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绊倒AZ 黑框警告不断,更安全的新药何时诞生?| 行业观察
2023-12-14
·
交易
·
研发客
临床3期
并购
临床结果
临床成功
申请上市
// FDA 对现有
痛风
治疗药物屡屡给出黑框警告,预示着研发之路上的绊脚石。目前不少公司布局
URAT1
抑制剂,并收获安全性和疗效方面值得期待的数据。自从与
非布司他
二分天下的希望破灭之后,
阿斯利康
似乎彻底放弃了
痛风
治疗领域。其早先开发的
URAT1
抑制剂lesinurad被FDA黑框警告,并在2019年停售。而在
lesinurad
悲情命运的笼罩之下,制药巨头们也对这个领域兴趣索然。但
URAT1
抑制剂仍是研发布局最多的
痛风
药细分赛道。11月,Arthrosi/一品红的
URAT1
抑制剂在研新药
AR882
,在2023美国风湿病学会年会上发布了2b临床数据,单药组和联用药组的sUA(血清尿酸)水平得到显著改善,而且未在研究中观测到肝肾异常。实际上,安全性问题一直是悬在
痛风
治疗领域的达摩克斯利之剑。除了
lesinurad
之外,第一款
URAT1抑制剂苯溴马隆
URAT1
抑制剂苯溴马隆由于严重的肝毒性,始终没有获得FDA的批准,在欧洲国家也最终难逃撤市的命运。当然,大名鼎鼎的
黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他
黄嘌呤氧化酶
抑制剂非布司他,安全性风险同样难以遮掩。作为全球第二大
代谢性疾病
,
痛风
领域从来不是没有故事的“女同学”,而FDA 对现有治疗药物屡屡给出的黑框警告,也预示着研发之路上的绊脚石。Arthrosi是谁不妨从与
一品红
合作的Arthrosi讲起。这家2018年成立于美国的创新药公司,由港股上市公司
维亚生物
参与孵化。联合创始人叶立坦博士,正是
lesinurad
核心研发工作的重要参与者之一。
lesinurad
是一款从HIV药物研发过程中偶尔获得的产品,由
Ardea Biosciences
开发,上市后与
黄嘌呤氧化酶
抑制剂(XOI)联用治疗
高尿酸血症
相关的
痛风
。为此,
AZ
花了12.6亿美元收购
Ardea
。但是,很快AZ就将它视为弃子。原因非常简单,
lesinurad
显现出的肾毒性,以及一系列并发症让其注定无法给公司带来预期的回报。
lesinurad
厄运很有可能与过高的剂量有关。然而,在一项对比
lesinurad
与
非布司他
(80毫克)联用和单独使用
非布司他
的3期临床试验结果显示,如果选择相对较低的200mg剂量,
lesinurad
没有显示出附加疗效。这意味着后来的参与者们,需要在更低剂量的情况下,回答安全性和有效性两个问题。新一代
URAT1
抑制剂研发角逐几年前,
Arthrosi
联合创始人叶立坦曾表示,公司在研产品AB882正是为了克服尿酸排泄促进剂存在的肾脏安全问题。从2b临床试验数据来看,在75mg
AR882
组中,分别有86%和64%的患者达到了sUA低于6mg/dL和低于5mg/dL的水平;在50mg
AR882
+
别嘌呤醇
组中,分别有77%和69%的患者达到了sUA低于6mg/dL和低于5mg/dL的水平。并且,研究中未观测到肝肾异常。更重要的是,
AR882
目前已获FDA支持,推进全球3期临床。试验数据的结果,让渴望转型创新药的一品红决定参与其中。通过香港子公司出资500万美元,
一品红
参与了
Arthrosi
的C++轮融资,并在今年7月继续追加2100万美元参与其D轮融资。完成融资后,
一品红
或将成为
Arthrosi
最大股东。或许是从
非布司他
的市场中看到
痛风
领域的潜力,
恒瑞
开始在
URAT1
抑制剂上下功夫。目前,SH4640已进入3期临床,给药剂量5mg或10mg/每天,连续用药9个月。今年10月份逆势完成6亿元人民币D轮融资的
新元素医药
,核心产品
ABP-671
同样是一款
URAT1
抑制剂,具有独特的专利保护的分子结构。2期临床研究显示,
ABP-671
的2mg每天单次给药,其药效可能相当于或优于
苯溴马隆
和
非布司他
最高剂量80mg的药效。
ABP-671
的6mg和8mg两个剂量组,100%受试者的sUA水平达到< 6mg/dL 的临床主要治疗终点。从剂量和药效上的表现来看,新元素的
ABP-671
似乎是一匹值得期待的黑马。就研发进度来看,国内企业中,目前
恒瑞
SH4640暂时领先,但是自2019年进入3期临床之后,SH4640一直没有更新的进展。另外,
益方生物
的
D-0120
已在中国和美国进行了多个临床试验,中国的临床试验进入2期阶段。值得留意的是,
D-0120
在美国开展的1期试验,评估在健康志愿者中,单剂量或多次递增剂量给药的安全性、耐受性和PK/PD。一周前,
海创生物
的
URAT1
抑制剂HP501缓释片获得FDA批准,开展2期临床试验。在中国以外的地区,日本已经上市了
Fuji Yakuhin
公司研发的一款选择性
URAT1
抑制剂dotinurad,这也是全球范围内第二款获批的
URAT1
抑制剂。还有其他选择吗答案是肯定的。而且故事同样很精彩。今年10月,
安进
宣布完成对
Horizon
的收购,而这笔曾经受到FTC(美国联邦贸易委员会)反对的收购案,竟然与一款治疗
慢性痛风
的药物有关。当时,
FTC
认为,
安进
将有可能利用现有产品,来巩固
Horizon
旗下的
krystexxa
在
慢性痛风
领域的垄断地位。
krystexxa
是一款
聚乙二醇长效重组尿酸酶
,2009年获批每两周静脉输液8mg用于传统疗法难治的成人
慢性痛风
患者,同样带着黑框警告信息。尽管如此,FDA还是在去年批准了
krystexxa
与
甲氨蝶呤
联合用药,用于治疗未控制的
痛风
患者,为
krystexxa
拓展了新的疆土。据
Horizon
的财务报告显示,2021年
krystexxa
的销售额为5.66亿美元,2022年的销售额为7.16亿美元。强劲的对手很快会到来。Selecta与Sobi正在共同推进一款可代谢的重组尿酸酶SEL-212。该产品的前身最早由
三生制药
从美国
EnzymeRx
引进,交由
Selecta
开发。2020年,
Selecta
与
Sobi
达成协议:
Sobi
负责在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门、台湾)以外的市场开发、注册和商业化
SEL-212
;Selecta则代表Sobi开展3期研究。在3月份公布的3期DISSOLVEⅠ和Ⅱ安慰剂对照随机临床试验中,DISSOLVEⅠ组结果显示,在第6个月,接受0.15mg/kg给药组,主要终点(sUA低于6mg/dL)比例达56%,0.1 mg/kg给药组为48%,而接受安慰剂的患者仅有4%。DISSOLVEⅡ组结果显示:15mg/kg给药组主要终点(sUA低于6mg/dL)比例达47%,0.1mg/kg给药组为41%,安慰剂组为12%。该产品预计于2024年上半年,在美国递交上市申请。但是这一疗法出现的抗药抗体也会导致降低尿酸酶反应的丧失,影响后期疗效。那么,我们到底需要多少
痛风
治疗产品?弗若斯特沙利文的分析认为,2020年全球
高尿酸血症
及
痛风
患病人数为9.3亿人,预计2030年中国而数字将达到14.2亿人。而中国2020年的患者数量为1.7亿人,2030年获将达2.4亿人。目前,在中国,
非布司他
和
苯溴马隆
仍然占据
痛风
领域最大的市场。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2018期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Amgen, Inc.
Swedish Orphan Biovitrum, Ltd.
Ardea Biosciences, Inc.
[+16]
适应症
痛风
代谢性疾病
高尿酸血症
[+1]
靶点
URAT1
黄嘌呤氧化酶
药物
非布司他
雷西纳德
Pozdeutinurad
[+7]
标准版
¥
16800
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