李进教授：2023年国产First-in-class抗肿瘤药物研发进展

2024-02-15

抗体药物偶联物ASCO会议临床申请临床1期CSCO会议

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。创新药物研发最珍贵的就是首创性，其成功既可造福于患者，又能推动肿瘤事业的蓬勃发展。《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》曾回顾我国2018年1月-2022年10月新药研究申请（IND）数据显示，抗肿瘤药物IND数量由2018年的313款增至2022年10月的871款[1]。由此可见，在当前国内生物医药创新发展大背景下，中国生物医药企业加快转变创新模式，逐渐扭转“Me too”产品盛行的局面，越来越多的企业开始专注首创药物的研发。“First-in-class”的首创药物，在NMPA的申报当中属于1类新药，它们的上市多有赖于创新、有效药物靶标的发现，也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。2018年1月-2022年10月期间，我国共有16个开展临床试验的“First-in-class”靶点药物[1]。而2023年我国原研“First-in-class”产品取得了哪些新的进展？在北京市希思科临床肿瘤学研究基金会与杭州东方临床肿瘤研究中心共同主办的“2023 抗肿瘤新药及肿瘤治疗年终大盘点”会议上，【ONCO前沿】特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进院长，为我们分享2023年原研“First-in-class”产品最新进展。李进教授Cancer Science副主编中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长同济大学附属上海东方医院终身教授亚洲肿瘤联盟（FACO）主席CSCO基金会理事长中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会人工智能委员会候任主任委员Q：相较于往年我国“Me too”产品盛行的情况，今年我国原研“First-in-class”产品的研发和获批的情况是否较往年有所改变？李进教授：目前我国“First-in-class”原研产品已经不在少数，并且诸多产品正在研发过程中。首先，譬如Claudin 18.2 抗体药物偶联物（ADC）药物的飞速进展。• 在2023年ASCO年会上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授发布了全球首个抗Claudin 18.2 ADC药物（CMG901），这一国产药物，治疗晚期Claudin 18.2阳性胃癌及胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新结果[2] 。结果证实了客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）的临床获益，中位总生存期（mOS）尚未达到，整体安全性良好。• 目前，CMG901已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定、美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道及孤儿药资格认定。同时，该药物的大型III期临床试验正在申报过程当中。其次，PD-1/VEGF双抗药物也在研发过程中，例如我国自主研发的依沃西单抗（AK112/SMT112）已经递交的新药上市申请（NDA）拟纳入优先审评，适应症为“联合培美曲塞和卡铂用于经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI EGFR-TKI）治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗”。 • 2022年ASCO年会公布的AK112联合化疗治疗EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC的II期临床试验[3] 结果显示，患者的ORR、DCR、mPFS等数据取得初步成功。目前，AK112在全球范围内已启动/开展多项III期临床研究。而靶向PD-L1/VEGF的双特异性抗体融合蛋白的PM8002、HB0025和B1962等国产原研药物，也纷纷进入临床研究阶段[4] ，期待未来积极的研究成果。同时，实体瘤的国产CAR-T产品也取得突破性进展。目前国内已有至少20家企业针对实体瘤靶点的CAR-T细胞疗法开展临床试验[5] 。• 例如，我国企业自主研发的CT041作为全球首创靶向Claudin18.2的CAR-T细胞制剂，初步展现出对胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）GC/GEJ）及胰腺癌（PC）PC）的治疗前景。CT041在消化系统肿瘤中的Ⅰ期期中分析试验[6] 结果显示，大部分患者出现肿瘤消退。所有患者的ORR、DCR、mPFS等，均取得积极的研究结果。• 2024 ASCO GI上更新了CT041治疗Claudin18.2阳性晚期GC/GEJ或胰腺癌的1b/2期研究数据[7] ，再次验证了CT041在Claudin18.2阳性晚期GC/GEJ或胰腺癌中的临床价值，且GC/GEJ组患者的临床获益或许更具潜力。• 目前，CT041已经获得晚期胃癌的欧洲药品管理局（EMA）优先药品资格和CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的FDA“再生医学先进疗法”（RMAT）认定之后，今年CT041获得国家药品监督管理局（NMPA）的IND批准，开展CLDN18.2表达阳性的胰腺癌 CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗研究。此外，原研PD-1联合IL-15、TIM3、LAG3等靶点的相关药物研究均正在开发的过程中。相信，未来在2024年可能会有较多“First-in-class”临床研究公布结果数据。而且从目前趋势上来看，中国生物制药的上升形势大好。尽管在国际上生物制药行业进入了低谷，但是中国生物制药企业仍然在低谷期显露出利好之势。因此，未来我国原研药物不但可能在“First-in-class”方面取得更多进展，而且有望在“Best-in-class”上迎来新突破。Q：部分临床人员在开展临床试验的过程中会遇到很多困惑，例如研究终点的制定等。您对此有哪些建议？李进教授：在开发新药过程当中，判断药物临床疗效的标准和指标众多，在既往的化疗药物阶段，通常将药物的有效率作为评判标准。进入分子靶向治疗时代之后，人们发现有效率的提高并不能完全代表总生存期的延长，因此替代终点也从过去的有效率逐渐转变为无进展生存期（PFS），甚至判断药物疗效的金标准转变为总生存期（OS）。如今，越来越多产品会采用OS作为评判标准，也可采用1年OS率或者2年OS率作为替代指标。在实际研究中，对于生存期较短的临床研究通常采用OS作为研究主要终点。但对于生存期较长的临床研究，由于计算mOS需要漫长的时间，但患者仍在迫切的等待产品问世，从而得以救治，此时通过2年或3年OS率证明该药物的有效性后，也能促进该药物早日获批上市，从而帮助更多亟需改善现有疾病和生存状态的患者。与此同时，继续开展临床研究，并用最终mOS结果确证该药物的有效性。言而总之，药物的临床研究是一个非常复杂且科学性极强的过程，并且意味着临床医生需要花费更多时间和精力投入到临床研究工作当中。但这也是开展临床研究的单位学术地位更高的主要原因，区别于仅仅进行实践的事业单位，通过开展临床研究，探索事物发展规律，研发新型药物，从而制定标准治疗策略，最终应用于临床患者的医疗中心更具竞争力和学术引领力。参考文献：[1] 2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述[2] Rui-Hua Xu, MD, et al. 2023 ASCO, Abstract 434420.[3] Yuangyuan Zhao, et al.ASCO 2022, Abstract 9019.[4] https://www.clinicaltrials.gov/[5] https://mp.weixin.qq.com/s/bSqQOjTkBTmKhlWm6swx7g[6] Qi C, et al. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1189-1198.[7] La Jolla, CA, et al.2024 ASCO GI, Abstract 356.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓