PROTAC千亿风口正在形成…Arvinas多个管线超10亿美元转让市场权益
蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出
作者｜小麦 4月中旬，Arvinas以1.5亿美元的预付款、潜在高达10.1亿美元的额外付款出售其第二代PROTAC技术开发的雄激素受体（AR）降解剂ARV-766的全球权益给诺华，该交易还包括Arvinas将向诺华出售其临床前AR-V7AR-V7项目的资产购买协议。这不是Arvinas首次与制药巨头的合作。早在2021年Arvinas就与辉瑞公司达成的价值高达 20.5 亿美元的交易，共同开发其用于转移性乳腺癌的口服雌激素受体（ER）蛋白降解剂vepdegestrant。作为PROTACs领域的领头羊，Arvinas通过融资、合作和授权等来获得现金流，全力托举vepdegestrant等研发以及为其上市做准备，从而实现市场之路。 01 千亿美元市场，降解剂迎来风口靶向蛋白质降解剂（TPD）是近几年研发非常火热的一门领域，可以对靶蛋白进行降解，包括PROTACs和分子胶等，全球有有数十家生物制药公司，包括辉瑞、BMS、诺和诺德和默克等巨头，都参与了TPD的研发。据 MarketDigits 估计2022年全球TPD市场规模为1138亿美元，并预测到 2030年将以每年10%的速度增长至2475亿美元[1]。这是一个热门赛道，随着第一批口服生物可利用的治疗候选药物接近终点线，该行业最近吸引了大量的兴趣和投资。根据研究公司 GlobalData 的数据，流入 TPD 领域的风险资本总额在五年内增长了2,000%以上，从2017年的3300万美元增加到2022年的7.07亿美元。GlobalData商业基本面分析师Alison Labya向BioSpace提供的其他数据显示，2024年第一季度有五笔此类风险投资，总价值为2.77亿美元。这比 2023 年第一季度有了很大的上升，当时达成了三笔交易，总金额仅为 1700 万美元。Labya还表示，涉及TPD药物的合作和许可交易也从2021-2023年的低迷中反弹，除了Arvinas与诺华和辉瑞的交易，今年2月13日，VantAI与BMS签署了价值6.74亿美元的合作协议，为感兴趣的治疗靶点发现新的分子胶。此次合作利用VantAI的几何深度学习能力和BMS在靶向蛋白质降解方面的专业知识，发现和开发新的小分子疗法（图1）[2]。 图1. VantAI与BMS签署合作协议随后2月26日，Neomorph与诺和诺德签署了近15亿美元的TPD许可协议，以发现、开发和商业化分子胶降解剂。Neomorph 是一家生物技术公司，通过发现针对“不可成药”靶点的新疗法来解决人类健康中的关键问题，成立于2020年，由 Deerfield Management Company 提供风险投资支持。此次合作利用了 Neomorph 领先的分子胶发现平台和诺和诺德在心脏代谢和罕见疾病方面的广泛专业知识（图2）。 图2. Neomorph与诺和诺德签署合作协议 02 PROTACs开疆拓土，拓宽疾病版图TPD 最初是为癌症设计的，全球已有20多款TPD进入临床，大部分都是针对癌症，如用于治疗前列腺癌的ARV-110、ARV-766，治疗乳腺癌的ARV-471和治疗B细胞恶性肿瘤BGB-16673、NX-2127等（图3）。 图3. 部分临床在研的PROTACs药物随着技术的发展，TPD目前已扩展到神经退行性疾病、类风湿性关节炎和病毒感染，包括 COVID-19。Kymera TherapeuticsKymeraKymera Therapeutics也是一家著名的开发降解剂公司，除了研发肿瘤药物之外，也在开发用于免疫调节疾病的候选药物，如用于治疗化脓性汗腺炎（HS）HS）和特应性皮炎（AD）的IRAK4降解剂、治疗AD、哮喘、COPD的STAT6降解剂，治疗中重度斑块型银屑病（PsO）、活动性银屑病关节炎（PsA）PsA）的TYK2降解剂等（图4）。 图4. Kymera Therapeutics免疫管线Amphista TherapeuticsAmphista Therapeutics公司拥有独特的 Eclipsys™ 药物开发平台，支持识别新的 TPD 机制，并结合创新、差异化和高度通用的双功能 TPD 疗法的快速优化，扩大蛋白降解剂的应用范围，旨在针对肿瘤学，免疫学，中枢神经系统疾病和其他领域的广泛疾病，包括许多无法通过初始TPD方法轻松解决的严重疾病（图5）。 图5. Amphista Therapeutics的 Eclipsys™ 药物开发平台 03 争夺第一截止目前，全球尚未有TPD获批上市，Arvinas是第一个开始使用口服TPD给人类给药的公司，也是TPD领域的龙头企业，其ER降解剂vepdegestrant是首个进入临床3期的TPD，有望成为首个获批上市的TPD。此次将AR降解剂授予诺华也是为了获得现金流，使其能够在大流行后生物技术投资的低迷中保持“稳健的财务状况，并继续推动vepdegestrant的临床。Vepdegestrant目前由Arvinas共同开发和商业化，此前在多项临床试验中取得积极结果，如联合CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）的临床1b期试验中期结果表明，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为42%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，证明vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的潜力（图6）[3]。 图6. Vepdegestrant联合palbociclib的1b期实验Vepdegestrant的VERITAC的2期临床试验显示其临床总体受益率为38%，在ESR1突变患者中的临床受益率为51%，在所有患者中PFS为3.7个月，在ESR1突变患者中的PFS为51%。基于优秀的临床效果，Arvinas将vepdegestrant推入3期临床，开展了3 期 VERITAC-2 单药2L+治疗试验，有望在2024第二季度获得顶线数据（图7）。 图7. vepdegestrant的3 期 VERITAC-2 单药2L+治疗试验与此同时，Arvinas还将开展vepdegestrant的3期VERITAC-3联合1线用药试验（图8）。 图8. vepdegestrant的3期VERITAC-3联合1线用药试验今年2月份，vepdegestrant被FDA授予快速通道资格，用于研究先前接受过内分泌治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者[4]。此次诺华看中的就是Arvinas第二代AR降解剂ARV-766，目前正在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中进行I/II期研究，预计到2024年年中ARV-766将获得无进展生存数据。与第一代AR降解剂ARV-110相比，ARV-766是一种泛AR PROTAC，旨在降解包括L702H突变的AR蛋白。去年ESMO会议上，Arvinas公布了ARV-766的一项临床结果：ARV-766使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50，并使50%携带ARL702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50。尽管Arvinas正在将整个ARV-766项目授权给诺华，但移交将在2024年剩余时间内逐步进行。在与辉瑞公司共同开发vepdegestrant合作伙伴关系中，ArvinasArvinas将领导美国市场，因此如果该药物获得批准，ArvinasArvinas将不得不建立其销售队伍，这也将成为ArvinasArvinas的一个非常重要的增长动力。除了vepdegestrant、ARV-110和ARV-766之外，ArvinasArvinas还有临床在研产品ARV-393和ARV-102，临床前在研产品包括靶向AR-V7、HPK1、KRAS G12D/V、Tau和mHTT的PROTACs等（图9）。 图9. Arvinas的研发管线Arvinas也将疾病领域延申至肿瘤外领域，如神经领域，包括开发 LRRK2 降解剂ARV-102等，ARV-102可到达非人灵长类动物的多个“深脑”区域并降解 LRRK2（图10）[5]。 图10. ARV-102脑内降解活性除了积极推进研发管线进展之外，Arvinas还在经历一些领导层更替，3月份，Arvinas聘请了一位新的首席医疗官Noah Berkowitz，他曾是BMS血液学开发部门的负责人。与此同时，自2014年以来一直担任首席财务官的Sean Cassidy于2月29日离职，该公司现在正在寻找一名永久的财务主管。 写在最后 去年11月Arvinas获得了3.5亿美元融资，而与辉瑞和诺华总共超30亿美元的交易进一步增加了Arvinas的现金流，使得Arvinas可进一步推动其研发管线进展，Arvinas的市场之路越来越明朗。参考文献1.Arvinas Strikes Deals With Pfizer, Novartis to Compete in Protein Degrader Space2.VantAI Enters Collaboration With Bristol Myers Squibb to Accelerate Molecular Glue Drug Discovery Through Artificial Intelligence3.https://ir.arvinas.com/static-files/9e4d4ba5-3d07-40b5-9c69-0d3689565e354.ARV-102: Arvinas’ Oral LRRK2 PROTAC® Degrader5.Arvinas and Pfizer’s Vepdegestrant (ARV-471) Receives FDA Fast Track Designation for the Treatment of Patients with ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
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