的研究和可能的临床应用提供了基础。正在进行的全球性2期研究将针对CLDN6阳性的铂类药物耐药卵巢癌患者，并在其他CLDN6阳性癌症中进一步评估TORL-1-23的效果。 参考资料 1、公司官网 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

The results offer encouragement for AstraZeneca’s broader effort to develop ADCs in-house. AstraZeneca has shared an early look at the performance of its in-house antibody-drug conjugate (ADC) technology, publishing phase 1 data on candidates that could compete with molecules from AbbVie and Pfizer.The Anglo-Swedish drugmaker is a leading light in the hot ADC space, but its successes to date have come from deals with Daiichi Sankyo, not its own labs. That could change in the future. AstraZeneca has used its in-house linker and topoisomerase I payload technologies to create a set of internal ADCs, including a candidate aimed at B7-H4, called AZD8205, and at folate receptor alpha (FRα), called AZD5335.Both those prospects are in phase 1/2a clinical trials. The European Society for Medical Oncology 2024 Congress gave AstraZeneca an opportunity to discuss what it has seen so far in the early-phase studies.AstraZeneca presented data on 47 patients who received one of four doses of AZD8205. The candidate is designed to deliver a payload to cells that express B7-H4, a receptor found in endometrial, ovarian and breast cancers as well as in cholangiocarcinoma. Pfizer acquired a rival ADC, which entered the clinic just after AZD8205, as part of its takeover of Seagen. In the heavily pretreated study population, AstraZeneca saw nine partial responses split evenly across endometrial, ovarian and breast cancers. There were no responses in the cholangiocarcinoma cohort. The benefits were durable in some patients, with responses and stable disease continuing for up to 76 weeks as of the data cutoff.AstraZeneca is continuing to study AZD8205 as a monotherapy in dose optimization expansion cohorts of patients with endometrial, ovarian, breast and biliary tract cancers. Investigators are also testing the ADC in combination with the PD-1xTIGIT bispecific rilvegostomig in a dose escalation study.A poster on AZD5335 offered another opportunity to gauge the progress of AstraZeneca’s internal ADCs. That candidate hits the same target as Elahere, the ADC that AbbVie acquired in its $10 billion takeover of ImmunoGen. Elahere received full FDA approval in ovarian cancer this year, but AstraZeneca believes its candidate may have activity at lower levels of FRα expression than AbbVie’s drug.The poster features data on 39 ovarian cancer patients who received one of five doses of AZD5335. In the 38 dosed patients with an available on-treatment scan at data cutoff, AstraZeneca reported a 34.2% response rate. The response rate was 46.2% in participants with high FRα and 35.7% in patients with low FRα. Excluding the lowest dose boosted the response rates to 55.6% and 41.7%, respectively. The cohorts are small—there were nine people in the analysis that yielded the 41.7% response rate—but there are early signs AZD5335 may be competitive. Elahere achieved (PDF) a response rate of 31.7% in the trial that supported its approval. That trial enrolled patients who were positive for FRα expression. AstraZeneca’s updates also include results that offer encouragement for its broader effort to develop ADCs in-house. The pharmacokinetic profiles of both candidates support dosing every three weeks. That is the same dosing schedule as approved ADCs including Elahere and AstraZeneca and Daiichi’s Enhertu, suggesting the candidates have acceptable linker-payload stability in plasma.