分子胶技术全解密：小分子药物领域的下一个风口！

2024-04-10

交易

上市批准申请上市临床2期ASH会议

引言1.制药研究的新热潮——分子胶分子胶，自20世纪90年代初首次被发现以来，已逐渐成为科学界和制药行业的一个热门研究领域。它能够通过改变特定降解酶的形状来促进降解酶与通常难以靶向的蛋白质的结合，从而实现靶向蛋白质的降解。这一特性在肿瘤学和罕见疾病治疗领域尤其有价值，因为许多疾病相关的蛋白质或至今未能被传统小分子药物或抗体疗法有效靶向。其中，市场上最流行的分子胶类药物是免疫调节酰亚胺药物（IMiD），如沙利度胺及其更安全的类似物质，特别是来那度胺，此类药物的销售额2023年超过60亿美元。尽管这些药物目前用于治疗特定类型的血癌和某些自身免疫性疾病，但它们在其他适应症中的潜在应用表明了分子胶技术在医疗领域的广泛前景。图1.分子胶在靶向蛋白降解领域的时间线在最近几年里，对分子胶降解剂的发现和设计方面取得了显著进展，它们正逐渐成为一种有潜力的治疗方法（图1）。图2.分子胶药物信息总览以关键词“分子胶Molecular glue”在智慧芽新药情报库检索发现（图2），截止2024年4月7日，与分子胶有关的在研或者上市药物共计75种，涉及适应症247个，靶点37个，临床试验2136项，其中有试验结果的共计1187项，其中产生了3项药物交易。图3.分子胶研发状态（基于适应症）图3展示了基于适应症的分子胶研发状态分布情况，从图中可见，247个适应症中，目前批准上市的有107个，2个正在申请上市，临床3期的适应症261个，还有164个适应症在临床1期和2期阶段。图4.分子胶研发排名前十适应症分布图4是分子胶研发排名前十的适应症分布牛眼图，从图中可见，分子胶前十适应症集中在肿瘤疾病及相关领域。批准上市的新药沙利度胺、泊马度胺、来那度胺用于治疗多发性骨髓瘤，同时药品来那度胺的另一适应症为治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。其他适应症位点大多数集中在血液肿瘤、其他肿瘤中，且大部分处于临床前或者临床1期阶段。图5.分子胶研发排名前十企业分布图5是分子胶研发排名前十企业分布，从图中可见，分子胶批准上市的药均来自bristol Myers Squibb.Co,同时该公司正在研发一款分子胶mezigdomide，并已公布了临床1/2期试验数据，显示出这款分子胶在接受过大量预治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者中，与地塞米松（dexamethasone）联合使用具有良好的疗效。国内在分子胶药物研发进展较快的公司为康朴生物医药技术（合肥）有限公司，2024年3月21日，康朴生物医药宣布其自主研发的小分子1类新药KPG-818胶囊在国内获批临床，拟开发治疗系统性红斑狼疮（SLE）。KPG-818是康朴生物医药设计开发的新一代口服分子胶免疫调节药物，归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN显示出极高的亲和力。2.大型制药公司对分子胶技术的投资增加情况随着分子胶技术的潜力逐渐显现，制药公司开始加大在这一领域的投资力度。诺和诺德宣布与美国圣迭戈的生物科技公司Neomorph合作开发分子胶来治疗罕见疾病，合作伙伴尚未透露付款的具体细目，但总交易价值最高可达14.6亿美元，外加分级特许权使用费。除了诺和诺德之外，其他几家顶尖制药公司也在蛋白质降解领域，特别是分子胶技术上做出了重大投资。例如，默沙东与C4 Therapeutics签署了预估价值25亿美元的合作和许可协议，以开发降解剂-抗体偶联物（DAC），这种药物旨在选择性地靶向和中和癌细胞中的致病蛋白。此外，Seagen和Nurix Therapeutics的合作以及赛诺菲和Kymera Therapeutics在特应性皮炎和化脓性汗腺炎治疗方面的合作，都反映出制药界对这一技术日益增长的兴趣和投资。这些合作和投资不仅显示了制药公司对分子胶技术潜力的认可，而且反映了一种趋势：在寻找能够革新疾病治疗方式、尤其是那些传统药物难以治疗的疾病的新技术上，行业正变得越来越积极。分子工作原理分子胶是一类小分子化合物，它们通过独特的机制影响蛋白质之间的相互作用。这些化合物的核心功能是促进特定蛋白质之间的结合，特别是在那些自然状态下不易相互作用的蛋白质间，从而在细胞内触发特定的生物学效应。在靶向蛋白质降解（TPD）策略中，分子胶起到了至关重要的作用。它们能够“粘合”标靶蛋白和E3泛素连接酶，这种连接酶在细胞中负责将泛素标签附加到蛋白质上，指示这些蛋白质进行降解。这种方法特别适用于那些被认为是“不可药物化”的蛋白质，即那些传统小分子药物和抗体疗法难以靶向的蛋白质。通过这种机制，分子胶技术开辟了新的治疗领域，特别是在肿瘤学和罕见疾病的研究中。应用与市场表现1.免疫调节酰亚胺药物（IMiD）：市场上最流行的分子胶例子免疫调节酰亚胺药物（IMiD）代表了分子胶技术在临床应用中的一大成功。这类药物，包括沙利度胺、来那度胺和波米度胺，通过改变蛋白质之间的相互作用来发挥其疗效。图6.沙利度胺、来那度胺和波米度胺的化学结构它们最初被开发用于治疗特定类型的血癌，如多发性骨髓瘤，以及一些自身免疫性疾病。IMiD通过与靶标蛋白质CRBN（赖氨酸去泛素化酶的一个重要组成部分）结合，改变其与其他蛋白质的相互作用，从而诱导疾病相关蛋白的降解。来那度胺是这一类药物中最为突出的例子，其销售额在2023年超过60亿美元。这反映了IMiD在治疗血癌领域的重要地位和其所带来的显著治疗效果。除了血癌，从图4可见，IMiD也被研究和应用于治疗其他自身免疫性疾病，展示了这类药物的广泛应用潜力。2.分子胶在其他适应症中的销售潜力尽管IMiD已在血癌和自身免疫性疾病治疗中取得了显著成就，分子胶技术在其他适应症中的应用和销售潜力仍未充分开发。由于分子胶能够靶向那些传统小分子药物和抗体难以影响的蛋白质，它们在开发新疗法上拥有独特优势，尤其是在那些对现有治疗手段反应不佳的疾病领域。未来，随着研究的深入和技术的进步，分子胶有潜力在多种适应症中实现突破，包括但不限于罕见疾病、神经系统疾病和某些难治性疾病。以康朴生物医药技术（合肥）有限公司获批临床的治疗系统性红斑狼疮（SLE）小分子1类新药KPG-818胶囊为例。系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，简称SLE）是一种主要由免疫系统异常激活，而攻击自身组织导致的慢性弥漫性结缔组织病。此病的具体病因尚不明确，但可能与遗传、环境因素与雌激素有关。长期的阳光曝晒、特定药物使用、感染、以及口服雌激素均可能诱发系统性红斑狼疮症状加重。此病易发于育龄女性，尤其是10到40岁的人群，女性发病率明显高于男性，约9:1。据文献报告,全球平均每10万人中约有12-39人患有系统性红斑狼疮;北欧地区10万人中约有40人患有系统性红斑狼疮;在黑色人种中10万人中约有100人患有系统性红斑狼疮。而我国系统性红斑狼疮的患病人数超100万，患病率位居世界第二，每10个红斑狼疮患者9个为女性。每10万人中约有30-70人患有系统性红斑狼疮,以女性为多见,尤其是20-40岁的育龄期女性。沙利文数据显示，2021年中国系统性红斑狼疮药物市场规模已增至4亿美元，预计2030年市场规模将超30亿美元。系统性红斑狼疮的治疗通常依赖多重疗法，包括药物治疗、光疗和生活方式改变等。常用的药物治疗主要包括非甾体类抗炎药、抗疟疾药物、免疫抑制药物和皮质类固醇等。康朴生物开发治疗KPG-818是医药设计开发的新一代口服分子胶免疫调节药物，归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN显示出极高的亲和力。该药可以高效降解锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），有效调节免疫细胞（B细胞、T细胞和Treg细胞）以及相关免疫细胞因子。该疾病领域在过去几十年来尚没有小分子靶向新药获批，存在较大的未满足临床需求。该药上市后预计归属创新药，在我国系统性红斑狼疮药物市场占据一定份额。2023年6月，四川成都分迪药业提交的首个以分子胶技术开发的双靶点分子胶新药FD-001胶囊新药临床试验申请（IND）获国家药品监督管理局默示许可，适应症为急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤的治疗。中国血液肿瘤2023年市场规模近200亿元，2023年中国血液肿瘤治疗药物行业市场规模同比增长约3.6%。FD-001是利用分迪药业专有的“ProDeDrug”分子胶合理设计平台开发的一种口服分子胶药物。临床前研究显示，其具有治疗AML、MM和NHL等血液肿瘤的潜力。在小鼠异种移植肿瘤模型体内药效研究中，FD-001给药不到两周即可完全消除肿瘤，并在研究结束前动物体内肿瘤不复发。这是由于FD-001可降解血液肿瘤中的转录因子GSPT1靶蛋白，从而诱导AML、MM和NHL等肿瘤细胞的调亡，并能清除肿瘤干细胞且不影响正常造血干细胞。此外，随着个性化医疗和精准治疗的兴起，分子胶技术的灵活性和可定制性使其成为未来药物开发的一个有力工具。通过针对特定患者群体的独特疾病标志物，分子胶有望开发出更加精确和有效的治疗方案，从而在尚未充分开发的市场中创造出巨大的经济价值。投资与市场动态从图2分子胶药物信息总览中可见，分子胶存在3笔交易信息。在智慧芽新药情报库检索，详细交易信息，结果见表1。3笔分子胶药物交易涉及5种药物，其中公开披露交易金额信息的为第2笔。表1.分子胶药物交易信息表1.生物制药公司Salarius收购分子胶靶点SP-31642022年1月13日，生物制药公司Salarius凭借对 DeuteRx, LLC的靶向蛋白质降解组合的战略性收购，拓展了肿瘤学管道。此次收购为分子胶靶点SP-3164（原名DRX-164）、额外的蛋白质降解项目以及相关知识产权。SP-3164预计会在2023年进入临床阶段。DeuteRx从Salarius处获得了包括150万美元现金和100万股受限股票在内的前期款项。依照SP-3164的成功情况，DeuteRx有权获取高达5300万美元的未来临床和监管事件驱动的里程碑付款，以及高达1.35亿美元的销售实现里程碑付款和持续上升的净销售版税。此外，DeuteRx还具备获得高达8400万美元的未来产品的事件驱动临床、监管和销售实现里程碑付款，以及不断上升的净销售版税的资格。2.Proxygen宣布与 MSD就新型分子胶降解剂的发现和开发达成合作和许可协议2023 年4 月5 日，分子胶降解剂发现和开发的领导者Proxygen 宣布与美国新泽西州Rahway的默克公司（MSD）达成多年研究合作和许可协议，共同针对多个治疗靶点识别和开发分子胶降解剂。根据协议，Proxygen将从 MSD MSD获得预付款，还有资格获得高达25.5亿美元的未来款项，以及任何此类产品的净销售额特许权使用费。3.Xencor、MorphoSys和 Incyte就塔法西他单抗与普拉莫他单抗的全球开发合作2020 年11 月11日，Xencor、MorphoSys公司和 Incyte宣布开展临床合作，研究塔法西他单抗、普拉莫他单抗和来那度胺在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤、一线DLBCL和复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中的联合应用。Xencor的总裁表示普拉莫他单抗可将T细胞重定向到肿瘤，此次合作旨在为患者提供新见解并加快开发时间线。MorphoSys的首席执行官称塔法西他单抗与来那度胺联合是重要的新治疗选择，其可为新组合增加价值。Xencor的普拉莫他单抗是肿瘤靶向双特异性抗体，塔法西他单抗是MorphoSys 的CD19导向抗体，已被批准与来那度胺联合用于特定患者。根据协议，各公司计划启动研究，评估该联合应用在不同患者中的效果，MorphoSys和 Incyte将提供塔法西他单抗，由Xencor赞助和资助，计划在多地区进行。4.诺和诺德与生物技术公司合作开发分子胶2024年2月，诺和诺德宣布与美国生物技术公司Neomorph签订合作和许可协议，共同开发用于治疗心脏代谢疾病和罕见疾病的多种分子胶降解剂。这项价值约14.6亿美元的交易，涵盖多个研究目标。根据协议，Neomorph将负责发现和临床前研究阶段，而诺和诺德将拥有后续临床开发和商业化的独家权利。这标志着分子胶领域的一项重大投资，显示出大型制药公司对于这一新兴技术革命性潜力的认可和信心。这一合作案例代表了制药行业的一个广泛趋势，即越来越多的传统药企正将注意力转向创新的疗法，如分子胶技术，以解决传统治疗手段难以攻克的医疗挑战。通过与生物技术创新公司合作，大型制药公司能够加速这些新技术的开发和商业化过程，同时也为生物技术公司提供了必要的资源和平台，以实现其科研成果的市场转化。5.TPD市场的风险投资交易价值增长及其影响2022年~2023年，靶向蛋白质降解（TPD）市场的风险投资交易价值增长了2000%，这一显著增长反映出投资者对于TPD技术，尤其是分子胶研究的高度兴趣和乐观预期。虽然这一增长并非全部集中在分子胶领域，但分子胶作为TPD领域的一个重要组成部分，无疑从这一投资潮中受益匪浅。这一投资趋势的增长对分子胶研究预计产生以下几方面的影响：◆加速研发进程：随着更多的资金投入，相关的研究和开发工作得到加速，新的研究发现和技术突破更加频繁，有助于分子胶技术的成熟和应用。◆扩大应用范围：投资增长带来的资源支持使得研究者能够探索分子胶在更广泛疾病治疗领域的应用，从而扩大了其潜在的市场和治疗范围。◆促进跨界合作：巨额的风险投资不仅吸引了生物技术公司的参与，也促使来自不同背景的科学家、研究机构和企业之间的合作，加强了跨学科交流和合作，推动了创新思维的融合。◆提高行业关注度：显著的投资增长提高了整个制药和生物技术行业对分子胶技术的关注度，吸引了更多的研究人才和企业加入到这一领域的研究和开发中。综上所述，TPD市场的投资增长不仅反映了市场对于分子胶技术潜力的认可，也为该领域的研究和应用提供了强有力的推动，预示着分子胶技术在未来医药研究和治疗领域将扮演更加重要的角色。分子胶与其他TPD技术比较1.分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的差异和应用范围分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是当前两种主要的靶向蛋白质降解（TPD）技术。尽管它们共享相同的终极目标——利用细胞的自然降解机制来消除疾病相关蛋白，但它们的工作原理和应用范围有着根本的差异。图7.分子胶和PROTAC的作用方式和结构特征分子胶通过非共价的方式改变降解酶的结构，从而促进降解酶与目标蛋白的相互作用和后者的降解。这种方式不需要直接连接目标蛋白和E3泛素连接酶，而是通过“粘合”它们周围的环境来间接促进它们的相互作用。这种策略的优点在于它可以适用于广泛的蛋白质目标，尤其是那些传统上被认为是“不可成药”的蛋白质。相比之下，PROTACs通过一个连接两端分别与目标蛋白和E3泛素连接酶结合的双功能分子，直接促进这两种蛋白之间的接近和相互作用，进而触发目标蛋白的降解。PROTACs的设计允许更为精确的目标选择和调控，但这也要求对目标蛋白和E3泛素连接酶的结合位点有深入的理解。2.PROTAC的设计限制与分子胶的靶标潜力PROTAC技术虽然在精确性和选择性方面有其独到之处，但其设计和合成过程相对复杂，需要对目标蛋白和E3连接酶的接口有充分的了解。此外，PROTAC分子往往较大，可能影响其细胞内的渗透性和稳定性。因此，虽然PROTAC在理论上可以针对广泛的蛋白质进行设计，但实际上其应用范围受限于现有的结构生物学信息和合成化学的挑战。分子胶在设计和应用上提供了更广泛的靶标潜力。由于它们不依赖于直接的蛋白-蛋白相互作用，分子胶可以靶向那些传统上难以用小分子药物干预的蛋白质。这包括那些没有明显活性位点的蛋白质或其活性位点难以用小分子阻断的蛋白质。此外，分子胶的相对小分子性质意味着它们通常具有较好的细胞渗透性和生物利用度。总而言之，分子胶和PROTAC各有优势和限制，选择哪种技术取决于具体的应用目标和蛋白质的特性。分子胶因其广泛的适用范围和相对简单的设计而在某些领域显示出更大的潜力，而PROTAC则在需要高度选择性和精确性的应用中展现其优势。随着研究的深入和技术的进步，预计这两种策略都将在未来的药物开发中扮演重要角色。展望1.分子胶技术的潜在应用及人工智能的作用分子胶技术在未来治疗方案中的应用潜力是巨大的，尤其是在针对那些传统药物难以靶向的疾病领域。随着对疾病机制深入的理解，特别是在肿瘤学、罕见疾病以及神经退行性疾病领域，分子胶技术提供了一种新的干预手段，能够精准地调控疾病相关蛋白的活性或稳定性，从而提供治疗效果。人工智能（AI）在加速药物发现和开发过程中扮演着越来越重要的角色。对于分子胶技术而言，AI可以帮助科学家们快速筛选和优化潜在的分子胶候选物，预测它们与目标蛋白质以及降解酶之间的相互作用。此外，AI技术还能在早期研发阶段预测药物的药代动力学和毒性特性，从而减少失败的概率，加速药物从实验室到临床试验的转化。正如百时美施贵宝与科技初创公司VantAI合作设计和开发分子胶的例子，AI的应用正在成为药物研发领域的一个重要趋势。2.大型制药公司的多用途药物开发策略及分子胶的适应大型制药公司通过多用途药物开发策略实现增长的例子有很多，诺和诺德的GLP-1RA药物就是一个突出的例子。这种策略不仅能够增加产品的市场潜力，还能够提高研发投资的效率，因为同一个药物可以针对多个疾病或病症进行开发和批准。分子胶技术非常适合这种策略，因为同一个分子胶可能影响多个蛋白质的稳定性或活性，从而可能适用于多种疾病的治疗。例如，一种特定的分子胶可能初步被开发用于治疗某种类型的癌症，但随后可能发现它也能够有效地用于治疗某种自身免疫疾病或神经退行性疾病。这种跨疾病领域的应用潜力使得分子胶成为大型制药公司多用途药物开发策略中的一个有力工具。总之，分子胶技术在未来的医疗治疗方案中有着广阔的应用前景，人工智能的加持将进一步加速这一领域的发展。同时，分子胶技术的多功能性使其成为适应大型制药公司多用途药物开发策略的理想选择，预示着其在未来医药市场中的重要地位。结论1.分子胶技术的重要性及其革命性潜力分子胶技术已经成为制药研究和治疗开发领域的一个重要分支，它为针对那些传统方法难以靶向的蛋白质提供了一种全新的干预手段。通过独特的机制，分子胶能够介入蛋白质之间的相互作用，促进疾病相关蛋白的降解，从而开辟了治疗多种疾病，特别是肿瘤学、罕见疾病以及神经系统疾病等领域的新途径。这一技术不仅展示了对疾病机制深入理解的必要性，也体现了现代医药研究向更加精准和个性化治疗发展的趋势。分子胶技术的革命性潜力在于其能够靶向“不可药物化”的蛋白质，解决传统药物开发中的一大挑战。这种技术的应用前景广阔，不仅限于已知的疾病靶标，还包括那些尚未被发现或认为难以靶向的新靶标。此外，随着人工智能等先进技术在药物研发中的应用，分子胶的发现和优化过程将更加高效，进一步加速这一领域的革命。2.持续研究和投资的重要性为了充分发掘分子胶技术的潜力，持续的研究和投资至关重要。近年来，从诺和诺德与Neomorph的合作，到默沙东、Seagen和赛诺菲等公司在蛋白质降解领域的投资动态，均显示了制药行业对这一新兴技术的高度重视和期待。这些合作和投资不仅加速了分子胶技术的研发进程，也为其商业化应用奠定了基础。未来，随着对疾病机制的进一步理解以及新技术的不断涌现，对分子胶技术的研究将面临新的挑战和机遇。持续的科学探索、跨学科合作以及充足的资金支持将是推动这一领域发展的关键因素。通过这些努力，分子胶技术有望为治疗多种疾病提供更有效、更安全的解决方案，最终造福全人类。综上所述，分子胶技术代表了医药研究和治疗开发中的一次重要革命，它不仅挑战了传统的药物发现模式，也为未来的疾病治疗开辟了新的可能性。因此，继续投资于这一领域的研究，并在全球范围内促进科学家和企业之间的合作，将是确保这一革命性潜力得以实现的关键。参考资料1.Bartlett, 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