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《中东北非（MENA）地区医药市场进入策略全面剖析》重磅直播课程，火热报名中！正文共： 4381字 22图预计阅读时间： 11分钟01前 言FRα是一个热门药物靶点，也是ADC领域开发的新兴靶点。Elahere是首款获批上市的FRα ADC药物，于去年11月获批上市，上市一年销售已超2亿美元，放量迅速，它的大中华权益授予给华东制药。华东制药宣布今年10月份索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得CDE受理，不仅如此，Elahere在欧盟的MAA也获得受理。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可，Elahere在全球的商业化之路进展顺利，未来可期。除了Elahere之外，还有很多临床在研的FRα ADC产品，如STRO-002、MORAb-202、BAT8006和PRO1184等。02热门药物靶点FRα叶酸受体（FR）是一种介导叶酸及其衍生物内吞的糖基磷脂酰肌醇连接膜糖蛋白。目前，研究人员已在人体中鉴定出四种膜结合的FR异构体（FRα、 FRβ、 FRγ 和 FRδ），均显示出与叶酸的极高结合亲和力并有效促进叶酸的细胞内运输。FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，如在14~74%非小细胞肺癌、72~100%间皮瘤、20~50%子宫内膜癌和76~89%上皮性卵巢癌中过表达[1]。因此近年来该靶点成为开发新型抗癌药物的一个热门，潜在的针对FRα的靶向疗法包括叶酸衍生物、ADC、小分子、疫苗、CAR-T、核素和单抗双抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批上市的靶向FRα的ADC药物。全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物ElahereElahere是ImmunoGen研发的一种首创靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，于2022年11月FDA被加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。Elahere是由可裂解sulfo-SPDB连接子将抗FRα的人源化单克隆抗体M9346A与DM4偶联，可裂解连接子能够在血液流中维持稳定，傍观者杀伤癌细胞（图1）。图1. Elahere的结构2020年10月华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益，国内尚无FRα ADC产品上市，今年10月份，索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得受理，申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外，它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌（PROC）的MAA也获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，以支持在欧洲的批准和上市。今年ASCO 会议上Kathleen等人报道了Elahere（MIRV）的3期MIRASOL积极结果，MIRASOL 是一项随机 3 期试验，旨在确认Elahere与标准护理化疗对 PROC 患者的疗效。该研究达到了其主要和关键次要终点，Elahere组mPFS（INV）为5.62个月，ORR（INV）为42.3%，而对照组mPFS（INV）为3.98个月，ORR（INV）为15.9%（图2）。与对照组相比，Elahere在PFS（INV）、ORR（INV）和OS方面取得了具有统计学意义的结果，是首个在 PROC 中证明 PFS 和 OS 获益的治疗方法。疗效数据以及充分表征的安全性特征将Elahere定位为 FRα 阳性 PROC 患者的新型护理标准[2]。图2. Elahere的3期MIRASOL的试验结果此外，ImmunoGen开展的Elahere针对铂敏感卵巢癌的 PICCOLO 试验已达到基于中期疗效评估的客观缓解率的主要终点。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到 2321 万美元的预付款，并且是除了分级特许权使用费外，还有资格获得高达约 13.52 亿美元的监管和商业里程碑付款。Elahere自上市后放量迅速，超出预期，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，根据11月2号ImmunoGen发布的财报，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。03其它临床在研的FRα的ADC产品除了已上市的Elahere，临床在研的还有STRO-002、MORAb-202、PRO1184、BAT8006和AMT-151等（图3）。图3. 部分临床在研的FRα的ADC药物代表性药物1. STRO-002STRO-002是Sutro Biopharma开发的一种靶向FRα的ADC，通过可裂解连接子将FRα抗体SP8166与细胞毒素SC209连接起来（图4）[3]。图4. STRO-002的结构天士力于2021年12月与Sutro达成合作，获得STRO-002 在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。此前Sutro更新的STRO-002在1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据显示：ORR为37.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.1个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.5个月（图5）[4]。图5. STRO-002的1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据与Elahere相比，STRO-002的ORR没有优势（37.5% vs 42.3%），无疑给STRO-002的开发带来更大的挑战。在安全性方面，STRO-002与70%的严重中性粒细胞减少症相关。总的来说，STRO-002并没有表现比Elahere更好的疗效和安全性，STRO-002预期走低，Sutro也因此股价持续下跌。STRO-002全球进展到临床2期，今年8月份，天士力宣布STRO-002注射液获NMPA批准品开展晚期恶性实体瘤的临床试验。2. AZD5335AZD5335是由阿斯利康研发的基于其专有的拓扑异构酶1抑制剂 （TOP1i） 有效载荷AZ14170132偶联FRα靶向抗体而得，DAR为8（图6）[5]。图6. AZD5335结构与活性今年AACR会议上，Gymnopoulos等人报道了AZD5335临床前活性。研究结果显示，2.5 mg/kg AZD5335足以在表达 FRα 的卵巢癌细胞系异种移植物 （CDX） 中提供强大而持久的抗肿瘤反应，肿瘤生长抑制（TGI）为 75%-94%，在评估的14/17（82%）卵巢癌患者来源的异种移植物（PDX）中，中位最佳肿瘤体积减少>30%。此外，在两种PDX模型中，在相同或更高剂量的低至中等FRα表达，AZD5335显示出优于Elahere的抗肿瘤活性和反应持续时间，如在OV0857-CIS中，单次静脉给药5 mg/kg AZD5335和Elahere，TGI分别为 96%和24%，2.5 mg/kg 时TGI分别为95% TGI和2% TGI，这些数据表明，AZD5335是治疗 FRα 表达谱的卵巢癌的有前途的候选治疗药物[6]。近日，AZD5335在国内获批临床默示许可，准备开展临床试验，未来疗效如何值得期待。04小 结FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，因此成为一个理想的药物靶点。但是靶向FRα药物开发并不是一帆风顺，如卫材的靶向FRα的单抗Farletuzumab以及靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide都因未达到临床试验主要终点而被终止开发。FRα靶向治疗药物类型有多种，包括叶酸衍生物、ADC、小分子和单抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批的FRα ADC，于去年11月被FDA加速批准，之后它的商业化之路和在世界各地上市的计划都进展顺利，上市一年销售额已超过2亿美元，放量迅速。除此之外，还有 MORAb-202、STRO-002、BAT8006、PRO1184和AMT-151等临床在研ADC产品。目前的临床试验来看，STRO-002并没有表现出比Elahere更优的安全性和疗效，阿斯利康的AZD5335只是在临床前表现出比Elahere更好的活性，近期也被批准临床，未来能走到哪一步尚未可知。References1.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)2.https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA55073.Xiaofan Li, Sihong Zhou, Discovery of STRO-002, a Novel Homogeneous ADC Targeting Folate Receptor Alpha, for the Treatment of Ovarian and Endometrial Cancers, Mol Cancer Ther 2023;22:155–674.Luveltamab tazevibulin (STRO-002), an anti-folate receptor alpha (FolRα) antibody drug conjugate (ADC), safety and efficacy in a broad distribution of FolRα expression in patients with recurrent epithelial ovarian cancer (OC): Update of STRO-002-GM1 phase 1 dose expansion cohort.5.AstraZeneca ESMO Poster Sessions 23 october 20236.https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/8_Supplement/LB025/725587/Abstract-LB025-First-disclosure-of-AZD5335-a-TOP1i封面图来源：123rf已获批上市的双抗，在2023年前三个季度表现如何？儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略Science：靶向突变KRAS与分子伴侣蛋白的活性状态赛诺菲研发管线盘点谁能解决奥希替尼耐药问题?临床CDK2抑制剂：选择性和有效性的趋势 | 「药时代靶点说」系列文章CRBN配体的作用和最新进展点击这里，立即了解中东北非市场！

8 月 28 日，ImmunoGen 宣布就 FRα ADC 新药索米妥昔单抗（Elahere/HDM-2002）与武田达成合作。根据协议，武田制药将获得索米妥昔单抗在日本的开发与商业化权益。ImmunoGen 则将收到武田支付的 3400 万美元预付款及近期里程碑金额，并有资格获得潜在的监管和商业里程碑付款以及两位数的销售分成。来自：ImmunoGen 官网全球首款 FRα ADC华东医药拥有大中华区权益早前在 2020 年 10 月，ImmunoGen 已将索米妥昔单抗大中华区的权益授权给华东医药，获得 4000 万美元的首付款以及最高可能达 2.65 亿美元的里程碑付款。 Elahere 医药交易来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）索米妥昔单抗是全球首个获批的针对叶酸受体 α（FRα）阳性卵巢癌的 ADC 药物，已于 2022 年 11 月获得美国 FDA 加速批准上市，用于治疗叶酸受体 α（FRα）阳性且既往接受过 1-3 线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。此前披露的 SORAYA 临床研究数据显示，在既往接受过 1～3 种治疗方案的 PROC 患者中，研究者评估的索米妥昔单抗方案的客观有效率（ORR）为 32.4%，中位持续缓解时间（DOR）为 6.9 个月，中位总生存期（OS）达到 15 个月，2 年生存率达到 37%。在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括视力模糊、角膜病变和恶心，而报告的 ≥ 3 级 TRAEs 仅 9%。基于该研究，索米妥昔单抗被 2023 年最新 NCCN 指南首选推荐用于单药或联合治疗 FRα 阳性 PROC，同时指南新增推荐对所有复发性卵巢癌患者应行 FRα 检测。SORAYA 临床结果今年 5 月，ImmunoGen 再度传来索米妥昔单抗的好消息，其另一项 III 期验证临床 MIRASOL 研究大获成功，数据非常亮眼。该研究共纳入 453 名受试者，结果显示，与对照组相比，索米妥昔单抗末线治疗卵巢癌的 mOS 为 16.46 个月 vs 12.75 个月，mPFS 为 5.62m vs 3.98m，ORR 为 42.3% vs 15.9%。且在安全性方面，也优于对照组，三级及以上TRAE 为 42%  vs  54%，因不良事件导致的停药率为 9%  vs 16%。MIRASOL 研究结果基于此，ImmunoGen 计划于今年下半年在美国提交补充生物制品许可申请（sBLA），以将索米妥昔单抗的加速批准转为完全批准，并在欧洲提交上市许可申请（MAA）。从商业化角度，也能看出市场对索米妥昔单抗疗效的认可。索米妥昔单抗上市后放量迅速，2023 Q1 销售额就有 2950 亿美元，超过市场预期，上半年销售额更是达到了 1.07 亿美元。当前，据 Insight 数据库显示，ImmunoGen 还在开展索米妥昔单抗与贝伐珠单抗联用治疗复发性卵巢癌的全球 III 期 GLORIOSA 研究，去年 12 月已完成首例受试者的入组工作。GLORIOSA 研究在国内，华东医药也在积极推进其开发进度，此前已递交上市申请，并于今年 7 月被 CDE 纳入优先审评；同月，已落地海南博鳌先行区开出全国首批处方；而在昨日，华东医药发起的递交索米妥昔单抗治疗铂耐药卵巢癌的真实世界研究已在海南博鳌瑞金医院正式启动，进入患者招募阶段。除 MIRASOL 研究外，目前还在国内开展另一项 III 期单臂试验（登记号：CTR20220190）。索米妥昔单抗国内 III 期临床试验国内 6 款进入临床：华东医药、百奥泰、AZ…据 Insight 数据库显示，当前全球仅有 8 款 FRα ADC 进入临床阶段，其中 6 款在国内处于临床阶段，布局企业涉及华东医药、AZ、普方生物、普众发现、百奥泰以及天士力。除索米妥昔单抗外，其余仍处于较早期阶段。全球进入临床阶段 8 款 FRα ADC（PS：索米妥昔单抗国内已纳入优先审评）Sutro/天士力：STRO-002除华东医药外，天士力也是通过合作引进。其布局的 STRO-002（luveltamab tazevibulin）是 Sutro 公司利用无细胞蛋白质合成技术（XpressCF）DAR 值为 4。来自：Sutro 官网资料2021 年 12 月，天士力以 4000 万美元首付款和潜在最高 3.45 亿美元的开发及商业化里程碑付款，获得 STRO-002 在大中华区的针对卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌以及其他任一适应症独家开发、注册和商业化权益。目前 STRO-002 正在澳大利亚开展针对表达 FRα 的复发性上皮性卵巢癌症（包括输卵管或原发性腹膜癌）的 II 期临床 REFRaME-O1 研究（登记号：NCT05870748）。今年 1 月，Sutro 公布了 STRO-002 用于治疗晚期卵巢癌的 1 期临床试验结果显示：无论起始剂量如何，经 FRα 选择的患者都获得了有意义的临床益处，ORR 为 37.5%，中位 DOR 为 5.5 个月，中位 PFS 为 6.1 个月。在较高的起始剂量下，患者的 ORR 为 43.8%，中位 DOR为5.4个月，中位 PFS 为 6.6 个月。安全性方面，则与先前试验数据基本一致，无症状中性粒细胞的减少是主要不良事件，未观察到新的安全信号。NCT03748186 试验结果在国内，STRO-002 刚于本月 24 日首次获批临床，针对晚期恶性实体瘤（受理号：JXSL2300106）。阿斯利康：AZD5335本月 25 日，CDE 官网显示，阿斯利康 FRα ADC 新药 AZD5335 在国内申报临床（受理号：JXSL2300158）。今年初，阿斯利康在 ClinicalTrials.gov 已登记了一项 I/II 期临床试验，单药或联用 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305 治疗实体瘤，试验代号为 FONTANA（登记号：NCT05797168）。其拟开展地点也包括中国内地，从 CDE 的申报信息来看，本次临床申请大概率对应着该项研究的中国部分。AZD5335 在今年 AACR 上以 Late Breaking Poster（LBP）的形式首次亮相。其 DAR 值为 8，载荷与阿斯利康的前两款 ADC 药物相同，为 TOP1 抑制剂（TOP1i）AZ14170132。AZD5335 通过将 TOP1i 毒性载荷递送至表达 FRα 的肿瘤细胞，继而引发 DNA 损伤，杀伤肿瘤细胞，同时具有旁观者效应。来自：阿斯利康官网资料据阿斯利康介绍，2.5mg/kg 的 AZD5335 在表达 FRα 的卵巢癌细胞异体移植（CDX）可提供强劲持久的抗肿瘤效应，带来 75% - 94% 的肿瘤生长抑制（TGI），在 14/17（82%）的卵巢癌患者异体移植模型（PDX）中观察到中位最佳肿瘤体积减小 ＞30%。FRα 的表达水平与疗效呈现相关性，但 AZD5335 在靶标低表达肿瘤模型（IHC 2+）中同样有效，因而有望为不能从已上市微管抑制剂（MTI）ADC 中获益的患者带来新的治疗方案。  百奥泰：BAT8006BAT8006 是由百奥泰自主研发的重组人源化抗 FRα 抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂，通过可剪切连接子连接而成。BAT8006 所携带的毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂具有很强的细胞膜渗透能力，因而当杀伤靶点癌细胞后可以释放出来并进一步杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，可望有效地克服肿瘤的异质性。去年 4 月首次启动临床试验，共计划入组 216 名受试者，同年 7 月完成首例受试者的入组工作。NCT05378737/CTR20221129 试验历史时光轴刚在本月 13 日，百奥泰披露了该项研究的剂量爬坡阶段数据。截至 2023 年 7 月 6 日，29 名晚期实体瘤患者被纳入到 1.2mg/kg、1.8mg/kg、2.1mg/kg、2.4mg/kg 剂量组进行剂量爬坡研究。纳入的受试者无 FRα 表达水平的要求，囊括了卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和宫颈癌等多个瘤种，其中卵巢癌受试者占比约 60%。结果显示，研究中纳入的受试者（不限瘤种）均至少产生了一次疗效评价，其总体客观缓解率（ORR）为 31%，疾病控制率（DCR）为 86.2%。对于卵巢癌：在 2.1 mg/kg 和 2.4mg/kg 剂量水平下，共纳入了 15 例受试者，在 TPS>25% 的 12 例受试者中，ORR 达到 58.3%，DCR 为 91.7%。值得注意的是，这些卵巢癌患者大多数曾接受过包含了贝伐珠单抗、PARPi 等药物的 3 线以上抗肿瘤治疗。同时，根据研究数据显示：约有 75% 的卵巢癌患者其 FRα 表达水平在 25% 以上。同时，研究者也在包括乳腺癌、子宫内膜癌等瘤种中观察到了临床缓解的病例。在安全性方面，BAT8006的主要与药物相关的不良反应为中性粒细胞计数减少、血小板计数减少等，无观察到间质性肺疾病、眼毒性以及显著的肝毒性等不良事件。同时，无受试者因药物相关不良事件须终止研究药物治疗。BAT8006 目前正在多个瘤种中进行剂量优化以及剂量扩展研究，更多的临床数据将在近期的国际学术会议上进一步展示。此外，普方生物以及普众发现分别在开展 I/II 期、I 期临床试验。普方生物 PRO1184 是以依喜替康为有效载荷，采用普方生物自主研发的新型亲水性连接子的抗体偶联药物。正在国内以及美国开展一项 I/II 期临床试验。PRO1184 临床试验普众发现 AMT-151 则在国内与澳大利亚同步开展 I 期临床试验。 AMT-151 临床试验封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！