今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定

2024-02-29

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02月29日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：大肠癌，免疫逃逸，食物过敏，临床试验，肠道生理，肠上皮，衰老，肠干细胞，组织修复，HIF2α，致病菌，Viking，Teva，Alvotech，鲲石生物，艾迪迈，卡士，建华集团。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：早期大肠癌逃避免疫监视的秘密武器 Nature——[64.8] ① 本研究通过对小鼠模型中移植的结直肠癌（CRC）类器官进行转录组和染色质可及性等分析，揭示了转录因子SOX17在早期CRC免疫逃逸中的关键作用；② 携带3种CRC相关突变的类器官移植到小鼠结肠后，在肿瘤发生早期（包括腺瘤阶段），肿瘤细胞会重新高表达SOX17（在胎儿肠道发育时表达但在之后关闭的一种转录因子）；③ SOX17的缺失不影响CRC类器官的体外增殖，但会大幅减少其在小鼠体内生长，这与产IFNγ的效应CD8+ T细胞对肿瘤的浸润和清除有关；④ 机制上，SOX17会驱动胎儿肠道基因表达程序，促使肿瘤细胞向低表达MHC-I的具有免疫逃逸特性的LGR5- 细胞分化，抑制肿瘤细胞对IFNγ的感知和响应，从而削弱抗肿瘤免疫。【原文信息】 SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers 2024-02-28 , doi: 10.1038/s41586-024-07135-3 NEJM：奥马利珠单抗可治疗多种食物过敏 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项研究发现在1岁及以上患有多种食物过敏的人群中，使用奥马珠单抗治疗16周比安慰剂更有效地提高了对花生和其他常见食物过敏原的反应阈值；② 筛选了1至55岁的对花生和至少另外两种试验指定食物（腰果、牛奶、鸡蛋、核桃、小麦和榛子）过敏的人，共纳入180名患者，随机接受奥马利珠或安慰剂治疗；③ 治疗组中67%的人达到主要终点（即单剂量摄入600毫克或更多的花生蛋白时，没有剂量限制症状），而接受安慰剂的组仅有7%达到此标准；④ 对于关键次要终点，治疗组在摄入至少1000毫克的腰果、牛奶和鸡蛋方面也显著优于安慰剂组（腰果41%对3%，牛奶66%对10%，鸡蛋68%对0%）；⑤ 除了治疗组有更多注射部位反应外，两组在安全性终点上没有差异。【原文信息】 Omalizumab for the Treatment of Multiple Food Allergies 2024-02-25 , doi: 10.1056/NEJMoa2312382 Nature子刊：单细胞转录水平揭示小肠上皮细胞的纵向分布具有代谢功能差异 Nature Cell Biology——[21.3] ① 营养吸收是小肠的重要生理功能，其按近端和远端可被分为十二指肠，空肠和回肠，而同一纵向水平的肠上皮细胞功能是否具有差异并不清楚，该研究利用人和小鼠样本研究纵向水平上细胞的功能，旨在探究肠上皮细胞的功能差异性；② 利用单细胞测序对小鼠和人的肠道样本进行分析，发现在小肠纵向水平上有5个独特的营养吸收领域，并且不同区域对饮食可产生不同的响应；③ 利用不同区域的基因表达模式，运用机器学习并建立预测模型，可系统地识别小鼠肠道的不同区域，并验证了Ppar-δ和Cdx1在调控脂质代谢中的作用；④ 该研究为哺乳动物的小肠吸收细胞具有不同的分布提供了理论依据，揭示了小肠各区域吸收营养物质的精细分工。【原文信息】 Epithelial zonation along the mouse and human small intestine defines five discrete metabolic domains 2024-02-06 , doi: 10.1038/s41556-023-01337-z Science子刊：营养信号如何影响肠道细胞组成的区域性变化？ Science Advances——[13.6] ① 这项研究探究了营养信号如何控制细胞命运决定，从而驱动细胞类型组成的区域性变化；② 进食导致mTORC1激活，进而区域特异性地增加ISC的大小，并促进Delta表达，引导细胞命运走向吸收性的成肠细胞谱系，同时抑制分泌性肠内分泌细胞的分化；③ 老年果蝇中，ISC的mTORC1信号失调，表现为持续高水平激活且对饮食不敏感，但通过终身间歇性禁食可以缓解这一问题；④ mTORC1信号可以对营养状态进行响应，促进ISC命运决定，从而确保区域特异性地肠细胞分化。【原文信息】 Stem cell mTOR signaling directs region-specific cell fate decisions during intestinal nutrient adaptation 2024-02-09 , doi: 10.1126/sciadv.adi2671 华西医院Nature子刊：通过多组学方法，鉴定食蟹猴肠道衰老的调节因子 Nature Aging——[16.6] ① 四川大学华西医院戴伦治、张燕、张惠媛和董飚作为共同通讯作者发表最新研究，通过多组学方法探究了食蟹猴肠道老化的异质性，确认了32个与肠萎缩和肠屏障完整性调控相关的分子；② 色氨酸代谢在近端结肠和远端结肠间存在差异，犬尿氨酸代谢途径在近端结肠较为活跃，而5-羟色胺代谢途径在远端结肠更为活跃；③ 在DSS诱导的小鼠肠炎模型中，远端结肠的肠炎严重程度对5-HT波动的反应更敏感；④ 识别出24种蛋白质，其中HPX可能是连接大肠衰老与结直肠癌的纽带，在50岁以上的结直肠癌患者中，肿瘤中HPX高表达预示着不良预后，而在50岁以下的患者中并无此相关性。【原文信息】 Age-, sex- and proximal-distal-resolved multi-omics identifies regulators of intestinal aging in non-human primates 2024-02-06 , doi: 10.1038/s43587-024-00572-9 Nature子刊：人类肠道干细胞培养技术的突破性进展 Nature Communications——[16.6] ① 本研究建立了一种可重复和大规模扩增的人类肠道干细胞（ISC3D-hIO）培养方法：选择性富集人类多能干细胞衍生的三维人类肠道器官样（hIO）内ISC，并在无滋养层和完全培养条件下进行扩增；② ISC3D-hIO在限制培养条件下扩增分化形成肠上皮，并具有细胞多样性、绒毛状结构和屏障完整性；③ ISC3D-hIO是进行基因编辑研究ISC生物学和肠道疾病移植的理想细胞来源；④ ISC3D-hIO分化的肠上皮可作为研究SARS-COV2感染的模型系统；⑤ 该研究为再生医学和疾病建模提供了生物学工具，具有重要的科学和临床应用前景。【原文信息】 Chemically-defined and scalable culture system for intestinal stem cells derived from human intestinal organoids 2024-01-27 , doi: 10.1038/s41467-024-45103-7 激素治疗或加重肠道损伤？ Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 皮质类固醇治疗（CST）失败与胃肠道移植物抗宿主病不良预后相关，本研究通过小鼠模型和肠道类器官实验发现，CST可直接作用于肠上皮，可能加剧免疫介导的胃肠损伤，而采用增强上皮再生的策略可对抗这种负面效应；② CST可减少上皮细胞增殖，放射处理后延迟的CST治疗会减弱肠道再生并加剧损伤；③ CST降低肠干细胞（ISC）的比例，加剧隐窝损失和免疫介导的损伤；④ 以上发现与皮质类固醇依赖的凋亡相关基因表达和STAT3相关上皮增殖的改变相关；⑤ IL-22治疗可增强STAT3活性，克服皮质类固醇对肠道再生的不良影响，减少隐窝损失，促进类固醇治疗的GVHD小鼠中ISC的扩增；⑥ 本研究为组织靶向性治疗与免疫抑制相结合的临床方法提供了研究基础。【原文信息】 Corticosteroids impair epithelial regeneration in immune-mediated intestinal damage 2024-02-13 , doi: 10.1172/JCI155880 国内团队：激活肠道HIF2α表达可改善难治性贫血 Advanced Science——[15.1] ① 临床上的肝铁蛋白水平在各种贫血相关疾病中升高，特别在一些难治性贫血（IRIDA）和高炎症抑制铁吸收的情况中，浙江大学王福俤、闵军霞与团队研究发现，激活肠道Hif2α、缺氧条件或药物FG-4592处理能增加铁吸收以改善肝素蛋白激活的贫血；② 缺氧和FG-4592对IRIDA模型和其他小鼠贫血模型均可增加铁吸收，对贫血症状有显著保护作用；③ 以上治疗方法稳定了十二指肠中Hif2α的表达，激活Fpn转录从而增加了肠道的铁吸收情况；④ 十二指肠Hif2α过表达可挽救Tmprss6基因敲除小鼠导致的贫血表型，而Hif2α基因敲除延迟了5-氟尿嘧啶诱导的贫血的恢复过程；⑤ 这些发现表明促进肠道出现低氧相关的途径可作为治疗广谱贫血的新方法。【原文信息】 Activation of Intestinal HIF2α Ameliorates Iron-Refractory Anemia 2024-01-20 , doi: 10.1002/advs.202307022 肠上皮细胞新发现：成熟的紧密连接带来新认识 PNAS——[11.1] ① 本研究通过超分辨率显微镜技术，重新定义了肠上皮细胞顶端连接的结构，揭示出一个由两个不同多蛋白带组成的新结构—成熟粘连带；② 最靠近顶端的带由nectins/afadin和F-肌动蛋白组成，而第二个带则由E-钙粘蛋白/catenins组成；③ 成熟粘连带的形成依赖于afadin表达，这一结构不仅参与细胞间的机械张力传递，还调控肠上皮的机械性能；④ 这一发现为理解上皮细胞间连接的机制提供了新的视角，对于研究细胞粘附、渗透性和机械张力的调控具有重要意义。【原文信息】 The zonula adherens matura redefines the apical junction of intestinal epithelia 2024-02-20 , doi: 10.1073/pnas.2316722121 Cell子刊：霍乱弧菌通过激活骨形成蛋白通路阻止肠上皮细胞增殖 Cell Reports——[8.8] ① 通过果蝇模型，探究霍乱弧菌VI型分泌系统（T6SS）是否参与宿主骨形成蛋白（BMP）通路以阻止肠上皮的更新，发现T6SS在祖细胞中对BMP的激活至关重要；② 霍乱弧菌与肠道共生菌的相互作用通过宿主先天免疫防御激活BMP信号，进而阻断上皮细胞的增殖；③ 在斑马鱼肠道中，霍乱弧菌同样能激活BMP并阻断细胞增殖，表明这一机制在进化上具有保守性；④ 这项研究不仅阐明了霍乱弧菌如何通过影响宿主免疫和生长调节通路来破坏肠道上皮修复，也为开发新的治疗策略提供了可能的靶点。【原文信息】 Vibrio cholerae arrests intestinal epithelial proliferation through T6SS-dependent activation of the bone morphogenetic protein pathway 2024-02-09 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113750 Viking减肥疗法VK2735 2期临床达主要终点 ① 2月28日，Viking Therapeutics公司宣布其小分子抑制剂VK2735在2期临床试验VENTURE研究中，达到主要终点和所有次要终点；② 13周内，接受15mg VK2735治疗的肥胖患者平均体重下降14.6公斤（约29.2斤）；③ VK2735展现出良好的安全性和耐受性，Viking Therapeutics公司计划与FDA讨论后续开发计划；④ VK2735是胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂，正被开发用于治疗肥胖等各种代谢性疾病。【原文信息】 13周体重下降近30斤！创新小分子减肥疗法达主要终点 2024-02-28 , 药明康德 Teva和Alvotech联合宣布阿达木单抗可互换生物类似药Simlandi获FDA批准上市 ① 2月24日，Alvotech和Teva Pharmaceuticals宣布，美国FDA已批准Simlandi（adalimumab-ryvk）注射剂作为Humira（阿达木单抗）的可互换生物类似药，用于治疗多种关节炎、炎症性肠病等炎症性疾病；② Simlandi是首个获FDA可互换性认证的与Humira类似的高浓度（40mg/0.4mL注射剂）无柠檬酸生物类似药；③ 此次获批是基于全面的研究结果，包括分析性、非临床和临床数据；④ 2020年8月，Alvotech和Teva就5款生物类似药候选产品的独家商业化建立了战略合作，并于2023年7月扩大合作；⑤ 据悉，此次获批Teva股票涨超5%，Alvotech涨超12%。【原文信息】 Teva/Alvotech阿达木单抗可互换生物类似药获FDA批准上市 2024-02-26 , 医药魔方Info 制药公司「鲲石生物」获数千万元Pre-A轮融资 ① 2月26日，专注于巨噬细胞药物治疗实体瘤开发的鲲石生物宣布完成数千万元Pre-A轮融资；② 本轮融资由融汇集团旗下国铸资本领投，得时资本追加投资；③ 融资资金将用于其临床管线RR-M01的IND申报和青岛鲲石生物递送载体生产基地的建设；④ RR-M01是一款针对HER2阳性的实体瘤 HER2阳性的实体瘤的第三代嵌合抗原受体巨噬细胞药物（CAR-M），拟开发适应证包括HER2阳性的卵巢癌 HER2阳性的卵巢癌、胃癌等复发/难治性实体瘤；⑤ 目前，已启动RR-M01的研究者发起临床试验并已完成首例受试者给药，显示出良好的安全性和初步疗效。【原文信息】新锐获数千万元Pre-A轮融资，推进第三代CAR-M疗法开发！ 2024-02-26 , 医药观澜自动化设备供应商「艾迪迈」完成近五千万Pre-A轮融资 ① 近日，南京艾迪迈科技有限公司完成近五千万元Pre-A轮融资，宇杉资本、苏州天汇微球基金和中鑫资本联合投资；② 本轮融资将主要用于艾迪迈生命科学领域自动化检测与纯化整体解决方案的落地，加速临床小分子检测与纳微&艾迪迈CRDMO解决方案的开发及推广；③ 艾迪迈成立于2019年2月，专注于智能化材料技术和自动化设备开发，是国内色谱、质谱自动化检测领域的全流程解决方案供货商；④ 艾迪迈产品已广泛应用于临床色谱质谱检测、生物制药、药物代谢和食品安全等领域。【原文信息】【首发】艾迪迈完成近五千万元Pre-A轮融资，携手纳微为生命科学自动化检测与纯化赋能 2024-02-26 , 器械之家奶酪品牌「卡士」宣布与「建华集团」达成战略合作 ① 2月22日，中国华南地区第一奶酪品牌卡士与建华集团达成战略合作，正式进军中国香港市场；② 根据合作协议，建华集团成为卡士在香港的独家总代理，将会通过其零售网络及高端冷链物流配送系统引入卡士的多款标志性产品；③ 卡士首选的三款进军香港的产品“007益生菌家庭装奶酪（原味）”“餐后一小时”及“原态奶酪”将在香港超千余个销售点发售；④ 建华集团是香港首家为客户提供无缝自动化冷链物流方案服务的供货商，其高规格的点对点无缝冷链物流方案，可有效确保食品的最佳质量保存和安全卫生状态。【原文信息】卡士与建华集团达成战略合作，正式登陆香港奶酪市场 2024-02-26 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，MD，九卿臣，圆圈儿，Richard，Alex Zhang，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 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