Temazepam

你肯定失眠过，或为考试的焦虑，或为工作的烦恼，或为生活的琐碎，那种辗转反侧难以入眠的感觉足以让人抓狂。有数据统计，中国人的睡眠时间越来越短，失眠的人越来越多。更值得注意的是，越来越多的失眠患者，为了寻求安稳的睡眠，正在加速寻求通过药物进行治疗。但市场上现有的各类失眠症药物都存在不良反应和药物依赖等问题，已到了急需更新换代的时候。然而，面对这样一个广阔的市场，布局者却不多，研发进展也久未见成效，以至于当一款失眠症创新药获批时，便能引起广泛关注。16年来首突破近日，国家药监局批准了1类创新药地达西尼的上市申请，用于失眠患者的短期治疗。地达西尼（EVT201）是一种（GABA）A受体的部分正向别构调节剂，选择性作用于(GABA)A受体α1亚型，既能对受体产生激活作用并迅速抑制神经系统，又能避免过度激活受体而产生深度抑制，引发神经副作用。一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究显示，与安慰剂相比，EVT201分组剂量1.5mg和2.5mg分别增加总睡眠时间（TST）33.1分钟和45分钟，分别减少入睡后的觉醒（WASO）16.7和25.7分钟，分别减少持续睡眠的潜伏期（LPS）17分钟和20.7分钟，并分别减少觉醒次数1.2次和2.6次，研究结果均显著有效。两种剂量均改善了睡眠质量，早晨自测嗜睡与安慰剂没有差异，耐受性良好，没有报告严重或意外的不良事件。并且，与唑吡坦、扎来普隆和三唑仑等短效失眠症药物（平均半衰期1-3小时）最优剂量相比，地达西尼消除半衰期（3-4小时）更长，从而维持睡眠的作用时间更久；而对比右佐匹克隆、替马西泮等中效失眠症药物（平均半衰期6小时及以上），地达西尼产生残留效应的可能性更小。地达西尼部分临床数据来源：京新药业官网地达西尼最早由Roche研发，随后Evotec获得全球独占权并将其开发用于治疗失眠症，于2008年在国外完成I、II期临床。2010年京新药业与Evotec签署协议，获得地达西尼在中国的独家专利许可和开发权。地达西尼的出现，一举打破了中国失眠症药物赛道长达16年的沉寂，有望率先抢占失眠创新药增量市场。迭代空间巨大随着生活节奏加快和社会压力增大，越来越多的人精神长期处于高度紧张状态，睡眠问题日益严重。《2022中国国民健康睡眠白皮书》显示，近四分之三的受访者表示曾有睡眠困扰，入睡困难成头号问题。其中，在备受睡眠困扰的人中，有33.1%为入睡难，25.8%为易醒，23.5%为失眠，21.8%为打鼾，20.5%为多梦。调查显示，青少年人群当中，有超六成的青少年用睡眠时间来玩手机、打游戏和追剧，仅有27%的青少年压缩睡眠时间来写作业、学习；25-60岁之间的人群，随着年龄增加，平均睡眠时长逐渐减少，睡眠时长超过6小时的占比也逐步降低，生活压力为失眠的主要因素；老年人群中，有42%的老年人入睡时长超过半小时，失眠率高达21%，影响睡眠的首要因素为健康问题。根据Frost&Sullivan数据，2017-2021年中国失眠症患者由2.5亿人增加到2.8亿人，4年复合增长率为2.9%，约占中国总人口的1/5；预计到2030年，患者人数将增加至3.3亿。中国不同年龄段网民失眠情况调查来源：银河证券研报基于此，科学家们研发了各种类型的镇静催眠药，主要通过抑制中枢神经系统实现稳定情绪或促进和维持生理睡眠，目前已经经历了四代更迭。第一代药物主要包括巴比妥酸合成物和苯巴比妥，这类药物镇静催眠效果不明显，且服用者易产生依赖性和抗药性，已逐渐被淘汰。第二代药物为苯二氮卓类（BZDs），主要代表为地西泮，相比第一代药物，苯二氮卓类治疗安全指数高，但长期服用仍会形成药物依赖，因此以唑批坦和扎来普隆为首的第三代非苯二氮卓类（NBZDs）药物在安全性上有所提高，久服并无依赖性，极大的提升患者睡眠质量。第四代药物以食欲素受体（Orexin）为代表，目前已有Suvorexant（2014年）、Lemborexant（2019年）和Daridorexant（2022年）问世，其他靶点目前仍处于临床试验阶段中。第四代食欲素靶向药物具有全新作用机制，药物安全性更高。失眠症药物分类及作用机制来源：头豹研究院研报在国内，目前国内仍处于第二代（BZDs）药物向第三代（NBZDs）过渡阶段，相较于欧美第四代药物的用药格局仍有差距。临床使用量占比较大的失眠症药物包括咪达唑仑、佐匹克隆、唑吡坦等，这些品种在国内上市时间均超过20年，并有多家仿制药上市。根据药渡数据，2022年，咪达唑仑在国内销售8.93亿元，同比增长5.96%；唑吡坦销售3.66亿元，增长19.47%；艾司唑仑销售3.51亿元，增长21.74%；佐匹克隆销售3.34亿元，增长20.64%等。相关精神类药物销售在新冠疫情结束后得以解禁，失眠症药物在过去的一年都取得不错的销售成绩。国内失眠症药物市场竞争格局来源：国泰君安研报根据头豹研究院数据显示，2017-2021年，中国失眠药物市场由102.8亿元增加至122.8亿元，年复合增长率为4.5%。由于中国已有16年无失眠创新药上市带动发展，市场规模保持较低水平，整个失眠药物市场始终处于需求未被完全满足的状态，未来随着新药上市将激发市场潜力，有望带动整体市场规模的爬升。预计到2025年市场规模可达到151.2亿元，2030年将达到211.9亿元。值得关注的是，虽然失眠药物市场中仿制药众多竞争激烈，但布局创新药的药企却十分稀少，未来迭代的空间巨大。一片蓝海对失眠症药物来说，不良反应是研究人员竭力改善的重大问题。一方面，焦虑症、失眠症致病原因相当复杂，致病原因可能涉及遗传因素、生理因素及心理因素等多个方面，如果研究人员不能充分理解各类致病原因，就很难根据具体病因研发出针对性药物；另一方面，目前临床应用的镇静催眠药都是直接作用于中枢神经，而一旦中枢神经习惯了药物刺激后，容易产生依赖性，一旦断药或减药，可能发生戒断综合征，因此很难做到完全避免副作用。因此，目前关于失眠症药物研发均是以克服依赖性为主要方向。褪黑素已经成为“网红”级助眠产品，在购物网站上某些品牌的月销量甚至可达5万以上。褪黑素又名美拉酮宁、抑黑素、松果腺素，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素。1958年美国耶鲁大学皮肤病专家Aaron Lerner等首次从牛松果体中分离得到该物质，并证明了其生物活性。由于它能够使一种产生黑色素的细胞颜色变浅，因此被命名为褪黑素。根据较早之前的关于褪黑素与睡眠质量的研究荟萃分析发现，与安慰剂相比，褪黑素可使入睡时间平均缩短7.06分钟，总睡眠时间平均增加8.25分钟，并对睡眠质量有一定改善作用。但事实上，褪黑素改善睡眠的临床证据依然不足。而且有医生指出，长期大量服用褪黑素类保健品可能会对人体的免疫系统和生育系统产生影响。因此，对于处在生育期的成年男性与成年女性而言，不能长期大量服用褪黑素。雷美替胺首个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂，用于治疗以入睡困难为特征的失眠症，最早于2005年在美国上市，目前原研药在中国未上市，但申报雷美替胺仿制药临床的企业达到26家，其中正大天晴的雷美替胺仿制药上市申请已于2022年递交，有望冲击国内首仿。但是在主流应用上，美国是把褪黑素作为膳食补充剂使用，而加拿大、英国、法国、意大利、爱尔兰等绝大多数国家和地区对褪黑素的使用持谨慎态度。在我国，褪黑素则仅被批准应用于保健品中。褪黑素分子式来源:参考资料食欲素也叫下丘脑泌素，是下丘脑分泌的一类激素。早在1998年，两组研究人员分别独立发现了食欲素体系，该体系能显著调节受试对象的进食行为，影响食欲。该体系包括两个G蛋白偶联受体：食欲素-1受体和食欲素-2受体，以及两个神经递质肽激动剂：食欲素-A和食欲素-B。食欲素A和食欲素B是一种神经肽类物质，均作用于G蛋白偶联受体食欲素-1受体和食欲素-2受体。随后就有研究发现患有发作性嗜睡病的犬类是由于其表达为食欲素-2受体的基因发生了突变，进而导致食欲素-2受体的功能紊乱。这一研究表明食欲素不但影响机体的摄食行为，还参与了睡眠-觉醒周期的调节。自此，研究者对失眠症的病因有了新的认识，即失眠症还可能是由于不恰当觉醒造成的。由此，食欲素受体拮抗剂便受到较大关注。2014年，首个食欲素受体拮抗剂苏沃雷生（Suvorexant）在美国获批。相关临床试验数据中，苏沃雷生展现出很好的安全性和耐受性，不良反应发生较少，试验中未发现患者服用苏沃雷生后有显著的依赖性。对比苯二氮类药物较高的身体依赖性、睡眠异常等不良反应，苏沃雷生具有疗效上的优势。目前苏沃雷生在中国暂未获批，但已于2023年4月被我国列入第二类精神药品目录。Lemborexant是由日本卫材研发的一款双重食欲素受体拮抗剂，于2019年12月在美国获批上市；Daridorexant是瑞士公司Idorsia Pharmaceuticals Ltd研发的一款双重食欲素受体拮抗剂，2022年先后在美国、意大利、德国上市。在中国，除了上述已获批的地达西尼之外，扬子江药业的YZJ-1139以及东阳光药的HEC83518，均为食欲素受体拮抗剂，分别处于临床III期和临床I期；此外先声药业已经引进Daridorexant，于2023年5月在国内申报临床，Lemborexant也已在2020年7月于中国香港获批上市。国内食欲素在研管线情况来源：国泰君安研报结语从健康角度出发，通过药物治疗失眠症并非首选，排查引起焦虑的因素并加以克服，才能从根本上解决失眠问题。但这就涉及到更加深层次的一系列问题，包括社会问题、心理问题等等，已超出本文的讨论范围。在本文讨论的失眠症药物市场中，总体来看，目前整体市场不仅空间较大，而且布局的药企非常少。在现有治疗药物已经存在较大替代需求的情况下，失眠症药物市场领域可以称之为一片蓝海。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料京新药业官网、年报等国泰君安、财通证券、头豹研究院研报等《褪黑素有助睡眠但不是“神药”生物学作用机理亟待更深入研究》，中国数字科技馆，2019-11-08《3亿人的烦恼？270亿药物研发“无人区”，跑出两家稀缺龙头》，瞪羚社，2022-11-03

01治失眠新药获批上市列入第二类精神药品管理 11月29日，国家药监局发布消息，批准浙江京新药业股份有限公司申报的1类创新药地达西尼胶囊上市，适用于失眠障碍患者的短期治疗。  地达西尼（EVT201）是治疗成人失眠症的1类小分子新药，属于GABAA（γ-氨基丁酸A）受体的部分激动剂，该药物最初由德国公司Evotec开发，2010年10月，京新药业与Evotec签署许可和合作协议，获得EVT201在中国区域的独家专利许可和开发权；2022年4月，京新药业再次与Evotec签署合作协议，将EVT201授权范围从中国拓展到韩国以及全球其他国家。 去年10月，京新药业表示其自建销售团队已具备一定规模，且覆盖了精神神经领域主要科室，地达西尼上市后，可以借力现有营销团队尽快产生销售收入，实现商业化。 作为GABAA受体的部分激动剂，地达西尼的作用机制既能对GABAA受体产生激活作用，而对神经系统发生迅速抑制，又能避免对GABAA受体过度激活而产生深度抑制引发神经副作用。与唑吡坦、扎来普隆和三唑仑等短效苯二氮类受体激动剂（BzRAs）最优剂量1~3小时的平均半衰期相比，地达西尼消除半衰期更长（3~4小时），维持睡眠的作用时间更久；与右佐匹克隆、替马西泮等平均半衰期6小时及以上的中效BzRAs相比，地达西尼产生残留效应的可能性更小。 相比传统的苯二氮䓬类GABA受体完全激动剂，地达西尼在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面，具有明显优势。在前期研发中，1.5mg和2.5mg的地达西尼相比于安慰剂分别延长总睡眠时长33.1和45分钟，减少入睡后的觉醒16.7和25.7分钟，减少觉醒次数1.2和2.6次。高剂量地达西尼对老年患者睡眠的改善更明显，2.5mg该药物能延长56.4分钟的总睡眠时长，并减少36.1分钟入睡后觉醒。虽然地达西尼的安全性较苯二氮类药物有所提升，但长期使用仍可能产生依赖性，必须在医生的指导下严格按剂量服用。在国家药监局、公安部、国家卫健委今年9月初发布的调整麻醉药品和精神药品目录的公告中，地达西尼被列入第二类精神药品目录，调整后目录已于今年10月1日起施行。 按照《麻醉药品和精神药品管理条例》要求，地达西尼的相关经营企业应当在药品库房中设立独立的专库或者专柜储存第二类精神药品，并建立专用账册，实行专人管理。专用账册的保存期限应当自药品有效期期满之日起不少于5年。在零售端，能销售地达西尼等第二类精神药品的药店应为实行统一进货、统一配送、统一管理的药品零售连锁企业，且需经所在地设区的市级药品监督管理部门批准。 02长期治疗领域仍存较大空间已有国内药企布局 卫健委精神障碍诊疗规范（2020年版）数据显示，中国人口失眠障碍患病率在10%至20%，即13亿人中有2至3亿人失眠，其中就诊率却不足30%。 顽固失眠患者会常常情绪低落、记忆力低下、注意力不集中，还容易引起其它的中枢神经系统疾患，例如不同程度的抑郁。此外，研究发现，失眠人群的原发性高血压、脑卒中、2型糖尿病、甲状腺功能减退、阿尔茨海默病等疾病的发病率显著高于睡眠健康人群。 《中国睡眠研究报告2023》统计，约16.6%的人选择通过药物干预的方式来改善睡眠。庞大规模的潜在患者人群中，仍有相当的需求未被满足。 目前，临床广泛使用的失眠治疗药物主要为苯二氮䓬受体激动剂，可分为苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类，后者临床应用更加广泛，包括唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆等，此类药物可促进入睡和延长睡眠时间，但存在耐药和停药反弹等缺陷，对顽固性失眠效果不佳，也无法满足需要持续服用抗失眠药患者的需求。 由于作用靶点特征，唑吡坦和右佐匹克隆容易导致依赖性和成瘾，《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》建议尽可能短期使用。 但自右佐匹克隆2007年在国内上市后的15年间，国内没有治疗失眠障碍的新药获批上市，睡眠障碍用药领域对有效、安全且能用于长期治疗的新型药物仍有未满足临床需求。 今年7月，先声药业与瑞士idorsia公司合作的新型抗失眠药物盐酸daridorexant片，已获得国家药监局临床试验批准。 不同于苯二氮䓬类传统失眠药物通过镇静大脑来促进睡眠的疗法，daridorexant是一种双食欲素受体拮抗剂，通过阻断食欲素受体的激活，从而降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且维持睡眠状态，海外临床研究显示，daridorexant可显著改善失眠人群入睡和睡眠维持，延长睡眠时间，支持安全长期用药。 今年10月，布瑞迅药业自主研发的口服小分子选择性食欲素受体拮抗剂BrP-01096也收到了国家药监局的临床试验批准，其注册分类为化学药品1.1类，属于境内外均未上市的创新药。 在治疗失眠的新药研发领域，仍有不少国内药企“在路上”。END作者 | 陈芋来源 | 赛柏蓝赛柏蓝药械交流群扫描下方二维码加入医药代理商转型交流群扫描下方二维码加入