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失眠
药物治疗研究进展
2024-01-03
·
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临床结果
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睡眠障碍
是指睡眠质量异常或睡眠时发生某些临床症状,如睡眠减少或睡眠过多、
睡眠相关运动障碍
等,后者包括睡眠行走、睡眠惊恐、
不宁腿综合征
等。其中最主要最常见的是
失眠障碍
,以持续睡眠时间过短、早醒以及入睡困难为最主要的3个症状。
失眠
治疗有躯体治疗(包括药物治疗、物理治疗等) 、心理治疗或者心理治疗联合躯体治疗的综合治疗等。虽然美国内科医师学会将认知行为疗法确定为
失眠
的一线治疗方法。但由于认知行为疗法存在费用高、咨询时间长、缺乏训练有素的提供者及不能立竿见影等弊端,难以在临床开展。因此,药物治疗依然广泛应用于是
失眠
治疗。 目前推荐在临床常用的治疗
失眠
药物包括苯二氮䓬受体激动剂、
褪黑素
及褪黑素受体激动剂、
食欲素受体
拮抗剂、组胺拮抗剂及抗
焦虑
、抗
抑郁
类药物。对单纯
失眠
患者,一般首选非苯二氮䓬类药物或褪黑素受体激动剂单药治疗,当单药治疗效果不佳时考虑联合不同作用机制的镇静催眠药治疗;对合并
情绪障碍
患者,需根据症状选择苯二氮䓬类药物或联合具有镇静作用的抗抑郁药、抗
精神病
药物治疗。 1、苯二氮䓬受体激动剂 苯二氮䓬受体激动剂(benzodiazepine receptor agonists,BzRAs)作为临床上最常用于治疗
失眠
的药物,可分为苯二氮䓬类药物(benzodiazepine drugs,BZDs)与非苯二氮类药物(nonbenzodiazepine drugs,NBZDs)。 临床常见用于
失眠
治疗的BZDs有
阿普唑仑
、
艾司唑仑
、
劳拉西泮
、
氯硝西泮
等,主要适用于入睡困难和睡眠维持障碍的成年患者,尤其适用于伴有
焦虑症
的
失眠
患者。BZDs 通过非选择性结合苯二氮䓬受体,增加
γ- 氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)受体
的亲和力,促进氯离子内流,导致苯二氮䓬受体所在神经元出现超极化,起到镇静催眠、抗焦虑和肌肉松弛等药理作用。BZDs 可以缩短睡眠潜伏期,减少夜间觉醒,增加总睡眠时间,但深度睡眠时间减少,患者服用后虽然觉得入睡改善、睡眠时间延长,但睡眠质量仍较低。BZDs可能会导致日间思睡、
头晕
、乏力和认知功能下降,老年患者还可能增加跌倒、
骨折
的风险。长期使用BZDs 的患者可能形成心理和躯体依赖,且部分患者在停药后出现严重的戒断症状,出现
反跳性失眠
和焦虑情绪加重,因此长期服用BZDs 的患者需缓慢撤药。美国医师协会在
失眠
药物治疗指南列出批准治疗
失眠
的BZDs 有
艾司唑仑
、
氟西泮
、
夸西泮
、
替马西泮
和
三唑仑
。 NBZDs通过选择性结合苯二氮䓬受体,抑制睡眠中枢产生镇静催眠作用,但一般不具有抗焦虑作用。临床上常见的NBZDs 有
唑吡坦
、
扎来普隆
、佐匹克隆和右佐匹克隆, NBZDs的半衰期较短,白天残留镇静作用少见,尤其
唑吡坦
和
扎来普隆
对改善入睡困难效果满意,但对睡眠维持作用不大,佐匹克隆和右佐匹克隆半衰期稍长,对入睡困难和睡眠维持障碍均有作用。 2、
褪黑素
和褪黑素受体激动剂 褪黑素作为重要的生理性睡眠调节因子,其昼夜节律的变化与睡眠节律密切相关。褪黑素由松果体分泌,呈昼少夜多的节律,凌晨2~3点分泌达到高峰,主要作用于下丘脑的褪黑素受体,调节睡眠-觉醒周期。研究发现,
外源性褪黑素
可能对缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间有效,但临床观察发现大多数患者对于
失眠
治疗效果不满意,可能更适合睡眠节律失调的
失眠
患者。褪黑素主要通过2个高亲和力膜受体
MT1
和
MT2
发挥其生理作用。视交叉上核在光-暗循环周期的调控下,通过激活
MT1
和(或MT2) 受体反馈回细胞核以调节睡眠和昼夜节律周期。
雷美替胺
是首个获准上市的选择性褪黑素受体激动剂,已被 FDA 批准用于治疗
失眠
,主要改善入睡困难,但在国内未上市。该药物可缩短睡眠潜伏期,增加总睡眠时间,不良反应有
头晕
、思睡、
疲劳
、
头痛
、
恶心
,加重
原发性抑郁症
患者的
抑郁
症状和自杀观念等。
阿戈美拉汀
是国内仅有的一种褪黑素受体激动剂,具有激动
褪黑素受体(MT1/MT2)
和5-HT2C受体拮抗的双重机制,研究发现,
阿戈美拉汀
可改善睡眠维持障碍,增加深睡眠和总睡眠时间、减少入睡后总觉醒时间、提高睡眠效率,因此对有入睡困难患者需联合苯二氮䓬受体激动剂效果更佳。由于该药同时是抗抑郁药,对
失眠
伴
轻中度焦虑抑郁
患者可起到改善睡眠和情绪的双重作用,但需注意使用该药物需监测肝功能,对肝功能损害者禁止使用。 3、
食欲素受体
拮抗剂 食欲素( Orexins,OX) 主要由下丘脑外侧、背侧和弯窿区分泌,又称下丘脑分泌素,被称为下丘脑的"觉醒启动区",可促进食欲且具有促醒作用,对维持长期觉醒很重要,食欲素的生成减少将导致发作性嗜睡和不规则快速眼动睡眠。研究表明,大鼠脑脊髓液内和下丘脑外侧、丘脑内侧的细胞外食欲素A水平呈显著的日节律变化,在黑暗期慢慢上升,在光照期慢慢下降。说明食欲素可调节睡眠-觉醒周期,正常睡眠的控制有赖于下丘脑的食欲素的调节。食欲素能神经元投射最密集的地方是蓝斑核,食欲素A可以通过激活蓝斑去甲肾上腺素能细胞促进觉醒,单胺能和胆碱能神经核是
食欲素受体
富集区,食欲素神经元在睡眠时保持静息,在即将觉醒前开始放电,在觉醒和睡眠剥夺时活跃。睡眠剥夺通过突触前和突触后机制可以改变食欲素神经元的兴奋性,食欲素可促使前额皮层神经元放电,并通过激活组胺能、去甲肾上腺素能和血清素促进觉醒。食欲素受体拮抗剂只选择性地阻断
食欲素受体
,食欲素的拮抗剂可改善失眠,提高睡眠质量,没有BZDs类药物的不良反应,却比传统安 眠药有更强的药理活性。双食欲素受体拮抗剂(
Suvorexant
、
Almorexant
等) 可通过促进REM睡眠增加总睡眠时间,具有较好的临床疗效和耐受性,已获得FDA批准用于治疗
失眠
。 4、组胺拮抗剂 组胺是一种促进清醒的神经递质,在中枢神经系统中产生于下丘脑的结节乳头核中。因此拮抗
组胺受体
可促进睡眠。在组胺的4个受体中,H1受体是控制睡眠的关键靶点。有证据表明,敲除 H1 受体的小鼠,在给予
H1 受体拮抗剂多塞平
和
苯海拉明
能够增加 NREM时间和发作次数。而
酮替芬
则通过增加δ波功率来降低REM 并增加 NREM。从以上数据可推测,组胺拮抗剂对睡眠的影响主要作用于NREM 阶段。但服用抗组胺药可引发抗胆碱能作用,包括
发热
、
脓毒症
、视力模糊、
口干
、
便秘
、
尿潴留
、
心动过速
、
肌张力障碍
和
精神错乱
等不良反应。组胺拮抗剂目前对于治疗人类
失眠
的数据较少,其中
多塞平
是组胺拮抗剂中用来控制
失眠
最常用的药物,其能延长 NREM 但减少 REM,但易造成
恶心
、
呼吸道感染
等不良反应。 5、抗
焦虑
、抗
抑郁
类药物 抗
焦虑
、抗
抑郁
类药物主要是 5-羟色胺受体( 5-HT1A ) 受体部分激动剂。主要代表有
丁螺环酮
和
坦度螺酮
,属于抗焦虑药,由于其对
5-HT1A
具有良好的亲和力,能够激活突触前
5-HT1A
受体抑制神经元放电,减少
5-HT1A
的合成与释放,主要用于治疗各种
焦虑症
以及各种伴发的
焦虑症
。在治疗
焦虑性失眠
上,临床使用
坦度螺酮
较多。该类药物的优点在于镇静作用轻,对认知功能影响较小,无蓄积性,相较于BZDs类药物产生的不良反应更少。但起效相对较慢,为2~4 周。临床研究表明在镇静催 眠药上加用
坦度螺酮
对伴有焦虑症状的
失眠
患者有更好的治疗作用,联合用药的症状改善效果更好。大部分
失眠
患者治疗效果不佳的原因可能是忽略了
焦虑
、
抑郁
等情感状态的障碍,虽然并无直接证据表明抗
抑郁
、抗
焦虑
药物能直接改善
失眠
,但在由心理、精神因素造成的睡眠问题上,能够起到有效的改善作用,因此在治疗时应充分把握患者病情,必要时应同时考虑抗
焦虑
、抗
抑郁
治疗。相关阅读:《
失眠障碍
新药获批上市,更多创新药很快就到!》 参考资料 [1]冯庭宇,许晓伍.
失眠症
的药物治疗进展[J].世界睡眠医学杂志,2023,10(03):691-696. [2]胡金,韦姗姗,姜海洲等.
失眠
的药物治疗研究进展[J].中国中药杂志,2023,48(19):5122-5130. [3]沈阳阳,周俊英.
失眠
药物治疗及进展[J].中国临床医生杂志,2023,51(12):1394-1397. 作者简介:小米虫,药品质量研究工作者,长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作,现就职于国内某大型药物研发公司,从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社1月直播预告来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
入睡和睡眠障碍
口干症
抑郁症
[+19]
靶点
Orexin receptor
GABA receptor
MT1
[+3]
药物
褪黑素
阿普唑仑
艾司唑仑
[+17]
标准版
¥
16800
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