1+1>2？EGFR抑制剂治疗的新方向，双靶点研究几何？

2022-05-27

免疫疗法抗体AACR会议

近日，一篇题为《第三代EGFR和ALK抑制剂：耐药机制和管理》的综述发表于《Nature》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上，该文详细介绍了第三代EGFR和ALK抑制剂耐药性的产生机制，并阐述了克服耐药性的多种策略。截图来源：Nature Reviews Clinical Oncology官网值得注意的是，EGFR是近年来发现的一个新抗癌靶点，其单靶点抑制剂的临床疗效在很大程度上受到耐药性的限制，耐药机制主要包括EGFR点突变、旁路或下游通路异常激活以及肿瘤异质性等，而EGFR双靶点抑制剂的发现为克服耐药提供了新的方法，很好的与EGFR单靶点抑制剂形成优势互补。为此，为降低EGFR单靶点抑制剂的耐药风险、提高疗效、降低剂量和减少不良反应等，EGFR双靶点抑制剂越来越受到青睐。如EGFR/MET、EGFR/其他ErbB家族成员双靶点抑制剂等陆续走到前台。下面且随笔者一起详细了解几种EGFR双靶点抑制剂以及研发概况。EGFR/MET 双靶点抑制剂 EGFR/MET 双靶点抑制剂全球仅1款上市从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET一直是令人头疼的耐药突变类型。而有意思的是，EGFR和MET这两个驱动基因在靶向药耐药方面刚好互补，换言之，EGFR靶向药失效的原因之一是MET通路激活导致，而MET靶向药失效的部分原因就在于EGFR通路激活。因此，能够同时抑制EGFR与MET，成为了非常重要的研发方向，而EGFR/MET“双抗”的问世，则给患者带来了新的希望。据公开资料显示，目前全球仅一款EGFR/MET“双抗”上市，为强生制药公司旗下杨森制药研发的amivantamab（中文名：埃万妥单抗），用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变（EGFR20ins）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），也是全球首款获批治疗NSCLC的“双抗”。2021年上市至今，强生并未公布其销售业绩，不过在Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章预测了到2027年amivantamab的销售额，估计会达到4.25亿美元。截图来源：Nature Reviews Drug Discovery官网“双抗”全球销量预测（图片来源：参考资料[4]）再从近期公布的amivantamab一些研究成果来看，其更多可能性纷纷彰显。如今年AACR大会上公布的Ⅰ期的PALOMA研究结果显示，amivantamab皮下注射剂型的使用，具有很好的疗效和安全性；2022 ELCC大会上发布的CHRYSALIS研究D队列的亚组数据结果显示，amivantamab对于肿瘤原发灶的控制，可能延缓肺癌脑转移的发生发展。据ClinicalTrials.gov显示，目前amivantamab在进行的临床研究共11项，其中3项处于III期，5项处于II期，3项处于I期。表1 目前amivantamab的临床研究数据来源：ClinicalTrials.gov此外，据药智数据不完全统计，目前已进入临床的EGFR/MET双靶点抑制剂有三款：EMB-01、MCLA-129、CKD-702。表2 进入临床的EGFR/MET 双靶点抑制剂 EGFR/MET 双靶点抑制剂数据来源：药智数据（不完全统计）EGFR/其他ErbB家族成员双靶点抑制剂3款上市+18款进入临床EGFR、HER2和HER3同属于ErbB蛋白激酶家族。HER2通过增强亲和力和敏感周期，从而减少质膜上EGFR的解离、内吞或降解，促进其与EGFR的相互作用。长期使用吉非替尼（EGFR-TK抑制剂）EGFR-TK抑制剂）能下调EGFR的表达，而上调HER2的表达，这一过程中，由EGFR主导的二聚化将逐渐倾向于HER2/HER3异源二聚化，且不影响丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活。这一模式易受到抗HER2抗体帕妥珠单抗 HER2抗体帕妥珠单抗的影响，但HER3在这种模式中的状态不会改变。因此，同时靶向EGFR、HER2/HER3可能是克服单药耐药的有效疗法。据药智数据不完全统计，目前已批准上市的EGFR/其他ErbB家族成员双靶点抑制剂均为EGFR/HER2（ERBB2）双靶点抑制剂，共有3款：尼妥珠单抗（nimotuzumab）、甲苯磺酸拉帕替尼（Lapatinib Ditosylate）、莫博赛替尼（mobocertinib）。已进入临床的EGFR/其他ErbB家族成员双靶点抑制剂包括18款，其中EGFR/ERBB2“双抗”15款，EGFR/ERBB3“双抗”3款。表3 进入临床的EGFR/其他ErbB家族成员双靶点抑制剂数据来源：药智数据（不完全统计）值得提及的是， 5月12日恒瑞医药官微发文表示，甲磺酸阿帕替尼片联合卡瑞利珠单抗的国际多中心III期临床研究达到主要研究终点，研究结果表明，作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期。结语当然，除了靶点MET、ErbB家族，还有一些其他靶点也在参与EGFR这场“双抗”热潮，比如处于临床前的EGFR/4-1BB“双抗”HLX35、EGFR/CD3“双抗”GBR-1372等。EGFR一直是铁打的明星靶点，但是破解耐药难题道阻且长，而开发EGFR双靶点抑制剂有望提高癌症疗效，克服耐药。相信新药物新策略的不断涌现，定会改变肿瘤治疗的未来。注：全文数据皆为手动搜索，如有疏漏，欢迎留言指正~参考资料：[1] Cooper et al., (2022), Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41571-022-00639-9[2] Köhler J, Jänne PA. Amivantamab: Treating EGFR Exon 20-Mutant Cancers With Bispecific Antibody-Mediated Receptor Degradation. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3403-3406. doi: 10.1200/JCO.21.01494. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34339261.[3] Lun Tan, Jifa Zhang, Yuxi Wang, et al. Development of DualInhibitors Targeting Epidermal Growth Factor Receptor in Cancer Therapy. J. Med. Chem. 2022, 65, 7, 5149-5183.[4] Arman Esfandiari, Sorcha Cassidy & Rachel M. Webster. Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery 2022[5] 【2022ELCC&AACR】破茧成蝶向新而生| 赵军教授：EGFR exon 20ins NSCLC靶向治疗新突破https://mp.weixin.qq.com/s/1rYUCS82XuXpC3PShWUdBg[6]国际化再进一步！恒瑞医药“双艾”方案国际多中心III期临床研究达到主要研究终点https://mp.weixin.qq.com/s/Iy6gJ-U-Rii5wQpFhl0TCw[7]药智数据声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智网立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。责任编辑 | 七斤排版设计 | 惜姌媒体合作 | 17316793441（微信号：18323856316）投稿爆料 | 18883189653（同微信）转载授权 | 18523380183（同微信）发现“分享”和“赞”了吗，戳我看看吧