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点击蓝字 关注我们 近年来，随着技术的进步，双特异性抗体（bsAbs）基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用的特性，成为肺癌领域关注热点。《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授分享双抗在肺癌领域的不同治疗手段的研究进展，展望未来探索方向。特此整理，以飨读者。 王慧娟 教授 肿瘤学博士 主任医师 教授 河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任 中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 常委 中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会 常委 中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 常委 中国抗癌协会国际医学交流专业委员会 常委 中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常委 中国抗癌协会肺癌专委会 委员 中初保肺癌康复公益基金管理委员会 主任委员 中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会 副主委 国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委 河南省抗癌协会青年理事会 常务理事 河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员 PART 1 双特异性抗体的研发概况 01 双特异性抗体的定义及结构分类 双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）可同时或先后结合两种抗原或同一抗原不同表位，是有别于单抗及单抗联合用药的 “单药”。根据结构可分为2大类：含Fc片段的双特异性抗体（IgG样）与不含Fc片段的双特异性抗体（非IgG样）。 02 从靶点作用形式看抗肿瘤双抗 从靶点的作用形式看，常见如下3种： 细胞桥接：靶向2种细胞的抗原（如Blinatumomab、IBI318） 双靶点阻断/强化：靶向同一/不同细胞上的两个抗原（如AK104 、IBI322 、KN046）、一端靶向肿瘤微环（如M7824、IBI363） 03 抗肿瘤双特异性抗体的经典作用机制 包括 T 细胞重定向、双信号抑制、同抗原非重叠表位、共定位阻断、双免疫检查点阻断、肿瘤靶向的免疫调节等。 04 在研抗肿瘤双抗的靶点选择及适应症分布 目前，全球双抗靶点开发聚焦T细胞重定向，而中国侧重双免疫检查点阻断，开发主要以实体瘤治疗为主，包括胃、胃食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌等。 PART 2 靶向双抗在肺癌中的研究进展 01 EGFR×MET Amivantamab 埃万妥单抗（Amivantamab）是一种新型抗EGFR/c-MET双特异性抗体。早前首次人体、I期研究（CHRYSALIS研究、NCT02609776）结果证明了埃万妥单抗对于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC患者可表现出稳定、持久的缓解，同时安全性可耐受。基于该研究的ORR和DoR结果，2021年5月，FDA加速批准埃万妥单抗用于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC治疗。 随后，PAPILLON研究（NCT04538664）、MARIPOSA研究（NCT04487080）、MARIPOSA-2研究（NCT04988295）、PALOMA-3研究（NCT05388669）相继开展，分别证实了埃万妥单抗在EGFR 20外显子插入突变患者中疗效显著，联合化疗一线治疗可显著改善患者PFS，联合Lazertinib对比奥希替尼一线治疗也取得阳性结果，对于奥希替尼耐药EGFR敏感突变（ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，埃万妥单抗+化疗±拉泽替尼显著改善了其PFS和颅内PFS，但毒性增加。 其皮下制剂显示出不劣于静脉注射的药代动力学和抗肿瘤活性，在保证疗效的同时提高耐受性、减少给药时间及IRR、延长了患者OS。 此外，王慧娟教授表示，EGFR×MET 双特异性抗体开发领域，CKD-702、EMB-01、MCLA-129等创新药物在早期临床研究中表现出临床治疗潜力，期待更多研究数据的公布。 02 MET×MET REGN5093 一项开放标签、多中心、首次人体、I/II期研究，探索了REGN5093治疗既往接受过已批准的有效疗法治疗的MET突变晚期NSCLC患者的安全性、耐受性、PK和疗效（NCT04077099）。结果显示，REGN5093单药治疗安全性可耐受，在MET 14外显子突变和MET基因扩增、MET蛋白过表达患者中观察到初步疗效信号。 03 HER2×HER3 Zenocutuzumab 一项Ⅰ/Ⅱ期eNRGy研究（NCT02912949）评估了Zenocutuzumab单药治疗NRG1+非小细胞肺癌、胰腺癌和其他实体瘤的安全性和抗肿瘤活性。研究结果显示，Zenocutuzumab单药治疗晚期NRG1+非小细胞肺癌患者，ORR为37.2%，mDOR为14.9个月，且安全性和耐受性良好。基于该研究结果，Zenocutuzumab已被递交上市申请用于NRG1+ NSCLC和PDAC患者治疗，2024年5月，FDA已受理并优先审评。 04 EGFRxHER3 BL-B01D1 BL-B01D1是一款由EGFRxHER3双特异性抗体组成的首创ADC，在首次人体试验（BL-B01D1-101）中更新的BL-B01D1在实体瘤中的安全性和耐受性结果中，总人群cORR39.2%，EGFRm人群cORR为52.5%，PFS 均为5.6个月，表明了BL-B01D1在总人群和EGFRm人群均显示出良好的疗效，期待大样本数据发布。 Izalontamab（SI-B001） 一项多中心、开放标签II期研究（NCT05020457）评估了SI-B001联合化疗治疗局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌的安全性及有效性。结果显示，在 EGFR 突变耐药、免疫耐药的NSCLC患者中初步数据出色，已开展 III 期研究（NCT05943795）。 PART 3 免疫双抗在肺癌中的研究进展 2024 ASCO/WCLC/ESMO/ACLC 免疫双抗在肺癌领域的关键研究进展 01 PD-L1×VEGF 依沃西单抗 HARMONi-2（NCT05499390）是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，对比帕博利珠单抗，依沃西单抗单药一线治疗PD-L1+晚期NSCLC，显著延长PFS。这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。 HARMONi-A研究证实了依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。 对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究证实了依沃西单抗无论是作为单药还是与化疗联合使用，在可切除NSCLC的围手术期治疗中均是安全且有效的。 PM8002 一项Ⅱ期临床试验（NCT05756972）中，PM8002与化疗联用治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，不论PD-L1表达，均观察到抗肿瘤活性，且PD-L1表达水平与缓解率正相关。此外，其安全性可控，停药发生率低。基于这些结果，将在 NSCLC 患者中进行进一步的临床试验。 02 PD-1×CTLA-4 卡度尼利单抗 2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了的卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（LungCadX）结果，显示出其极具潜力的治疗效应，特别是在鳞癌患者中疗效优越，整体安全性良好。 此外，一项前瞻性、单臂、研究者发起的II期研究（NCT05377658）正在进行中，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗围术期治疗可切除的NSCLC的安全性及有效性。初步结果表明，该治疗方案不影响手术可行性，安全性可耐受，可达到较好pCR率和MPR率。研究正在入组中，需要更长时间的随访以评估EFS获益。 AK104-IIT-018研究（NCT05816499）评估了卡度尼利单抗联合安罗替尼和多西他赛二线治疗免疫耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。结果同样表现出积极的抗肿瘤信号，同时安全性可控可管。 Volrustomig（MEDI5752） 2024 WCLC上更新的探索MEDI5752一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期研究（NCT03530397）结果显示，Volrustomig 联合化疗一线治疗晚期NSCLC，在PD-L1表达低于1%的患者中表现出活性，安全性可控。 艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706） 一项关键Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了QL1706联合治疗方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的临床疗效及安全性。研究结果显示，联合疗法的mPFS达到8.5个月，提示该新型免疫联合治疗模式有望为EGFR-TKI患者带来临床获益，期待更多研究数据的公布。 03 PD-L1×TGF-β SHR-1701 TRAILBLAZER研究（NCT04580498）证实了SHR-1701用于 III 期不可切除 NSCLC 新辅助治疗，诱导治疗后 ORR 达 58%，手术转化率 25%，安全性可耐受。 04 PD-1×TIGIT Rilvegostomig（AZD2936） 首次人体ARTEMIDE-01研究探索了AZD2936 在既往经历过CPI治疗的晚期/转移性 NSCLC 患者中的安全性、PK、PD 及初步疗效。研究结果显示，在PD -L1高表达、晚期初治NSCLC中表现出抗肿瘤活性，且安全性可控，III 期研究正在开展。 05 DLL3×CD3 Tarlatamab（AMG757） Tarlatamab（AMG757）是一个靶向DLL3、半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®）。 DeLLphi-301是一项评估Tarlatamab单药治疗二线以上ES-SCLC患者的Ⅱ期临床试验，旨在评估Tarlatamab 10mg/100mg两个剂量的有效性和安全性。研究结果显示，10mg剂量水平中显示出良好的抗肿瘤活性，确定为后续研究剂量，ORR为40%、mDoR为9.7个月。2024年5月16日，基于DeLLphi-301的ORR和DoR，FDA加速批准Tarlatamab上市用于含铂化疗进展ES-SCLC的治疗。 DeLLphi-303研究结果显示，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂在ES - SCLC一线免疫（PD-L1单抗）联合化疗后维持治疗观察到积极效果，为正在进行的Tarlatamab联合度伐利尤单抗一线维持治疗的III期研究 (DeLLphi-305) 提供支持。 06 免疫双抗在肺癌的III期临床研究概览 PART 4 思考与展望 1.免疫双抗治疗实体瘤的三大障碍（以CD3×TAA为例） 2.双抗的优势和未来探索方向 总结 在肺癌治疗领域，双特异性抗体类药物的研发涵盖了靶向治疗、免疫治疗以及抗体偶联药物（ADC）治疗等方面，相关研究进展可以看出，双抗在不同治疗手段中均展现出了广阔的应用前景，期待未来随着研究探索不断深入，有更多的循证医学证据以支持双抗在肺癌领域的临床实践，突破当前肺癌治疗瓶颈。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

Insight 数据库显示，2024 年以来，百济神州已有 12 款 1 类新药在国内首次获批进入临床阶段，药物类型包括双抗、三抗、ADC、小分子新药等。从适应症布局来看，其中 11 款为抗肿瘤新药。 值得一提的是，在 24 年 1 月份的 JPM 大会上，百济神州欧雷强先生曾介绍道，自 2024 年起，百济神州预计每年将推进 10 个新分子进入临床阶段。今年还没结束，百济神州已有 12 款新药国内首次获批临床，超额完成了年初制定的目标。 BGB-53038  Pan-KRAS 抑制剂 12 月 6 日，BGB-53038 国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来源：CDE 官网 KRAS 突变广泛存在于多种肿瘤中。研究显示，约 23%-25% 的癌症患者携带有 KRAS 突变，常见的突变类型包括 G12C、G12D、G12R、G12A 等。 目前全球仅有 4 款 KRAS 抑制剂获批，且均为 KRAS G12C 抑制剂，仅能满足部分患者的治疗需求。而 Pan-KRAS 抑制剂能够抑制多种 KRAS 突变类型，与其他靶向药物联用效果更好，且有望克服耐药性，是当前开发的热点之一。 根据 Insight 数据库，目前全球共有 8 款 Pan-KRAS 抑制剂进入临床，且都处于早期临床阶段。在国内，此前仅有加科思（ JAB-23E73， I/II 期）、璎黎药业（YL-17231， I 期）的产品在开展临床。百济的 BGB-53038 是国内第三个获批进入临床的Pan-KRAS 抑制剂。 BG-T187 EGFR × c-MET三抗 11月 27日，BG-T187 国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特异性抗体，也是百济神州首个获批临床的三抗新药。 截图来自：CDE 官网 Insight 数据库显示，全球范围内已有十多款同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物进入临床及以上阶段，药物类型包括双抗、三抗、ADC 等。适应症方面，主要还是聚焦非小细胞肺癌，其次是结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、食管癌等。 国内目前仅有强生的 EGFR ×c-MET 双抗埃万妥单抗报上市。此外，还有 4 款 EGFR ×c-MET 双抗已进入临床，分别来自普米斯/翰森制药（HS-20117）、恒瑞（SHR-9839）、贝达（ MCLA-129）、岸迈的（EMB-01）。 EGFR ×c-MET 三抗赛道，嘉和生物的 GB263T（ EGFR/c-MET/c-MET）、拓创生物的 TAVO412（EGFR/c-MET/VEGF）正在开展早期临床。百济神州的 BG-T187 是国内第三个获批临床的靶向 EGFR 和 c-MET 的三抗。 注射用 BG-C477  CEACAM5 靶向 ADC 11月 27日，注射用 BG-C477 国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来自：CDE 官网 CEACAM 是高度糖基化的细胞表面锚定、细胞内和细胞间信号分子，具有多种功能，从细胞分化和转化到调节与感染、炎症和癌症相关的免疫反应。CEACAM5在非小细胞肺癌、胃癌等癌症中高度表达。 全球尚无 CEACAM5 靶向 ADC 获批上市。百济的 BG-C477 是进度最快的国产 CEACAM5 ADC。此前，该药已在澳大利亚获批临床，正在晚期实体瘤患者开展 1a/b 期首次人体研究。 BGB-58067 片PRMT5 抑制剂 11月19 日， BGB-58067 片国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来自：CDE 官网 PRMT5 是一种表观遗传酶，可催化多种底物的精氨酸对称二甲基化 (SDMA)，从而调节包括 RNA 剪接和细胞周期在内的生物过程。PRMT5 已被确定为含有甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 纯合缺失的肿瘤中的「合成致死」靶点。 Insight 数据库显示，全球尚无 PRMT5 抑制剂获批。国内目前有 8 款 PRMT5 抑制剂进入获批临床及以上阶段，整体都处于Ⅰ/Ⅱ 期的早研阶段。 注射用 BGB-B3227  MUC1/FCGR3A 双抗 10 月 22 日，注射用 BGB-B3227 获批开展临床研究，拟用于治疗晚期或转移性实体瘤。 截图来自：CDE 官网 跨膜糖蛋白粘蛋白 1（MUC1）是粘蛋白家族中的一员，在正常细胞和癌细胞中具有不同的功能。在正常细胞中，MUC1 可以作为润滑剂、保湿剂和物理屏障。但在癌细胞中，MUC1 经常发生异常糖基化和过表达。研究发现，MUC1 通常在各种上皮腺癌中过表达，例如肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌等。 Fcγ受体 3A（FCGR3A）编码免疫球蛋白 G 的 Fc 部分的受体，在免疫反应中起重要作用。 BGB-B3227 是一款 MUC1/FCGR3A 双特异性抗体，此前已在海外获批临床。Insight 数据库显示，BGB-B3227 是全球首款迈入临床阶段的 MUC1 和 FCGR3A 双靶点新药。 注射用 BGB-C354B7-H3 ADC 9 月 20 日，注射用 BGB-C354 获批开展临床研究，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来自：CDE 官网 B7-H3 是一种跨膜蛋白，和 PD-L1 同属于 B7 家族。研究发现，B7-H3 在多种癌症类型的肿瘤细胞中都存在过度表达，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。 根据 Insight 数据库，全球范围内尚未有靶向 B7-H3 的药物获批，但已有 35 个靶向 B7-H3 的项目进入到临床阶段，药物类型包括 CAR-T、ADC、双抗、放射性药物等等。 BGB-45035 片PROTAC 8 月 14 日，BGB-45035 获批开展治疗中重度特应性皮炎的临床研究。这是百济神州在自有 CDAC 平台上研发的第二款 PROTAC，靶向 IRAK4。 截图来自：CDE 官网 IRAK4 中文全称为白细胞介素 1 受体相关激酶 4 ，它在 Toll 样受体 (TLR) 信号转导和先天免疫反应中起着关键作用。IRAK4 的激活会驱动核因子 κB (NF-κB) 的激活，从而促进细胞存活、炎症和适应性免疫反应的其他方面。作为一款靶向 IRAK4 的 PROTAC，BGB-45035 有潜力诱导更深、更快的 IRAK4 降解，并比其他同类药物具有更强的细胞因子抑制作用。今年 4 月，该药已在澳大利亚启动针对自身免疫性疾病的临床研究。 Insight 数据库显示，全球范围内共有 4 个 IRAK4 靶向蛋白降解剂进入临床阶段。在国内，目前仅有领泰生物和百济的同类药物进入临床。 BG-68501 片 CDK2 抑制剂 8 月 7 日，BG-68501 片获批开展治疗晚期实体瘤的临床研究。目前，该药正在中国内地、美国和澳大利亚开展 Ⅰ 期临床。 截图来自：CDE 官网 BG-68501 是一款 CDK2 单靶点抑制剂，最初由昂胜医药开发。23 年 12 月，百济神州与昂胜医药达成合作，获得了该药的全球独家许可权利，该笔交易总额高达 13.3 亿美元。至于为何引进这款药物，百济神州曾表示，因为 CDK2 抑制剂与其自主研发的 CDK4 抑制剂可形成补充，有望改善目前 CDK4/6 抑制剂在特定乳腺癌患者中的治疗效果，并强化百济在乳腺癌和其它实体瘤领域的早期研发管线。 Insight 数据库显示，全球范围内共有 8 个 CDK2 单靶点抑制剂进入临床阶段。在国内，进入临床阶段的 CDK2 抑制剂仅有辉瑞的 Tagtociclib、安锐生物的 ARTS-021、百济的 BG-68501。 注射用 BG-C9074B7-H4  ADC 7 月 15 日， BG-C9074 批开展治疗晚期实体瘤患者的临床研究。BG-C9074 是一款靶向 B7-H4 的 ADC，由映恩生物开发。23 年 7 月，百济神州与映恩生物达成合作，获得了该药在全球的开发和商业化权利。此项合作的交易总额也高达 13 亿美元。 截图来自：CDE 官网 B7-H4 是 B7 家族的重要成员，在肿瘤、炎症和自身免疫性疾病中存在异常表达。此外，B7-H4 还在肿瘤的发生发展中起着极其重要的作用，因此已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。 Insight 数据库显示，全球范围内现有 5 款 B7-H4 ADC 进入临床。在国内，目前仅有翰森制药、阿斯利康、百济的 B7-H4 ADC 进入临床。 注射用 BGB-B2033 4-1BB × GPC3 双抗 7 月 5 日，注射用 BGB-B2033 获批开展治疗晚期或转移性实体瘤的临床研究。BGB-B2033 是百济自主研发的一款靶向 4-1BB 和 GPC3 的双抗。 截图来自：CDE官网 4-1BB 是一种在活化的 T 细胞和许多其他类型的免疫细胞上表达的表面受体，它能够调节多种免疫细胞，特别是它在介导 T 细胞存活、增殖和效应功能方面的作用，使它成为癌症免疫疗法开发中一个有吸引力的靶点。 GPC3 在多种肿瘤中差异化表达，其在肝细胞、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌、特殊型胃癌等肿瘤中特异性高表达，尤其是在约 70% 至 80% 的肝细胞癌中过度表达。 Insight 数据库显示，全球范围内有两款 4-1BB/GPC3 双抗进入临床，百济的 BGB-B2033 是国内唯一进入临床的此类药物。 注射用 BGB-R046 IL-15 前体药物 6 月 11 日，注射用 BGB-R046 获批开展治疗晚期或转移性实体瘤的临床研究。 截图来自：CDE 官网 BGB-R046 是一款细胞因子 IL-15 前体药物，它可在肿瘤微环境中利用蛋白酶切割释放出活性成分 IL-15，并通过促进 T 细胞和自然杀伤细胞（NK）扩增来激发抗肿瘤活性。 目前，百济正在国内开展 1a/1b 期研究，以评估 BGB-R046 单药及其联合替雷利珠单抗在选定的晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性和初步抗肿瘤活性。 BGB-43395 片CDK4 抑制剂 1 月 11 日，BGB-43395 片获批开展治疗晚期或转移性实体瘤的临床研究。目前，百济正在中国内地、法国、澳大利亚、美国开展 BGB-43395 的 Ⅰ 期临床。 截图来自：CDE 官网 BGB-43395 是一种 CDK4 单靶点抑制剂，是百济在乳腺癌领域的重点项目之一。从作用机理来看，CD4 抑制剂有望实现比 CDK4/6 抑制剂更好的有效性和更低的毒性。百济神州有可能在今年第四季度公布该药 1 期试验的首次数据读出结果。 Insight 数据库显示，全球范围内仅有三款 CDK4 单靶点抑制剂进入临床，分别为辉瑞/Arvinas 的 Atirmociclib（国内外均处于Ⅲ期）、恒瑞的 HRS-6209（国内 I/II 期）、百济的 BGB-43395（国内外均处于Ⅰ期）。 小结 根据百济神州三季报，该公司的产品组合策略强调快速生成早期临床概念验证数据。不到一年的时间内，在国内将 12 款在研新药推进到了临床阶段，这个速度确实够快了。 从药物类型来看，百济的布局也很宽泛，既有 PROTAC、新型小分子等化药，也有双抗、三抗、ADC等生物药。靶点也很多样化，涵盖了 KRAS、 EGFR × c-MET、 B7-H3 、B7-H4  等众多肿瘤领域的潜力靶点。它们非常有希望成为百济后续的潜在增长点。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！