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股价已跌23%!
吉利德
Trodelvy
再受挫,
第一三共
DS-1062
DS
-1062或将闪亮登场
2024-05-31
·
交易
·
BiG生物创新社
抗体药物偶联物
引进/卖出
上市批准
临床3期
多肽偶联药物
作者|LLL2024年5月30日,
吉利德科学公司(NASDAQ: GILD)
公布其
癌症
药物
Trodelvy
在研究者选择化疗(TPC)治疗先前接受过含铂化疗(
PBC
)和
PD-1
/
PD-L1
治疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)
局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)
的验证性临床III期(TROPiCS-04)没有达到OS主要终点,标志着其重磅抗体药物
Trodelvy
在膀胱癌确认性研究中失败。这一新闻直接导致
吉利德
股票大跌,其盘后股价应声下跌2.6%,截止昨日收盘跌至64.08美元(图1)。2024年来,
吉利德
股价由年初最高点86.97美元逐步下跌,跌幅高达23%。 图1.
吉利德
股票2024年5月30日收盘价 01
Trodelvy
临床试验再受挫市值逐步缩水早在今年1月,
吉利德
公司曾披露其
癌症
药物
Trodelvy
在III期EVOKE-01临床试验中未能达到主要终点,该试验评估了
Trodelvy
在治疗
转移性非小细胞肺癌
患者中的效果,未能显著优于
多西他赛
。这一消息导致
吉利德
股价下跌约10%,引发市场对其未来发展的担忧。而就在昨天,
吉利德
公布其抗体药物结合物
Trodelvy
未能在第三阶段研究中显示出改善膀胱癌患者生存率的效果,从而失败。
膀胱癌
研究本应作为
Trodelvy
在美国针对
局部晚期或转移性尿路上皮癌
(
膀胱癌
的一种)的加速批准的确认性试验。试验失败意味着
FDA
可能会撤销该批准[1]。截至2024年5月30日,
吉利德
市值798亿美元,相较于今年3月5日的900亿美元市值,已缩水超100亿美元。
吉利德
在新闻稿中表示,与化疗对照组相比,使用
Trodelvy
的患者组中因不良事件导致的死亡更多,主要与白细胞减少引起的
感染
等并发症有关。
吉利德
表示将进一步调查数据,但拒绝回答有关死亡的具体问题。此前,
Trodelvy
因严重或危及生命的中性粒细胞减少而被加上Boxed Warning,这种症状是由白细胞减少引起的。临床试验再次受挫对
吉利德
来说是一个打击,公司曾称
Trodelvy
是其
癌症
产品组合的“基石”,去年销售额达10.63亿美元。
Jefferies
分析师Michael Yee在周四的一份报告中写道:“
膀胱癌
的销售额很少(占总
Trodelvy
销售额的不到10%),总体来看,即使
Trodelvy
在
膀胱癌
上的市场被撤销,其对销售额的影响也不会很大——但关键在于这次试验失败对
吉利德
而言代表又一个负面消息。” 02 同类竞品
DS-1062
DS
-1062/
SKB-264
蓄势待发2.1 代表性药物
Datopotamab deruxtecanDatopotamab Deruxtecan
(
Dato-DXd,DS-1062
DS
-1062)是由
第一三共
和
阿斯利康
共同开发的一种人源化Trop2 ADC,通过基于四肽的可裂解接头与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷(exatacan衍生物)连接。这接头在溶酶体蛋白酶如
组织蛋白酶
进行蛋白水解后释放DXd。与
Trodelvy
的8个DAR相比,
Dato-DXd
的DAR为4,有望提高安全性(图2)[2]。在临床前研究中,
Dato-DXd
显著降低了
Trop2
高细胞系的生长,但不能有效抑制低
Trop2
水平的细胞生长。 图2.
Trodelvy
和
Dato-DXd
结构对比不同于
Trodelvy
获批的适应症,
阿斯利康
/
第一三共
计划将
晚期非小细胞肺癌
作为Dato-DXd的首发适应症,将
Dato-DXd
转变为
NSCLC
治疗化疗的潜在替代品。2023年ASCO会议上
Dato-DXd
的TROPION-Lung02研究结果显示
Dato-DXd
联合免疫治疗或
Dato-DXd
联合免疫治疗+化疗治疗
晚期NSCLC
患者ORR分别为38%和49%,疾病控制率(DCR)分别为84%和87%,中位无进展生存期(PFS)分别为8.3个月和7.3个月,显示出
Dato-DXd
联合方案具有良好的抗
肿瘤
活性和可控的安全性。目前
Dato-DXd
在临床上开展多项试验,包括在
NSCLC
、
乳腺癌
、
结直肠癌
和
尿路上皮癌
等疾病领域的探索(图3)[3]。
第一三共
/
阿斯利康
的
Dato-DXd
的上市申请在2024年2月19日获得
FDA
受理,PDUFA日期为2024年12月20日,若一切顺利,今年或将受批准上市。 图3.
Dato-DXd
的临床试验2.2 代表性药物 SKB-264SKB264(
MK-2870)
是由
科伦博泰
研发的靶向
Trop-2
进展最快的国产ADC,与
Trodelvy
和
Dato-DXd
相同,
SKB264
的细胞毒素也采取了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,不过
Trodelvy
的细胞毒素是
SN-38
,
Dato-DXd
的细胞毒素是exatacan衍生物,而
SKB264
的细胞毒素是
Belotecan
(KL610023),抗体都使用了重组抗
Trop-2
人源化单抗,
SKB264
的连接链是一个磺酰基嘧啶-CL2A-碳酸酯接头(图4)[4]。 图4.
SKB264
的结构2023年12月9日,
SKB264
上市申请获NMPA受理,适应症为:用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段)的
不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)
成人患者。目前
SKB264
也在临床在开展多项试验,单药或者联合用药用于治疗TNBC、
卵巢癌
和
NSCLC
等(图5),作为国产进展最快的
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC,也有望在2024年获批上市,成为首个上市的国产
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC。 图5.
SKB264
的临床试验(数据来源于clinicaltrials.gov数据库) 03
Trodelvy
市场表现2023年
Trodelvy
的全年销售额10.63亿美元,同比增长56%,营收位列全球ADC的第四位。
第一三共
公司的
Enhertu
销售额高达23.15亿美元,同比增长113%,位居全球ADC第一位(图6)。一旦今年
第一三共
新药
DS-1062
DS
-1062获批上市,
Trodelvy
将面临更大的挑战和竞争。 图6. 2023年ADC营收排名 写在最后 Trop2蛋白在多种
肿瘤
中高表达,如
胰腺癌
、
乳腺癌
、
结肠癌
、
卵巢癌
和
非小细胞肺癌
等,它的高表达也与
肿瘤
患者生存期缩短及不良预后密切相关,
Trop2
是 ADC领域仅次于
HER-2
的热门靶点。目前全球仅有一款
Trop2
ADC Trodelvy获批上市,用来治疗TNBC和晚期UC,自上市以来销售额稳步上升,2023年销售额达到10.63亿美元,不过作为唯一一款上市的Trop2 ADC,它的销售额增长速度并没有达到分析师预期,主要还是因为疗效和安全性的问题。与此同时,
第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)
新型抗体药物偶联物(ADC)
DS
-1062(Datopotamab Deruxtecan)。
DS-1062
DS
-1062针对TROP2蛋白,旨在治疗多种
实体瘤
,包括
非小细胞肺癌
和
乳腺癌
。早期临床试验结果显示出良好的疗效和安全性,令业界对其上市充满期待。国产进展最快的
Trop-2
ADC SKB264,也有望在2024年获批上市,或将重新布局
Trop2
ADC竞争格局。
吉利德
目前正在继续分析试验数据,并将与
FDA
讨论结果和下一步措施,若
第一三共
新药
DS-1062
DS
-1062今年获批上市,市值能否赶超
吉利德
?让我们拭目以待!参考资料:1. Gilead’s blockbuster ADC Trodelvy fails bladder cancer confirmatory study2. Claudia Parisi, Linda Mahjoubi, Anas Gazzah, Fabrice Barlesi, TROP2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), Cancer Treatment Reviews 118 (2023) 1025723. AstraZeneca Clinical Trials Appendix, H1 2023 Results Update4. Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to
IMMU-132
, Frontiers in Oncology, 2022.5. 其他.官网和公开资料. BiG 十周年预告 6月26-29日,苏州,将召开BiG十周年庆典,此次会议将首次分为国内和国际篇章,以原创科学和临床需求为出发点,讨论创新技术平台和创新疗法(PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药)的重大进展和发展前景,十年一药曙光现,大浪淘沙始见金!▼论坛2: 抗体&ADC:新靶点&新技术冠名支持:
东曜药业
策划:田 丰、刘 军B2皇冠宴会厅B上半场:抗体&ADC,新靶点与新技术14:00-14:30
肺癌
领域:双抗&ADC最新临床开发进展周彩存:同济大学附属东方医院
肿瘤
科主任14:30-15:00 全球ADC技术梳理田 丰:
Luxvitae Therapeutics
联合创始人/CEO15:00-15:30
肿瘤
全新免疫检查点CD3L1:从源头发现到新药研发许 杰:
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创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段 清:
东曜药业
药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场:
CD3
双抗与双抗ADC16:10-16:40
CD3
双抗:全球进展&创新设计思路康小强:
维立志博
董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台,如何加速双抗/ADC开发陈大为:
创模生物
联合创始人、CSO17:00-18:00 Panel:如何开发一款双抗ADC?靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘 军:
东曜药业
CEO兼执行董事(主持)包海峰:
百凯医药
创始人&CEO李 竞:
橙帆医药
联合创始人/CEO周 辉:
信达生物集团
高级副总裁何 云:
诺纳生物
CTO公开会议报名参会 会议门票:审核制(免费);含主论坛+分论坛,不含餐;优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG商务合作:Lisa 18662346610(同微信)参会/会员:Kathy 17621909690(同微信)媒体合作:静 渝 18335445068(同微信)秘书长:李 圆 18521514899(同微信)共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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机构
Gilead Sciences, Inc.
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
US Food & Drug Administration
[+12]
适应症
肿瘤
原发性胆汁性胆管炎
晚期尿路上皮癌
[+15]
靶点
DS
PD-1
PDL1
[+4]
药物
戈沙妥组单抗
Datopotamab Deruxtecan
多西他赛
[+5]
标准版
¥
16800
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