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前列腺癌
药物的江湖纷争
2023-12-16
·
药智网
放射疗法
抗体药物偶联物
前列腺癌
的病因及发病机制十分复杂,其确切病因尚不明确。目前,
前列腺癌
早期可以通过手术、放疗、雄激素剥夺疗法(ADT)等进行成功治疗。但
前列腺癌
早期临床症状不明显,因此确诊时多数患者已属中晚期。近年来,随着一系列突破性进展的取得,
前列腺癌
药物的江湖纷争出现新的变化。注:本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药智网立场,也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。01治疗方案有限,常见疗法包括化疗和内分泌疗法前列腺是雄激素依赖性器官,其生长发育与
雄激素受体(AR)
信号通路密切相关。AR在
前列腺癌
的发生、发展中起重要作用。AR通路抑制剂通过减少循环睾酮及雄激素-AR受体复合物,降低
前列腺癌
中的
AR
活性。目前,
前列腺癌
早期可以通过手术、放疗、雄激素剥夺疗法(ADT)等进行成功治疗。但
前列腺癌
早期临床症状不明显,因此确诊时多数患者已属中晚期,
中晚期前列腺癌
患者首选治疗方案为雄激素剥夺治疗(ADT)。ADT是
晚期转移性前列腺癌
患者的主要全身性基础治疗,也是各种新型联合治疗方案的基础。ADT包括多种实施方案,其中,单纯去势(外科或者药物去势)是最广为接受的核心治疗方式。近年来,出现了一系列突破性进展,主要是ADT与新型内分泌治疗药物或化疗药物的联合使用,改善了
转移性前列腺癌
的总体治疗效果。但最终,几乎所有患者经ADT治疗18~36个月后会出现药物抵抗,最终进展为
去势抵抗性前列腺癌(CRPC)
,此阶段的患者中位生存期大约只有12个月。下图为
前列腺癌
进展到不同阶段的治疗方法及用药方案。注:本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药智网立场,也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。表1
前列腺癌
主要治疗药物分类及作用机制数据来源:公开数据,药智咨询整理02第二代
AR
拮抗剂等新药的上市,刺激
前列腺癌
市场增长2021年,中国
前列腺癌
治疗药物市场规模为77.45亿元,2017-2021年复合增长率为14.79%。同时,近年来多个第二代
AR
拮抗剂在国内上市,包括
恩扎卢胺
(2019年),
阿帕他胺
(2020年),
瑞维鲁胺
(2022年6月)等,预计第二代
AR
拮抗剂等新药的上市将促进
前列腺癌
治疗药物市场持续增长。图1 中国
前列腺癌
治疗药物市场规模数据来源:药智数据,药智咨询整理2021年,中国
前列腺癌
治疗药物中市场份额最高的为
亮丙瑞林
(27.16%),其次为
戈舍瑞林
(23.61%)。这两个药物为
GnRHR
激动剂,是雄激素剥夺疗法(ADT)中常用的药物,ADT是
激素敏感性前列腺癌
联合用药的基础,所以市场份额高。
阿比特龙
是由
强生
公司开发的CYP17A酶不可逆抑制剂,CYP17A酶是雄激素生物合成过程中的限速酶,存在于睾丸、肾上腺以及
前列腺癌
细胞中。2011年获FDA批准上市,2015年被美国泌尿外科协会推荐用于治疗各种类型的
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
患者,2015年4月在中国获批上市。
阿比特龙
临床试验疗效显著,2017年进入医保,进入医保后迅速放量,2017-2021年复合增长率高达71.34%。2021年,
阿比特龙
销售额达13.92亿元,同比2020年增长5.19%。
阿比特龙
2020年进入国家集采,进入集采后
阿比特龙
的销售额依然保持增长。
恩扎卢胺
由
Medivation
和
安斯泰来
公司合作开发,2012年获FDA批准用于治疗CRPC,2019年在中国获批上市。
恩扎卢胺
是第二代非甾体类抗雄激素药物,相比于第一代
AR抑制剂
AR
抑制剂仅竞争性地结合AR,其抗AR活性比第一代强数倍。
恩扎卢胺
是少数无需联合类固醇激素治疗的选择,相较于
阿比特龙
(需要与
泼尼松
联用以控制不良反应)具有显著安全性优势。2019年至今在全球抗
前列腺癌
市场中
恩扎卢胺
所占市场份额最大;而国内该药于2019年上市,上市后销售额增长迅速,2021市场规模为1.96亿元,同比2020年增长4170.32%,预计未来国内用药结构将向全球看齐,
恩扎卢胺
将保持高速增长。03在研药物数量多,靶点集中在
FOLH1
、
AR
等全球
前列腺癌
在研治疗药物约657个,中国
前列腺癌
在研治疗药物约145个;全球在研靶点集中在PSMA(FOLH1)、
AR
、
GnRH receptor
等靶点。图2 全球及中国
前列腺癌
治疗上市在研药物数量和靶点图片来源:药智数据-全球药物分析系统前列腺特异性膜抗原(
PSMA
,又称
叶酸水解酶1(FOLH1)
)是一种跨膜糖蛋白,目前的研究表明
PSMA
在超过90%的
前列腺癌
细胞表面都出现了过表达,并且在晚期和去势抵抗性患者的癌细胞中表达水平更高。可通过影像学评估
PSMA
的表达情况,与传统的扫描检查相比,
PSMA
PET/CT在检测
前列腺癌
病灶方面有着独特的优势,在
前列腺癌
早期和病程分期上能做出更有效的判断,
PSMA
PET/CT凭借其高特异性多模态显像的优势显著提高诊断敏感性和准确性。目前上市和在研的
PSMA
药物多是放射性药物,包括已上市药物
177Lu-PSMA-617
,和在研药物
PNT2002
(177Lu标记的放射性药物)、
131I-MIP-1095
MIP
-1095(131I标记的放射性药物)、225Ac-
PSMA
-I&T(225Ac标记的放射性药物)等。其中,
诺华
研发的放射性配体疗法(
177Lu-PSMA-617
)于2022年3月获FDA批准,治疗范围包括已扩散的、接受过其他治疗的
前列腺癌
患者。
177Lu-PSMA-617
包括靶向性化合物(PSMA-617)和治疗性同位素(177Lu),能够实现精准
癌症
治疗。
177Lu-PSMA-617
与表达PSMA的
前列腺癌
细胞结合,反射性元素产生的放射线更集中在
肿瘤
组织局部,在杀死癌细胞的同时减少对健康细胞的损伤。目前,mCRPC一线治疗主要推荐优选新型内分泌治疗(NHT),国内可及的方案有
恩扎卢胺
、
阿比特龙
等。但临床结果发现新型内分泌治疗药物并不是对所有的
去势抵抗性前列腺癌(CRPC)
都有效,一部分患者对这些药物存在原发性耐药,对于初始有效的mCRPC患者,最终也还是发生继发性耐药。耐药机制主要是由于
AR
基因发生变异,包括
AR
扩增、
AR
突变、
AR
剪切变异体(ARVs)等。沉默AR基因表达的治疗策略是治疗CRPC的潜在有效方法。反义寡核苷酸(ASO)可以从本质上阻断特定基因靶标,阻止其相关蛋白质的合成,因此已成为多种人类疾病的替代治疗方法。
阿斯利康
开发了反义核苷酸AZD5321,临床前研究表明,
AZD5312
与
AR
mRNA杂交,从而阻断
AR
蛋白的翻译,能够有效抑制全长
AR
(
AR
-FL)及其剪接变体的表达,这既能抑制
AR
诱导的
肿瘤
细胞生长,又能促进
AR
过表达的
肿瘤
细胞凋亡,从而在
恩杂鲁胺
耐药的CRPC模型中产生抗
肿瘤
活性。但该药物于2014年开始进行I期临床试验,目前暂无进展。04小结目前针对
晚期前列腺癌
治疗通路有限,深受现有治疗方案交叉耐药的瓶颈;mCRPC的中位生存时长短,患者往往进展到二线治疗时丧失治疗积极性,存在巨大未被满足的临床需求。亟需一个全新的治疗方式和理念,带领临床患者走出治疗困境。注:本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药智网立场,也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。参考文献:[1]闵淑慧,胡依,郭芮绮.1990-2019年中国
前列腺癌
疾病负担分析及趋势预测.中国肿瘤ISSN 1004-0242,CN 11-2859/R.[2]http://www.phirda.com/artilce_27200.html?cId=1[3]De Velasco MA,Kura Y,Sakai K,Hatanaka Y,Davies BR,Campbell H,Klein S,Kim Y,MacLeod AR,Sugimoto K,Yoshikawa K,Nishio K,Uemura H.Targeting castration-resistant prostate cancer with androgen receptor antisense oligonucleotide therapy.JCI Insight.2019 Sep 5;4(17):e122688.声明:本内容为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)如需定制医药咨询服务,请扫描下方二维码咨询! 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Johnson & Johnson
Medivation LLC (California)
Astellas Pharma, Inc.
[+2]
适应症
癌症
前列腺癌
转移性前列腺腺癌
[+2]
靶点
AR
GnRHR
PSMA
[+1]
药物
恩扎卢胺
阿帕他胺
瑞维鲁胺
[+9]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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