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▌高尿酸血症与痛风在全球及中国人群中高发 高尿酸血症及痛风的患病率随年龄增长而增高，且呈现男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆的结构。随着饮食结构的改变，痛风患病率呈逐年上升趋势，发病年龄趋于年轻化。我们身边的痛风患者日益增多，包括一些明星也被痛风缠身，比如96年出生的郭麒麟，在综艺节目上痛风发作严重到无法起床，需要坐轮椅。 痛风是一种尿酸排泄障碍或嘌呤代谢紊乱引发的疾病。当体内尿酸水平高于正常范围（即非同日2次空腹血尿酸水平超过420μmol/L）时，我们称之为高尿酸血症，此时患者一般无明显感觉。若血尿酸水平继续持续升高，导致单钠尿酸盐沉积在关节、软组织和肾脏中，免疫系统会将这些晶体视为外来物质，释放白细胞和化学介质来消除它，这一过程会诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。 研究证明高尿酸血症除会导致痛风、尿酸性肾病等疾病外，也可以引起高血压、脂肪肝、慢性肾病等并发症。这些合并疾病会让痛风的治疗更为复杂，并增加过早死亡风险。严重影响患者的生活质量和生命健康。 2020年全球高尿酸血症及痛风患者人数为9.3亿人，预计2030年全球高尿酸血症及痛风患者群体数将达到14.2亿人；2020年中国高尿酸血症及痛风患病人数为1.7亿人，预计2030年将达到2.4亿人。 随着患病人数的不断增长，全球痛风药市场规模也在不断变大，Frost&Sullivan数据显示，2019年全球痛风药物市场规模达32亿美元，预计2030年将达77亿美元。中国2019年痛风药物市场规模为28亿元人民币，预计2030年将超过108亿元人民币。 ▌亟需新药补充现有治疗方案 在过去几十年中，由于药物的研发难度等原因，仅有少量痛风药物在全球获批上市。且现有药物存在十分严重的毒副作用，长期使用病人获益不佳。 除急性药物外，根据作用机理，现有痛风类药物主要分为三大类： 表一：痛风药物主要分类 图1: 非布司他 & FDA黑框警告 图2: 雷西纳德结构 & FDA黑框警告 图3: 尿酸氧化酶 & FDA黑框警告 ▌基于苯溴马隆的低毒性的改构创新药受到行业关注 临床研究显示，大约90%的痛风和高尿酸血症患者有明显的尿酸排泄不足现象。开发能够减少尿酸盐阴离子重吸收、改善肾脏尿酸盐排泄的URAT1抑制剂，已成为近年来抗痛风药物研发的热点。 目前国内进度较快的URAT1管线化合物骨架结构多基于雷西纳德或苯溴马隆骨架进行设计。相关企业通过对这些化合物骨架进行化学修饰，以期解决它们在肾脏、肝脏、或有效性上的问题。 （一）苯溴马隆改构分析 苯溴马隆于1976年上市，长期数据显示，该药物易被肝脏的CYP2C9氧化代谢成6-羟基苯溴马隆，再进一步被P450s酶系代谢成两种邻苯双醌类产物，此类物质化学性质活泼，可通过与蛋白质或多肽的半胱氨酸残基上的疏基共轭加成，使蛋白质变性失活，导致肝毒性。 表二：苯溴马隆代谢产生苯醌类似物的结构 苯溴马隆还有其他一些副作用如腹泻、胃部不适、恶心等消化系统症状，斑疹、潮红、猛痒等皮肤过敏症。因此避免产生有毒代谢产物应该是基于苯溴马隆改造创新药的核心要点。 表三：国内进展较快的基于苯溴马隆改构创新药管线 （二）雷西纳德改构分析 雷西纳德的肾功能损伤机制尚不明确，推测可能与结构或代谢产物相关，下表中展示了药物中常见的肾毒性警惕结构。 表四：药物中常见的肾毒性警惕结构 雷西纳德由A\B\C三个结构区域组成，改构方向大致分为三类:(1)A区域为刚性三氮唑核心母核片段，可设计一些稠杂环以取代三氮唑;(2)B区域为疏水作用区，可用一些取代的-Br、-CN和-NO2芳香环取代萘环或修饰;(3)C区域为阴离子片段。 由于雷西纳德的肾功能损伤机制不明确，上述改造方向是否能取得成功，或是否会出现新的问题，仍存在着较大的不确定性。这给研究人员提出了更高要求和挑战，也给以雷西纳德为骨架改构的创新药管线的未来带来了更大的不确定性。 表五：国内进展较快的基于雷西纳德改构创新药管线 ▌期待兼具安全性及疗效的创新药尽快上市 我国流行病学统计数据显示，中国高尿酸血症的总体患病率约为14%，痛风的合并发病率约为1%-3%（男性1.5%，女性0.9%），新型痛风药物可以满足的庞大国际及中国临床市场。 我们大胆预测，基于较清晰的苯溴马隆肝毒性机制进行改构的创新药管线可能会更快产生具有良好的安全性、有效性的创新药产品。希望新品种尽快上市，提供更好的治疗方案，造福患者人群。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

总会听到有投资者说在A股科创板找不到创新含量高、潜力大、弹性大的Biotech公司。 恰恰有这么一家Biotech，看似创新含量不那么惊艳，但是其通过稳健扎实的立项、临床执行将自家数个管线推进到国内前三的局面，同时通过稳定输出BD来证明自身的技术水平，且后续有在研的管线读出惊艳的数据证明了自身的研发实力，有望实现短、中、长的体系催化（不仅确保未来短期有现金回流，而且保持了中长期的弹性催化和远期大概率的BD可能性）。 这家Biotech便是益方生物，本文将对其体内的管线进行全面的介绍和分析。之前，我们在《下一个国产小分子的超级大单》、《国产BIC横空出世》详细讲述了益方生物潜在BIC的TYK2抑制剂的蕴含的巨大潜力与价值，这次将其他管线也一并呈现在大家眼前。 01 首战成名的BD，第三代EGFR抑制剂 益方生物首次闻名，是在未上市之时的2018年，向贝达药业BD三代EGFR-TKI贝福替尼（D-0316）的中国大陆权益，一家biotech新锐向一家在EGFR TKI深耕多年的老牌创新药企BD当时新一代炙手可热的靶点相关管线，是益方生物自身非常好的证明。 奥希替尼在国内的获批时间为2017年，获批用于EGFR TKI耐药的后线治疗，此前已经在美国市场商业化得到了很好的验证：奥希替尼2015年获批（2015年销售额仅为0.19亿美元），而2016年的销售额就迅速爬坡到了4.23亿美元。而BD对手方贝达药业方面，其第一代国产EGFR TKI吉非替尼在2016年已经突破了10亿元，但已经隐约嗅到了危机感。该BD大致是在这样的背景下发生的。2018年12月，该项BD达成：授予贝达药业在中国大陆对D-0316开发及商业化权益，益方生物获得首付款及后续研发里程碑付款2.3亿元，并且获得后续的销售里程碑商业化销售分成。这笔交易总额今天看来并不算多，两个原因，其一是权益只包括中国大陆；其二是当时时代不比现在，以今天的视角去看，当时的BD会把大部分诱人的cash flow都放在后续商业化分成上；典型是传奇生物和强生的BD：海外五五开，大陆三七开。 不过后视镜来看，这笔授权回到当前来看不仅让益方避开了国内EGFR的内卷，同时交给贝达药业商业化还能把贝福替尼的价值最大化。 结构对比方面如图所示，D-0316的结构修饰绕过奥希替尼的方式是在吲哚N原子的甲基方面进行修饰：连接一个三氟甲基。 （图源：白沙君） 贝福替尼一线治疗的III期临床试验详见文献《Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancera multicentre,open-label, randomised phase 3 study》，对照组为贝达的发家单品埃克替尼，篇幅所限，这里对临床结果进行简述。 根据III期临床结果，一线治疗方面，贝福替尼和埃克替尼的IRC评估的中位PFS分别为22.1个月和13.8个月，HR达到了0.49，在基线脑转移的患者中，HR达到了0.48。 该药的一线和二线治疗NSCLC都在2023年被批准。2023年上半年，益方生物2024年上半年的营收为1487万元，大概能够很大程度代表贝福替尼初期的放量情况，当然，其中还受到其它BD里程碑金额的干扰，具体的营收情况还是等年报更为详细的披露。 不过根据益方生物招股书，和贝达药业的本次deal，关于研发的里程碑付款还有1.8亿尚未达到，关于销售的里程碑付款还有2.5亿未达到；这是销售百分比之外将来的BD潜在收入，也是该管线对益方价值的重要组成部分。国内机构保守估计贝福替尼的销售峰值有望达到10-15亿，结合益方生物15%的销售分成对应1.5-2.25亿利润，这将成为益方生物未来持续不断的现金流收入。 02 D-1553——出海是未来 D-1553（格索雷塞）是益方生物的另一起前瞻性和重磅的BD。是2023年8月和正大天晴关于一款KRAS G12C靶点抑制剂的deal，BD金额方面，正大天晴将向公司支付最高不超过人民币5.5 亿元的首付款及里程碑款；并按年净销售额向公司分层支付特许权使用费。 在这其中，首付款及研发里程碑款最高不超过人民币2.6亿元，在达到协议约定的销售里程碑事件后，正大天晴将向公司支付最高不超过人民币2.9 亿元的销售里程碑款项。 同年，益方生物2023年下半年营收达到了1.08亿元。 KRAS G12C是近年来比较火热的基因突变靶点，它目前确定性最强的适应症是NSCLC。但这个靶点突变本身总体市场并不算大，并且国内和国外市场有重大差异，从这里可以窥探益方生物的BD目的。 这个靶点首款获批药物为安进的Sotorasib（AMG-510），2021年获得FDA批准上市，获批二线及以上治疗相关基因突变的NSCLC患者。该药目前遇到的放量瓶颈很严重，2022年其销售额为2.85亿美元，2023年降至2.80亿美元。这里面与该基因在NSCLC中占比较少是有关系的：根据文献，NSCLC患者而言，KRAS G12C流行病学测算的突变率有不同结果，可以认为在9%-11%之间。 （图源：KRAS G12C in advanced NSCLC: Prevalence, co-mutations, and testing） 然而这是美国，这个占比相对中国而言算很高了。中国这边，根据相关文献的数据，NSCLC患者的KRAS G12C突变率在2.8%-3.6%之间。从这个角度而言，该药对于国内而言，市场相对来说并不算大，自身花费太多精力去做商业化，对于biotech而言或许并不是明智的选择。把它大陆的权益打包卖给一个更大的药企去做后期的商业化推广，这个选择无疑是明智且正确的。 这个靶点的药物，除了国内交给大药企去商业化推广之外，出海才是正确的出路。而对于益方生物目前的情况，自主出海显然不太现实，最好的结果是在FDA那里拿到优先审评甚至孤儿药的资格，然后被大药企看中，BD。 这一方面，加科思的同靶点格来雷塞已经获得了FDA的孤儿药认定。 而益方生物的D-1553也在加速海外的临床推进。 NSCLC方面，它搭上了K药的快车，与默沙东合作推进国际多中心临床，这大概与创始人在默沙东的工作经历（担任主任科学家）有关。另一方面，其联用西妥昔单抗推进结直肠癌的多中心临床，该研究结果登上了2023年的ESMO：ORR达到了45%，mPFS达到了7.6个月。 另一方面，该药的另一重想象力在于癌王胰腺癌的攻克上，加科思同靶点药物的FDA孤儿药认定适应症就是胰腺癌，而D-1553也在后线治疗胰腺癌适应症上获得了国内的突破性药物程序资格。 该药在益方生物手中，未来最值得关注的看点向海外的BD，目前同靶点药物还没有发生中国与海外的BD。劲方医药的氟泽雷塞已经把全球权益BD给了信达，算是退出赛道，目前的悬念就在加科思和益方生物之间，谁会发生这个靶点的海外BD了。 底线思维，仅在国内有着正大天晴强商业化能力，D-1553未来也能够获得不错的现金流收益。方正证券测算，2030年D-1553以15%的市占率达到销售额11.58亿，结合与正大天晴合作的潜在里程碑，以及假设15-20%的销售分成，亦能获得每年稳定的利润分成。 03 其它在研潜力管线 益方生物除了有两款商业化阶段创新药作为营收基石现金流之外，数条在研管线潜在空间价值巨大。 D-0502是新一代雌激素受体降解剂（SERD），算是刺激素受体阳性（ER＋）乳腺癌的经典疗法。该靶点的经典药物是阿斯利康的氟维司群，上市时间也很早：FDA在2002年批准其上市。该药2018年的销售额突破了10亿美元。该药确切来说是竞争性抑制剂，而不是降解剂。 近年来，MNC都在竞相布局更新技术，布局降解雌激素受体降解剂，例如卫材制药的艾拉司群——2023年FDA获批上市，也是20年来批准的第二款SERD靶点药物。此外，阿斯利康也在开发同靶点降解剂——AZD9533。 而D-0502是国内第一款进入III期临床的同靶点药物。并且从一家Biotech和该管线的进度衡量而言，该管线大概率会成为益方生物第一款进行自主商业化的管线，其上市商业化预估要到2026-2027年。 国外方面，首先是与辉瑞的合作，搭上CDK4/6抑制剂哌柏西利放量的便车。D-0502在此基础上进行国际多中心临床的推进——辉瑞提供提供CDK4/6抑制剂哌柏西利，以供益方生物进行D-0502和哌柏西利的联合用药试验。 D-0120是治疗痛风及高尿酸血症的药物，靶向URAT1。痛风的市场自不必说：根据Frost&Sulivan预测，2030年全球高尿酸血症及痛风患病人数将达到14.2亿人，中国的高尿酸血症及痛风患病人数将达到2.4亿人。恒瑞的SHR4640在国内极其领先，在2024欧洲风湿病学大会(EULAR年会)上，恒瑞披露了相关的II期数据（双盲安慰剂对照试验），目前该药处于三期临床阶段。 国外方面，同样值得关注BD的机会。D-0120的初期临床，美国也在同步推进，这肯定是有意为之。当然，阿斯利康此前的license out方面，司诺雷达的销售并不算成功，因此美国权益引进方Ironwood后来终止了交易。目前国内市场倒是有中成药企业重视该靶点：一品红药业license in了相关管线AR882，今年启动了相关的临床II/III期试验。 关于URAT1这个靶点，过去URAT1抑制剂实际已经得到了苯溴马隆、雷西纳德等药物的疗效验证，但真正重头戏在于安全性层面。从D-0120国内IIa期临床看到，其治疗用量不仅剂量极大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出现肝毒性），而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%。（当初AZ对雷西纳德寄予厚望，认为其能够超过10亿美元销售额，后因雷西纳德展现肾毒性而落下帷幕）可以说D-0120的成药有一定难度，需要通过大三期验证，但一旦成药，市场非常广阔。 还有一开头提到的TYK2抑制剂D-2570，前面已经分析过了，其未来巨大潜力也毋庸赘婿，近日BMS的TYK2抑制剂Sotyktu银屑病关节炎2项III期大获成功，也进一步为其加速放量和赛道升温加了一把火。 结语：益方生物现有的市值，仅仅计价了公司商业化阶段成熟管线的价值，而并未将公司在研潜力管线的价值反馈在内，未计价的包括D-2570、D-0502和D-0120等，随着公司这些潜力管线兑现BD或者进一步公布临床数据，届时公司的市值或将会有一个极大的飞跃，我们不妨拭目以待。